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1、第三章 遗传标记与基因组作图,第一节 基因组多样性（Diversity）1、地球上众多物种的存在以及种内的多态性 真细菌 古细菌 真核生物生命树显示了古细菌、真细菌和真核生物的关系以及真菌、植物和动物的关系,原生动物 植物 真菌 动物,2、种内基因组遗传的多态性 尽管在种内或种族内绝大部分的基因组序列是保守的，但所有基因组中都天然存在有多态性区域，可以用来鉴别每个个体。个体遗传物质DNA的多态性 个体呈现出多态现象 例如人类个体在身高、血型、肤纹等表型 DNA多态现象以孟德尔共显性遗传方式传递基因组多态性的类型 1)可变数串联重复(variable number of tandem repea
2、t，VNTR)多态性 Jefferys(1985年)等用Southern杂交的方法检测到人类基因组中存在一类多态现象。这类多态性主要表现为等位片段(基因)内在的串联重复核苷酸单元的拷贝数不同，从而使得等位片段(基因)的长度呈现多态性。这类多态现象因此被称为可变数串联重复多态。每个特定位点的VNTR由两部分组成：中间的核心区和外围的侧翼区，核心区含有至少一个以上“重复”的短顺序。由于这类多态在结构上与卫星DNA相似，故又可根据重复单元中的核苷酸数目多少，将其分为小卫星DNA和微卫星DNA。,2)散在重复的DNA顺序多态性 Alu I顺序 哺乳动物基因组中的散在重复DNA顺序，研究发现人类的Alu
3、I顺序也存在多态性。人类型胶原纤维基因的第8个内含子存在一类种族特异性的Alu I顺序:35的美国黑人 1的高加索人 而印第安人、东南亚人中则不含有这种顺序。人类Y染色体中有一类特有的Alu I顺序，称为YAP(Y Alu polymorphism)，其在不同人群中存在明显不同的多态分布。3）单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphism，SNP)单核苷酸多态性，主要是指基因组水平上由单个核苷酸的变异所引起的DNA顺序多态性。它是人类可遗传变异中最常见的一种，占所有已知多态性的90以上。估计人类基因组中有300万个，平均1个SNP/5001 000个碱基。理论上讲
4、，SNP既可能是双等位多态性，也可能是3个或4个等位多态性，但实际上，后两者非常少见，几乎可以忽略。因此，通常所说的SNP都是双等位多态性的。SNP既可存在于基因顺序内，也可存在一基因以外的非编码顺序中。存在于编码顺序中的SNP虽然较少，但其在遗传疾病研究中却具有重要意义。相当一部分SNP直接或间接地与个体间的表型差异、人类对疾病的易感性和抵抗能力有关，因此，对SNP的研究越来越受到人们的关注。,含有这种序列,第二节、遗传标记（Genetic marker)遗传学中通常将可识别的等位基因称为遗传标记。但随着遗传学和基因概念的发展其内涵也发展。除基因标记外遗传标记主要包括：,1.形 态 标记：是
5、指那些能够明确显示遗传多态的外 观性状，如株高、粒色等的相对差异2.细胞学标记：是指能够明确显示遗传多态的细胞学特征。如染色体结构上和数量上的遗传多态性等。,3.蛋白质标记：非酶蛋白质和酶蛋白质 在非酶蛋白质中，用得较多的是种子贮藏蛋白；酶蛋白质主要是同功酶。4.DNA 标 记：也称DNA多态性标记、DNA分子标记，是 DNA水平上遗传多态性的直接反映。,这里仅介绍遗传的分子标记中的几种重要的分子标记:1.同工酶标记:同工酶（Isozyme）是一类分子结构不同、功能相似、催化同样的生化反应的酶。同工酶标记是利用编码同工酶的等位基因与同工酶酶谱的相关性及其共显性的特点进行染色体定位和遗传连锁分析
6、。,2.DNA分子标记:(1)基于DNA-DNA杂交的DNA标记 RFLP标记(restriction fragment length polymorphism)：DNA某一位点上的变异有可能引起该位点特异性的限制性内切酶识别位点的改变，包括原有位点的消失或出现新的酶切位点，致使酶切片段长度随之发生变化。这种变化引起的多态现象即为限制性片段长度多态性（RFLP)。对RFLP的检测主要是用Southern杂交的方法进行，即利用限制酶酶解及凝胶电泳分离不同生物体的DNA分子，然后用经标记的特异DNA探针与之杂交，通过放射自显影或非同位素显色技术来揭示DNA的多态性。(图 Southern),Fig
