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1、药 物 化 学,Medicinal Chemistry,第五章 镇静催眠药,第五章 镇静催眠药,镇静催眠药（Sedative-hypnotics）、抗癫痫(Antiepileptics)抗精神失常药(Antipsychotics)均为中枢神经系统抑制剂。我们在这章里只学习镇静催眠药,第五章 镇静催眠药,镇静催眠药为中枢神经系统抑制剂，随着抑制程度不同产生镇静、催眠的作用。小剂量时可产生镇静作用，使患者安静，同时保持清醒的精神活动和自如的运动机能；中等剂量时引起催眠；大剂量时可产生深度抑制，引起全身麻醉作用。,第五章 镇静催眠药,临床常用的镇静催眠药按化学结构分主要为 苯二氮卓类 巴比妥类 氨基
2、甲酸酯类。,第五章镇静催眠药一、苯二氮卓类,苯二氮卓类药物为1960年代以来发展起来的一类镇静、催眠、抗焦虑药，同时还有中枢性肌肉松弛、抗惊厥等作用。由于其毒副作用小。目前已取代其他药物而成为镇静、催眠、抗焦虑的首选药物。,1,。具有由一个苯环和一 个七元亚胺内酰胺环 拼合而成的苯二氮卓 母核。,1.苯二氮卓类药物 Benzodiazepines,发展及结构类型作用机制构效关系体内代谢理化通性代表药物：地西泮,第五章镇静催眠药一、苯二氮卓类,（一）发展及结构类型这类药物中最早发现的是氯氮卓（Chordiazepoxide,利眠宁，Librium）1960年用于临床。P115。,Diazepam
3、,第五章镇静催眠药一、苯二氮卓类,进一步研究发现氯氮卓分子中的脒基和氮上氧不是必须的活性点位，于是制得同型药物地西泮（Diazepam,安定，Valium）可以治疗神经官能症如紧张、焦虑和失眠，也是控制癫痫持续状态的较好药物。,地西泮 R1=CH3 R2=HDiazepam R3=H R4=Cl,合成了许多同型物和类似物，发展了一类1，4-苯二氮卓-2-酮类镇静催眠药物。,Oxazepam（奥沙西泮）Temazepam（替马西泮）Lorazepam（劳拉西泮）三者是其3-位的碳原子(R2)被体内酶催化氧化羟化的产物。而且为活性代谢产物，催眠作用强，毒副作用小，是临床常用的苯二氮卓类药物。,苯二
4、氮卓类药物的发展及结构类型,苯二氮卓类药物的发展及结构类型,在1,2位上拼合三唑环，增加代谢稳定性及与受体亲合力，作用增强。同型的还有阿普唑仑、三唑仑等。,临床上最常用的镇静催眠药 艾司唑仑（Estazolam,舒乐安定），活性比一般苯二氮卓类药物强，用药剂量小。,R1 R2艾司唑仑 H H,（一）苯二氮卓类药物的发展及结构类型（4）,以噻吩代替苯环，保留安定作用,（一).苯二氮卓类药物的发展及结构类型（5）,在1,2位上拼合咪唑环，起效快，作用短，碱性较强,咪达唑仑Midazolam 氯普唑仑Loprazolam,（一).苯二氮卓类药物的发展及结构类型（6）,在4,5位上拼合四氢噁唑环，得生
5、物前体药物,苯二氮卓类药物的结构类型,（二）、苯二氮卓类的作用机理,大脑皮层中有特殊的苯二氮卓类受体（BZR）存在，苯二氮卓类受体（BZR）与GABA受体分布基本一致。GABA受体与Cl-通道偶联，GABA（r-氨基丁酸中枢神经的抑制性递质）受体激动时Cl-通道开放数目增多，Cl-进入细胞内数量增加，产生超极化，减少中枢内某些重要神经原的放电，引起中枢神经系统的抑制作用。苯二氮卓类药物过作用于BZR这一特殊受体时，使得GABA更加容易打开Cl-通道，产生了镇静、催眠、抗焦虑、抗惊厥和中枢性肌松等药理作用。,第五章 镇静催眠药一、苯二氮卓类（三）苯二氮卓类的构效关系,A环：1）A环为芳环，并合一
