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1、HA/PLA复合材料的制备及生物活性评价,学生：王俊凤 导师：张 军 教授,报告内容,1、绪论2、丙交酯(LA)的制备与提纯3、丙交酯开环聚合制备聚乳酸4、HA/PLA复合材料的制备与性能评价5、HA/PLA复合材料的体外水解与生物活性评价6、创新与展望7、硕士期间的研究成果8、致 谢,绪论,1.1 选题背景骨骼是人体的支架，担负着支持、承重、贮钙等功能，是人体的重要的组织器官。由疾病、创伤、功能退化或先天异常等原因造成的骨缺损是临床常见病症。研制理想的骨移植和修复材料是医学和生物材料科学领域中的重要研究课题。已经应用于临床的骨移植材料有同种骨(包括自体骨和异体骨)、异种骨和非生物体来源的人工
2、骨替代材料。人工骨组织修复生物医用材料的开发研究具有重大的意义。,1.2 生物材料,生物材料(Biomaterials)，一般是指生物医用材料，是用于对人体进行诊断、治疗、修复或替换其病损组织、器官或增进其功能的新型高技术材料。,生物材料的分类,a.以材料的生物性能分类,b.以材料的属性分类,1.3 HA/PLA复合材料,HA和PLA两种材料单独应用都不是理想的骨替代材料。两者复合有望得到力学强度高，模量适宜，可以被生物吸收的骨修复和替换材料。,1.3.1 HA/PLA复合材料的制备方法,1.直接喷涂法 2.热压成型法3.原位聚合法 4.溶液共混法5.纤维复合法 6.共沉淀法7.仿生法,1.3
3、.2 HA/PLA复合材料的性能,力学性能界面相容性降解行为生物相容性,1.3.3 影响复合材料性能的因素,a、HA粒径、形态、用量及是否表面改性 b、PLA分子量及其性质 c、复合材料的制备方法,1.4 PLA及其单体简介,PLA单体：乳酸或丙交酯C6H8O4(3，6-二甲基-1，4-二氧杂环己烷-2，5-二酮)乳酸的旋光异构体：,丙交酯的光学异构体,聚乳酸(PLA)的光学异构体,右旋聚乳酸(PDLA)左旋聚乳酸(PLLA)外消旋聚乳酸(PDLLA)内消旋聚乳酸(meso-PLA),1.5 PLA的合成方法,1、直接法 2、间接法,2 丙交酯的制备与提纯,2.1 实验内容a 粗丙交酯的制备b
4、 粗丙交酯的提纯c 丙交酯的表征（1）熔点(毛细管熔点法）（2）红外光谱（IR）（3）X-射线衍射（XRD）（4）综合热分析（TGA-DSC）,2.2 结果与讨论,（1）脱水温度,图2-1 脱水温度对丙交酯产率及脱水率的影响(催化剂含量0.8%、15mL稀释剂）,（2）催化剂,图2-2 催化剂用量对丙交酯粗产率的影响(15ml稀释剂，脱水温度160，解聚温度260）,（3）解聚温度,图2-3 解聚温度对丙交酯产率的影响(催化剂含量1.2%、脱水温度160),（4）稀释剂,表2-1 乙二醇用量对丙交酯产率的影响（100mL乳酸、催化剂含量1.2%、脱水温度 160、解聚温度250）,（5）最佳工
5、艺条件下的丙交酯合成,表2-2 最佳工艺条件下丙交酯的合成,120160缩聚和220250解聚，催化剂用量0.12%，稀释剂15mL,(6)丙交酯提纯方法的改进,表2-3 两种重结晶方法的比较（方法1：乙酸乙酯做提纯溶剂；方法2：无水乙醇和乙酸乙酯联用）,2.3 丙交酯的表征（1）红外光谱,图2-4 D,L-丙交酯红外谱图,（2）D,L-丙交酯的DSC分析,图2-5 D,L-丙交酯的DSC图,（3）D,L-丙交酯的XRD分析,图2-6 D,L-丙交酯的XRD图,2.4 小结,(1)以无水氧化锌为脱水剂及解聚剂，在全程低真空条下，由乳酸分别在120160缩聚和220250解聚，合成了丙交酯，粗产
6、率可达40.2%。水泵减压，降低了反应难度。最佳条件下丙交酯平均粗产率达38.6%。(2)丙交酯提纯过程中，无水乙醇和乙酸乙酯联用，与单纯用乙酸乙酯溶剂相比，可使丙交酯四次重结晶收率提高8.7%，而且产物熔点符合要求。(3)通过重结晶得到了高纯度的丙交酯，并用IR、XRD、DSC 等对其进行了测试，证实合成产物的结构与理论结构一致。,3 丙交酯开环聚合制备聚乳酸,3.1 聚乳酸的制备与纯化 LA的熔融聚合及产物的纯化 粘度法测定PLA的分子量 IR分析PLA的结构3.2 结果与讨论 考察因素：丙交酯纯度、催化剂用量、聚合温度、聚合时间3.3 本章小结,3.1 聚乳酸的制备与纯化,洗涤,称量,抽