7、.1 The southern analysis of RFLP marker RG214.,1 The polymorphism of RFLP marker RG214 between 2 parents and 2 bulks,9RFLP analysis of plants in F2 population with RG214,（2）基于PCR的DNA标记：RAPD（random amplified polymorphic DNA）标记：随机引物PCR标记，随机扩增多态性DNA，用随机短引物（人工合成的十核苷酸）进行DNA的PCR扩增。所扩增的DNA区段是事先未知的，具有随机性和任意
8、性，因此随机引物PCR标记技术可用于对任何未知基因组的研究。（RAPD 原理）,ISSR(Inter-simple sequence repeats)标记:简单序列重复区间扩增多态性。利用基因组中常出现的SSR本身设计引物，无需预先克隆和测序。,SSR（simple sequence repeats)标记:简单重复序列多态性。又称微卫星DNA多态性，即由二核苷酸，三核苷酸或四核苷酸串联重复的拷贝数目不等而出现的多态现象。(76),STS（sequence-tagged site）标记:序列标定位置。染色体上位置已定的、核苷酸序列已知的、且在基因组中只有一份拷贝的DNA短片断，一般长200500
9、bp。STS 标记是根据单拷贝的DNA片断两端的序列，设计一对特异引物，经PCR扩增基因组DNA而产生的一段长度为几百bp的特异序列。（STS),（3）基于PCR与限制性酶切技术结合的DNA标记AFLP（amplified fragments length polymorphism）标记:扩增片段长度多态性。通过对基因组DNA酶切片段的选择性扩增来检测DNA酶切片段长度的多态性。AFLP揭示的DNA多态性是酶切位点和其后的选择性碱基的变异。（AFLP 原理）,CAPS（Cleaved amplified polymorphic sequence）标记:是特异引物PCR与限制性酶切相结合而产生的
10、一种DNA标记,当SCAR（sequence characterized amplified regions)或STS的特异扩增产物的电泳谱带不表现多态性时，一种补救办法就是用限制性内切酶对扩增产物进行酶切，然后再通过琼脂糖或聚丙烯胺凝胶电泳检测其多态性,这种多态性称为CAPS标记。它揭示的是特异PCR产物DNA序列内限制性酶切位点变异的信息，也表现为限制性片段长度的多态性。,（4）单核苷酸多态性的DNA标记SNP（single nucleotide polymorphism）标记:单核苷酸多态性。不同个体基因组DNA序列同一位置上的单个核苷酸的差别。其比较的不是DNA的片段长度，而是相同序列
11、长度里的单个碱基的差别。(SNP_)(5)主要类型的DNA分子标记的技术特点比较,第三节 人类基因组作图 1.人类基因组计划的缘起与1945年日本广岛、长崎的原子弹爆炸有着千丝万缕的关系 原子弹爆炸、强烈辐射 人群（DNA损伤）死亡 诱发病症 幸存者无明显病症 白血病 但基因发生了突变 可遗传给后代 1984年12月9-13日 美国犹他州阿尔他（Alta）美国能源部 环境诱变物和致癌物防护国际会议 科学家在讨论中提出一个问题：有什么新方法可以非常有效地、直接检出人类基因的突变？有没有新方法可在日本广岛、长崎原子弹爆炸的幸存者及其子女的群体中直接测定基因突变的增加？,从理论上计算 幸存者后代的基
12、因突变频率比对照人群高3倍 实际调查 同正常的对照人群中的基因突变频率相差无几 于是有科学家提出：只有测定人基因的全序列，通过比较分析以检出所有突变，才能精确地测定突变频率。美国科学家Dulbecco 1986年3月 Science Human Genome Project,HGP1990年首先在美国开始实施。中国：1994年国家自然科学基金资助的重大项目“中华民族基因组若干位点基因结构的研究”1999年9月：中国科学院遗传研究所人类基因组中心获准参加HGP，负责测定人类基因组全部序列的1%3号染色体上的3000万个碱基对。夏家辉教授：神经性耳聋的致病基因GJB3克隆，定位于11号染色体,2.