6、个氢化的5-苯基1，4-二氮卓环.。,2）在7位引入吸电子基，活性增强，其次序为 NO2BrCF3Cl，在6、8或9位引入这些取代基则活性降低。苯环被其他芳杂环如噻吩、吡啶等取代，仍有较好活性,基本结构为：1，3-二氢-5-苯基-2H-1，4-苯二氮卓-2-酮。,B 环；3）具7元亚胺-内酰胺结构的B环是产生药理作用的必要结构1位N上引入甲基可增强活性，此甲基被代谢脱去，仍保留活性，3位的一个H 原子可被羟基取代.，活性略有下降，但毒性很低；4-5位双键饱和活性降低。1,2位或4,5位拼合杂环并入杂环可增加活性,C环：4）5-苯基的2位引入体积小的吸电子基团如Cl、F可增加活性。稳定性1，2位
7、的酰胺键和4，5位的亚胺键，在酸性条件下易水解开环，是这类药物不稳定的因素，因此1，2位并合杂环的药物如艾司唑仑较稳定，活性强。,临床首选的镇静催眠药为哪一类?请写出地西泮的化学结构式,及英文名称.,Diazepam,第五章 镇静催眠药一、苯二氮卓类,（四）苯二氮卓类的体内代谢,OH,OH,1-位去甲基化，,3位羟基化、,苯环酚羟基化，,1，2位开环等代谢途径,（五）苯二氮卓类药物的理化通性,空气中稳定在酸或碱中加热会发生1，2和4，5位的水解反应,水解产物:2-甲氨基-5-氯-二苯酮和甘氨酸。,注意:去甲安定类如硝西泮、奥沙西泮水解产物具有芳伯氨基，经重氮化后与-萘酚偶合，生成橙色的偶氮化合
8、物，可供鉴别，并可区分1位无甲基的苯二氮卓类药物。如地西泮与硝西泮的鉴别,第五章 镇静催眠药一、苯二氮卓类（三）苯二氮卓类的构效关系,苯二氮卓类药物的代表药物地西泮又名安定Diazepam口服后，胃液中4，5位水解开环；肠道内又闭环成原药。1位去甲基及3位羟基化的代谢产物奥沙西泮仍有活性,OH,Chemical name of Diazepam,3H-or 1H-1,4-Benzodiazepine,1,2-Dihydro-3H-2,3-Dihydro-1H-1,4-benzodiazepine1,3-Dihydro-2H-,7-氯-1，3-二氢-1-甲基-5-苯基-2H-1，4-苯二氮卓-2
9、-酮（7-chloro-1,3-dihydro-1-methyl-5-phenyl-2H-1,4-benzodizepin-2-one）,合成,3-苯-5-氯恩呢,1-甲基-3-苯基-5-氯恩呢甲磺酸盐,2-甲氨基-5-氯二苯甲酮,2-N-甲基-氯乙酰氨基-5-氯二苯酮,地西泮,二、巴比妥类药物 Barbiturates,结构分类构效关系体内代谢理化通性代表药物：苯巴比妥,二、巴比妥类（一）巴比妥类药物的结构和分类巴比妥类药物为丙二酰脲的衍生物，结构上属于丙二酰脲类。丙二酰脲即巴比妥酸，系由丙二酸酯与脲缩合而成的环状酰胺。巴比妥酸,二、巴比妥类药物（一）巴比妥类药物的结构和分类,巴比妥酸本身几
10、乎无生理活性，当C5位上的两个氢原子被烃基取代后才呈现活性。巴比妥类药物的镇静催眠作用的程度、起效的快慢和作用时间的长短取决于药物的理化性质与药物的pKa、lgp及体内代谢过程有关,1,2,3,4,5,不同的取代基作用时间及起效快慢不同，通常按作用时间将其分为四种类型：长时间（4-12h），中时间（2-8h），短时间（1-4小时）超短时（1h左右）。,巴比妥类药物的分类（1）,巴比妥类药物的分类（2）,巴比妥类药物的分类（3）,巴比妥类药物的分类（4）,小结：巴比妥类药物的结构,巴比妥酸 Barbituric acid 巴比妥类 Barbiturates,第五章 镇静催眠药二、巴比妥类药物,（
11、二）巴比妥类药物的构效关系与体内代谢巴比妥类药物属于结构非特异性药物 即巴比妥类药物的理化性质（pKa和P）决定了其作用的强弱，起效的快慢和作用时间的长短。1、酸性解离常数pKa对药效的影响,1、酸性解离常数pKa对药效的影响药物一般以分子的形式透过生物膜，以离子的形式发生药理作用，因而要求有一定的解离度。,酸性解离常数对药物作用的影响,二、巴比妥类（二）巴比妥类药物的构效关系与体内代谢,2、脂水分配系数对药效的影响药物要有一定的亲水性才能在体液中传输，也要有一定的亲脂性才能穿透血脑屏障，到达作用部位，发挥镇静、催眠作用。因此，药物必须有一个适宜的脂水分配系数。人的中枢神经系统lgP约为2.0