7、真空封管,熔融聚合,溶解聚合物,沉淀,洗涤,真空干燥,3.2 结果与讨论（1）丙交酯纯度,表3-1 丙交酯纯度与聚乳酸分子量的关系（反应温度为170，反应时间为5h）,（2）催化剂用量,图3-1 催化剂用量与PLA分子量的关系（170，5h）,(3)聚合温度,图3-2 聚合温度对聚合反应的影响（0.15%，5h）,（4）聚合时间,图3-3 时间对聚合反应的影响（170，0.15%）,（5）PLA的红外光谱图,C-O-C,C-O,C-O,C=O,图3-4 聚D,L-乳酸的红外光谱图,-OH,3.3 小结,PLA分子量的大小随催化剂浓度的增大而增加，但催化剂的浓度达到0.15%时，分子量的大小随催
8、化剂浓度的增加而降低。提高温度或延长时间都有利于聚合反应的发生，但温度过高，时间过长，容易发生炭化等副反应，反而使分子量降低。丙交酯开环聚合的最佳条件：使用提纯后的丙交酯，催化剂浓度为0.15%，在170，聚合7h。红外光谱表明产物是聚乳酸：,4 HA/PLA复合材料的制备与性能表征,4.1 实验部分（1）HA的制备：快速均匀沉淀法，900烧结1h（2）HA/PLA复合材料的制备（溶液共混-超声分散-溶剂挥发法，即SUD法，HA/PLA分别为 0/100，5/95，10/90，20/80)将HA分散于N,N-二甲基甲酰胺（DMF)中,搅拌20min将PLA 溶于DMF中，搅拌20min二者同时
9、置于超声波清洗器中，超声分散20min将HA悬浊液滴入正在超声搅拌的PLA溶液中，再超声搅拌5min倒入铺有铝箔的模具中，流平，放入65烘箱中鼓风干燥6h65真空干燥6h,（3）分析与检测,1）X-射线衍射(XRD)2）红外光谱分析(IR)3）透射电镜(TEM)4)光学显微镜 5)溶胀度测定 6)综合热分析（TGA-DSC）,4.2 结果与讨论(1)HA的XRD分析,图4-1 HA的XRD谱图,试样XRD图谱的d值与JCPDS编制的PDF羟基磷灰石(9-432)的d值相吻合,（2）HA的红外谱图,图4-2 HA的IR谱图,OH-,OH-,OH-,PO43-,PO43-,PO43-,PO43-,
10、（3）HA的TEM照片及电子衍射图谱,图4-3 HA的TEM照片(80,000)及电子衍射图谱晶体呈现短棒状，长度在3060nm，宽度在2040nm之间，成纳米级。,（4）溶剂的筛选,图4-4 HA分散在DMF中的TEM照片,（5）HA在PLA中的分散情况,图4-5 HA/PLA薄膜的金相显微镜照片,（6）复合材料的均匀性,表4-1 TGA结果,对HA/PLA=10/90的复合材料，任取三个区域的样品，进行TGA分析。,（7）材料的溶胀性能,图4-6 溶胀度曲线,（8）DSC分析,图4-7 HA/PLA复合材料的DSC图HA/PLA:a:0/100 b:5/95 c:10/90 d:20/80
11、,（9）IR分析,图4-8 HA/PLA复合材料的IR图,对比可见：原来在PLA未缔合的羟基伸缩振动峰 3453cm-1，在HA/PLA中复合材料中消失；PLA的羰基伸缩振动峰1756cm-1减弱，而C-O键的伸缩振动1187cm-1增强。由此可知，复合材料两相物质结构有所变化，PLA中的羰基与HA中的羟基通过氢键产生新的O-H键，使HA中的羟基伸缩振动向远红外区移动，同时，引起PLA中的C=O键电子云向新键移动，所以，羰基峰减弱，C-O峰增强。另外，HA中的Ca2+与PLA中的羧基发生静电亲和作用，导致红外谱图上羰基峰变弱。,4.3 小结,1、以均匀沉淀制备了结晶完善、颗粒尺寸为3060nm
12、的HA。2、选择DMF做分散剂，以 SUD法，制得HA/PLA复合材料。3、HA在PLA中的分散比较均匀，有轻微团聚。TGA分析表明，HA/PLA复合材料均匀性良好。HA的加入，影响复合材料的溶胀性能，随着HA加入量的增加，溶胀度明显提高。HA的加入，将有利于材料生物相容性的提高。4、IR、DSC分析表明，以HA增强的PLA的热稳定性增强。复合物中的界面结合作用在微观上表现为HA中Ca2+与PLA中的羧基氧原子的孤对电子的静电附着，以及HA中羟基与PLA中氧原子之间的氢键作用。,5 HA/PLA复合材料的体外降解与生物活性测试,5.1 实验部分 材料的制备 用SUD法制备HA/PLA复合材料薄