13、人类基因组计划大事记 1990年10月，国际人类基因组计划启动。1999年9月，中国获准加入人类基因组计划。1999年12月1日，人类首次成功地完成人体染色体基因完整序列的测定。2000年4月底，中国科学家完成1人类基因组的工作框架图。2000年5月8日，由德国和日本等国科学家组成的国际科研小组宣布，他们已基本完成了人体第21对染色体的测序工作。2000年6月26日，六国科学家公布人类基因组工作框架图。2001年2月12日，人类基因组图谱及初步分析结果首次公布。2001年8月26日，中国提前两年完成1人类基因组测序任务。2003年4月15日，六个国家共同宣布人类基因组序列图完成。(美、英、德、
14、日、法、中),3.The organization of the human genome(人基因组组构),返回,4.已完成的多种生物基因组测序情况,水稻基因组 2002老鼠基因组 2002,5.作图策略和方法问题 5.1 经典的遗传学图谱:主要用来确定生物体的基因在染色体上的排列，只能标明基因之间的相对位置，无法指明基因在染色体上的具体位置，因此无法按图直接克隆分离基因。在人类基因组计划中显然利用价值不大.,5.2 现代遗传学图谱：其概念是David Botstein等 于1980年提出来的，当时由于DNA限制性内切酶和连接酶的应用，RFLP成为一种崭新的DNA多态性标记。他们提出来利用RF
15、LP作为标记去构建多态性基因与这些标记连锁关系，进而确定多态性基因的位置。其精髓在于将单纯的表型研究深入到DNA分子的本质上去。即：表型多样性对应于DNA分子的多样性 将单纯的表现多态性的界标改变为以DNA序列的多态作为作图界标。这些界标包括：RFLP、VNTR和STR等。,（1）.Genetic mapping Genes were the first markers DNA markers Biochemical markers Linkage analysis is the basis of genetic mapping Partial linkage is explained by
16、the behavior of chromosomes during meiosis,Linkage analysis with different types of organism fruit flies and mice-with which we can carry out planned breeding experiments.with human-with whom we can make use of family Pedigrees with bacteria-conjugation,transduction,transformation,基于VNTR标记的人系谱分析图,B,
17、基于DNA分子标记的一条人类染色体上的（基因）连锁图,A,(2)Physical mapping（测序策略）By the clone contig approach(60)建立连续重叠克隆系（overlapping clones)/重叠群(Contig)，对单个重叠群,采用鸟枪法对其中的克隆逐个进行测序,最后在重 叠群内进行拼接,拼接出全长序列。这种方法也称为 Top-down mapping：“自上而下”或由长到短作图:,先构建大DNA克隆(100Kb-10000Kb),并把克隆依染色 体排列-染色体的克隆图。当把每个克隆测序完成后，就可以拼装出整个染色体的DNA序列。(99)注：重叠群：相
18、互间存在重叠顺序的一组克隆，根据重叠顺序的相对位置将各个克隆首尾连接，构成连续顺序图。,By the whole-genome shotgun method(60)直接将基因组DNA随机切成 2Kb 左右的小片段,（BAC克隆,）随机末端测序,再以基因组的分子标记为起点进行DNA片段拚接，其余过程辅以少量大片段(约10Kb),计算机分析串连得全序列.这是一种“自下而上”或由短到长作图 Bottom-up approach/mapping:,6.物理图的类型 染色体组型/带型(粗略的物理图)限制酶切图谱 大尺度限制酶切图谱:将YAC DNA用稀切点限制酶(如sfi,Not等)酶解后经脉冲凝胶电泳
19、(pulsed field gel electrophoresis)分离DNA片段,经特异 DNA(如Alu顺序)探针杂交后绘制出图谱 YAC-STS物理图谱:有足够多的STS位标并在染色体 上的分布达到足够密度,根据每个YAC所含有的STS把 各YAC排在染色体上,得到一个相互重叠排列的染色 体的YAC图谱(96)（110）,辐射杂种图谱(RH图谱,Radiation hybrid)用辐射方法产生的杂种细胞是含有全部小鼠染色体背景的细胞内同时含有唯一的人类染色体的一个片段。这样得到一系列细胞株，每个细胞株分别含有不同的人类染色体片段。其所含的染色体片段可以用已知的STS或特定的DNA探针，用
20、PCR或FISH方法进行鉴定 核苷酸顺序图：(100)7.物理图与遗传图的关系:两者之间既有联系又有差异(100)8.“位点”的概念：在经典的定义中对于“位点”的概念是基因即遗传位点。而目前基因组研究中通常染色体位点不仅是指基因，还包括客观物组成的染色体上的位点。在物理图谱中，位点是指一系列的客观物：包括探针位点、限制性内切酶酶切位点、克隆位点、基因位点、中间粒及端粒位点等。位点染色体上任何可以区分的染色体位置。,“国际人类基因组单体型图计划”将以世界亚、非、欧三大族群为研究对象，三大群体样本各占三分之一。其中，中国汉族将提供一半的亚裔样本，即占世界样本的六分之一。,“国际人类基因组单体型图计
