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1、第七节调血脂药物 Lipid Regulators,高血脂发福?心脑血管疾病肥胖使仪态不美，丧失自信严重危及生命健康,概 述,1、血脂：胆固醇、甘油三酯、磷脂、脂蛋白2、脂蛋白：乳麋微粒(CM)、极低密度脂蛋白(VLDL)、低密度脂蛋白(LDL)、高密度脂蛋白(HDL)VLDL、LDL-引起动脉粥样硬化HDL-有利于防止动脉粥样硬化,3、高血脂症:胆固醇5.7mmol/L 甘油三脂1.7mmol/L动脉粥样硬化-冠心病、中风 50%,通过阻断内源性胆固醇的生物合成或促进胆固醇、甘油三酯的代谢，达到降低两者在血浆中的浓度的目的。,1.胆固醇过高时，皮肤上会鼓起小肿疮，其表面光滑，呈黄色。多长在眼
2、皮、胳膊肘、大腿、脚后跟等部位。2.中性脂肪过高时，皮肤上会出现许多小指头大小的柔软的小痘状物，淡黄色，主要长在背、胸、腕、臂等部位，不痛不痒。3.手指叉处如果变成黄色，表示体内的胆固醇和中性脂肪都过高。,4.腿肚子抽筋，并经常感到刺痛，可能是胆固醇积存在腿部肌肉里引起的。5.肥胖者胆固醇积于肝脏内会引起肝肿大，在深呼吸时可触到肝脏的下边缘。6.睑黄疣是中年妇女的血脂增高的信号。,调血脂药物分类（一）降低胆固醇和低密度脂蛋白的药物羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂植物固醇类胆汁酸结合树脂（二）降低甘油三酯和极低密度脂蛋白的药物烟酸类苯氧乙酸酯类,降胆固醇类药物作用机制和部位,降甘油三酯类药物作用机制
3、和部位,主要学习内容 一、降低胆固醇和低密度脂蛋白的药物羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂 洛伐他丁 二、影响胆固醇和甘油三酯代谢药物苯氧烷酸类药物 吉非罗齐 三、烟酸及其衍生物 烟酸,一、羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂,洛伐他丁、美伐他丁、辛伐他丁、普伐他丁，都是2-甲基丁酸萘酯衍生物。,限速酶,内源性胆固醇在细胞质中完成 由乙酸经26步生物合成,洛伐他丁Lovastatin Lovastatin,1S-1(R),3,7,8(2S,4S)8-2-甲基丁酸1,2,3,7,8a-六氢-3,7-二甲基-8-2-(四氢-4-羟基-6-氧-2H-吡喃a-2-)乙基-1-萘酯,Discovery,20世纪50-
4、60年代,胆固醇是引发冠心病的主要危险因子,1971年，Akira Endo,因许多微生物生长需要胆固醇，假想可以寻找微生物产物或许可以降低人体血浆胆固醇含量,1976年，康帕定（Compactin，美伐他汀）,桔青霉菌的培养提取物抑制HMG-COA还原酶，能明显降低血浆胆固醇,红曲霉素，土曲霉素培养液1980年，临床实验1987年，上市,1978年，Lovastatin（洛伐他丁）默克,得到Compactin的活性代谢物普伐他汀Lovastatin的甲基化衍生物Simvastadin对药物的疗效和作用机制进行了研究,1998销售排行2 辛伐他丁3976.1（M$)7 阿托伐他丁钙2200.0
5、（M$)11 普伐他丁钠1643.0（M$)33 普伐他丁940.0（M$)45 洛伐他丁745.0（M$),重磅炸弹！,2004年，该类药物全球销售量200亿美元,理化性质 1、氧化Lovastatin结晶固体在贮存过程其六元内酯环上羟基发生氧化反应生成二酮吡喃衍生物,理化性质 P156,2、水解内酯环能迅速水解产物羟基酸，为较稳定化合物水解反应伴随的副反应则较少,体内活化 Lovastatin是前药在体内水解为羟基酸衍生物成为（羟甲戊二酰辅酶A HMG-CoA）还原酶的有效抑制剂Lovastatin可产生活性和无活性代谢产物,药理作用 可竞争性抑制HMG-CoA还原酶选择性高能显著降低LD