13、膜，HA含量为 10%。以纯PLA作为对照。,（2）模拟体液(SBF)的配制,表5-1 R-SBF的配方,（3）体外实验内容,表5-2 生物活性测试安排,5.2 结果与讨论,（1）SBF溶液pH值的变化,图5-1 材料降解过程中SBF溶液pH值随时间的变化,前4周内，PLA迅速发生降解生成低聚物，pH值变化较大。随后4周，pH继续降低。降解趋于完全，pH值变化平缓。HA的加入使得pH值下降速度减慢。原因：HA粒子阻碍了水分子和降解产物扩散，且随着溶液酸性增强，溶液中游离的Ca2+与羧基形成离子键，端羧基有效浓度降低，自催化降解效应减弱。同时，降解过程中，HA产生的OH-离子对溶液的酸性也起了一
14、定的中和作用。,（2）失重率,图5-2 体外降解中失重率随时间的变化,（3）分子量的变化,图5-3 PLA分子量随降解时间的变化一开始大分子量的聚合物的断裂导致了分子量快速下降，当分子量下降到一定程度时，分子链的断裂对分子量的绝对值影响逐渐趋缓。,复合材料的失重率明显低于同期单纯PLA材料，降解速度明显减慢。原因：HA呈碱性，可以与酸性降解产物发生反应，降低了材料内部酸性降解产物的自催化反应，也对材料周围pH值下降有一定的缓冲作用；HA颗粒在复合材料中类似一种物理屏障，可减慢水分子等降解介质的进入和降解产物的释放速度；复合材料的降解速度减慢，一方面可延长材料强度维持时间，有利于组织细胞长入及生
15、存环境的稳定；另一方面也可避免短期内大量降解产物释放，从而增加材料的生物相容性。,（4）HA含量的变化,表5-3 HA含量随降解时间的变化,（5）XRD分析,图5-4 HA/PLA复合材料降解不同时间的XRD谱图,25.9,（7）材料表面微观分析（SEM）,（0W）（4W）（8W）,图5-5 HA/PLA复合材料降解不同时间的SEM照片（2400）,5.3 小结,1、HA/PLA复合材料的降解包括PLA的降解和HA的钙化两个方面。2、纯的PLA的水解液的pH值下降速度、失重率明显高于HA/PLA复合材料。因此，可以通过调节复合材料中HA的含量，调节材料的降解速率，以减少无菌性炎症的发生，满足不
16、同组织对材料降解速率的要求。3、复合薄膜在SBF中浸泡能够长出类骨磷灰石颗粒，随着浸泡时间的延长，磷灰石沉积增多。XRD分析表明生成的磷灰石结晶不完整。,6 创新与展望,首次在反应体系中加入稀释剂乙二醇，避免了LA在蒸馏过程中产生碳化现象，在低真空条件下使LA的平均产率达到38.6%，比文献值提高12.6%。首次采取乙醇和乙酸乙酯联用的方法，使LA重结晶过程的收率提高8.7%。针对产品在临床上产生的一些炎症反应，除了用羟基磷灰石晶体来减轻和延缓症状反应外，在基体材料中混入或接枝一定的功能性基团如药物接枝等有可能会更好地解决这一问题。,四、硕士期间的研究成果,1 王俊凤，张 军，张学龙等.聚乳酸
17、合成的研究进展J.化 工时刊，2007，21(6)：51-562 王俊凤，张 军，张学龙等.聚乳酸单体丙交酯的合成 J.化工新型材料，2008年7月刊3 李国芝，王俊凤，张 军等.聚酯催化剂乙二醇锑 的合成 J.河南科技大学学报（自然科学版），2008，29(2)：99-101 4 李素芹，张 军，王俊凤等.磷钼蓝光度法测定磷酸钙 中的磷含量J.无机盐工业，2008，232(3)：55-56,致 谢,论文是在张军教授的悉心指导下完成的。导师严谨的治学态度，精益求精、一丝不苟的敬业精神，给我留下了深刻的印象，值得我终身学习。在此，我谨向张教授献上诚挚的谢意！真心地感谢宋邦才、宋文生、刘继纯等老师，在我的实验过程中，他们给了我耐心帮助和热情指导，谨致以诚挚的谢意。同时，我还要感谢王志峰、李素芹、燕小然、温喜梅、马兰等同学，她们也给了我很多帮助。最后，特别感谢我的父母和家人数年来对我的理解、支持和照顾！,感谢各位专家莅临指导！谢谢大家!,