12、，而巴比妥类药物的lgP平均为1.8（13种药物的平均值）,那么要使脂水分配系数在适宜的范围内，就有如下的结构1）5位C上的两个取代基，其碳原子总数必须在6-10之间，当 C原子总数为4时，出现镇静催眠作用，7-8时为最强，大于10时作用下降甚至出现惊厥。2）N上的修饰：若在5，5-二取代巴比妥酸的氮原子上引入甲基，结果不仅降低了解离度而且增加了脂溶度，如海索巴比妥，在生理pH下未解离药物比例可达90%，因而起效快，作用时间短，属超短时巴比妥类，若在两个氮原子上都引入甲基，则产生惊厥作用。,二、巴比妥类药物（二）巴比妥类药物的构效关系与体内代谢2、脂水分配系数对药效的影响,3）O上的修饰：2-
13、位碳上的氧原子以其电子等排体硫取代既为硫代巴比妥类解离度增大脂溶性增大，如硫喷妥钠是超短时静脉麻醉药。,3、巴比妥类代谢过程对药物作用时间的影响（1）,5位取代基的生物氧化（1）,当5位取代基为芳烃或饱和烷烃一般氧化为酚和醇,苯巴比妥,3、巴比妥类代谢过程对药物作用时间的影响（2）,5位取代基的生物氧化（2）,当5位取代基为芳烃或饱和烷烃一般氧化为酚和醇,司可巴比妥,3、巴比妥类代谢过程对药物作用时间的影响（3）,5位取代基的生物氧化（3）,当5位取代基为支链烷烃和不饱和烃时，常氧化为醇和二醇,如异戊巴比妥，司可巴比妥中、短时的巴比妥类镇静催眠药,3、巴比妥类代谢过程对药物作用时间的影响（4）
14、,酶促水解开环,3、巴比妥类代谢过程对药物作用时间的影响（5）,脱硫,3、巴比妥类代谢过程对药物作用时间的影响（6）,N脱烃基,小结：巴比妥类药物的构效关系与体内代谢,酸性解离常数对药效的影响脂水分配系数对药效的影响代谢过程对药物作用时间的影响,二、巴比妥类药物（三）、巴比妥类药物的合成通法：,以丙二酸二乙脂为原料，在醇钠作用下与卤烃反应引入第一个烃基，同法继续引入第二个烃基，最后在醇钠作用下与脲缩合反应。,（四）巴比妥类药物的理化通性,互变异构性酸性易水解性,巴比妥类药物的互变异构,内酰胺 Lactam 内酰亚胺 Lactim,Barbituric acid Monolactim Dilac
15、tim Trilactim,巴比妥类药物的酸性,巴比妥类的酸性取决于分子中取代基的数目。未取代、1-取代、5-单取代、1,3-双取代和1,5-双取代都具强酸性。5,5-双取代呈弱酸性，能溶于氢氧化钠或碳酸钠溶液中形成钠盐，但不溶于碳酸氢钠溶液。,巴比妥类药物的不稳定性,易水解开环，速度及产物取决于pH及温度。随pH及温度的升高，水解加速,巴比妥类药物的使用限制,疗效确实，生产简便，历史悠久停药反跳成瘾性肝酶诱导活性，耐药过量引起中毒，甚至死亡,典型代表药物,苯巴比妥结构名称（通用名，化学名，别名）合成检查性状临床应用,苯巴比妥（phenobarbital),化学名：5-乙基-5-苯基-2,4,6-(1H,3H,5H)-嘧啶三酮(5-ethyl-5-phenyl-2,4,6-(1H,3H,5H)-phrimidinetrione,合成,苯乙酸乙酯,2-苯基丙二酸二乙酯,苯巴比妥,检查,主要控制苯巴比妥酸的限量还有中性、碱性物质的限量（2-苯基丁酰胺、2-苯基丁酰脲）性状（外观、溶解度、旋光、稳定性等理化性质）,习题,1、什么是镇静催眠药？镇静催眠药主要有哪两类，各类型的共同结构为何，写出其典型代表药物的中英文名称及结构。2、巴比妥类药物的理化通性为何。3、如何区分去甲安定和安定类。4、讨论苯二氮卓类镇静催眠药的构效关系。5、用巴比妥类药物的通法合成方法合成异戊巴比妥。,