6、L水平并能提高血浆中HDL水平,作用机制 当HMG-CoA还原酶被抑制后，甲羟戊酸形成受阻，使内源性胆固醇不能合成同时细胞内胆固醇浓度降低而发生代偿性细胞膜上LDL受体数量增加和活性增强，大量LDL被摄取从而使血浆总胆固醇和低密度脂蛋白浓度降低因为肝细胞胆固醇减少，极低密度脂蛋白的合成及释放也相应减少,Lovastatin的构效关系,以乙基为好，可为乙烯基,侧链酸改变，活性保持,甲基可以用-OH等代替，保持活性,可由苯环、萘环、茚环、吡咯、咪唑、吡啶、吲哚、喹啉等置换,活性必需,同类药：辛伐他汀,Merck,同类药：普伐他丁,发展方向 天然他丁类药物降脂作用明显，耐受性良好，无严重不良反应 化
7、学结构复杂异构体多,合成不易 开发结构简单、安全有效的HMG-CoA还原酶抑制剂寻找提升HDL的药物（预防+治疗！）,暂停销售西立伐他汀钠“拜斯亭”是2001年进入我国的新处方药 对其在美国致人死亡事件，公司解释美国患者在服用“拜斯亭”同时，还使用了降低甘油三脂的药物“吉非罗齐”同时使用可能导致横纹肌溶解 而这一危险的用药方式在的使用说明中被明确禁止 在全球范围内停止销售西立伐他丁的所有制剂,二、影响胆固醇和甘油三酯代谢药物,苯氧基烷酸类：氯贝丁脂、吉非罗齐烟酸类：烟酸、阿苷莫司胆汁酸结合树脂类：考来烯胺甲状腺素类：左旋甲状腺素,吉非罗齐Gemfibrozil,化学名:2,2-二甲基-5-（2
8、,5-二甲苯基氧基）戊酸，又名吉非贝齐,发现,胆固醇在体内的生物合成以乙酸为起始原料,idea利用乙酸衍生物，干扰胆固醇的生物合成以达到降低胆固醇的目的最终发现苯氧乙酸衍生物，对动物和人均有降低胆固醇合成作用,数百个芳氧乙酸衍生物,筛选,Clofibrate氯贝丁酯,不良反应较多长期使用后因胆结石造成的死亡率已超过改善冠心病的病死率目前临床上已比较少用,数以百计的苯氧基烷酸类衍生物,Gemfibrozil吉非罗齐,非卤代的苯氧戊酸衍生物能降低甘油三酯、VLDL、LDL的同时，还能升高HDL,吸收和代谢在体内被广泛代谢尿中排泄的原形药仅占5%代谢物大都随尿排出,合成,丙二酸二乙酯合成法,Gemf
9、ibrozil 的构效关系,苯环2,5位或3,5位以甲基、甲氧基、氯双取代,有强降甘油三酯作用，双甲基取代作用最强,三甲基、不同烃基、氯甲基取代活性减弱,短链脂肪酸或其酯为活性必需,碳链以含三个以上碳原子为佳,此碳原子上有双甲基取代，降脂作用最强,三、烟酸及其衍生物 烟酸Nicotinic acid,化学名：吡啶-3-羧酸,发现 烟酸类维生素维生素B5或维生素PP 曾发现大剂量的Nicotinic acid可降低血浆中的甘油三酯抗动脉粥样硬化作用与Nicotinic acid的维生素作用无关,作用特点 Nicotinic acid能降低血浆甘油三酯和VLDL，降LDL的作用较弱Nicotinic acid还能升高血浆HDL2载脂蛋白及HDL2/HDL1的比值最近确认Nicotinic acid为少有的脂蛋白LP降低药,烟酸的前药 P161,Nicotinyl alcoholNicotinic acid的还原产物（生物前体）在体内可被生物氧化为Nicotinic acid而起作用不适反应较少,阿西莫司 烟酸衍生物不适反应较少,主要学习内容 重点药物洛伐他丁吉非罗齐调血脂药的分类和机制,