21、划”（）是继“国际人类基因组计划”之后，人类基因组研究领域的又一重大研究计划。科学家们将在已完成的人类全基因组序列图的基础上，确定人类经世代遗传仍保持完整的单体型图。以及在不同族群中这些单体型的类型与分布。并将这些不同的单体型标上标签。,单体型（haplotype）:对于多基因座复等位基因遗传系统而言，每条染色体上带有分属各个基因座上的某个等位基因。一条染色体上这些不同的等位基因组合就是不同的单体型。,年月，中国、美国、英国、日本、加拿大五国代表在美国华盛顿正式启动了这项计划。中国完成 美国完成 日本占 英国占 加拿大占中国负责号、号和号染色体单体型图的绘制。其中，香港大学、香港科技大学和香港
22、中文大学的工作占整个计划的，台湾科学家将负责.。,意义：人类单体型图的绘制，将为不同群体的遗传多态性研究、疾病和遗传关联分析、治病基因和治病因子的确定、药效及副作用和疾病风险的分析、人类起源进化迁徙历史的研究等提供完整的人类基因组信息和有效的研究工具。将为人类常见疾病的研究提供最强大、最经济的工具。,HapMap的科学基础是染色体上的SNP的“板块”（block）结构。SNPs在一段染色体上是成组遗传的，在DNA上构成无形的区域“板块”。每个板块在进化上非常保守，在多世代的传递中没有或极少发生DNA重组，其SNPs的构成在单个染色体上的模式，即单体型（Haplotype，图1）,个体1个体2个
23、体3个体4,Polymorphism(more fully genetic polymorphism)refers to the simultaneous occurrence in the population of genomes showing variations at a given position.The original definition applied to alleles producing different phenotypes.Now it is also used to describe changes in DNA affecting the restrict
24、ion pattern or even the sequence.For practical purposes,to be considered as an example of a polymorphism,an allele should be found at a frequency 1%in the population.Single nucleotide polymorphism(SNP)describes a polymorphism(variation in sequence between individuals)caused by a change in a single n
25、ucleotide.This is responsible for most of the genetic variation between individuals.,Recombination frequency can be measured between a restriction marker and a visiblephenotypic marker as illustrated in Figure 3.3.So a genetic map can include bothgenotypic and phenotypic markers.Because restriction
26、markers are not restricted to those genome changes that affect thephenotype,they provide the basis for an extremely powerful technique for identifying genetic loci at the molecular level,The identification of such a marker has two important consequences:It may offer a diagnostic procedure for detect
27、ing the disease.Some of the human diseases that are genetically well characterized but ill defined in molecular terms cannot be easily diagnosed.If a restriction marker is reliably linked to the phenotype,then its presence can be used to diagnose the disease.It may lead to isolation of the gene.The
28、restriction marker must lie relatively near the gene on the genetic map if the two loci rarely or never recombine.Although relatively near in genetic terms can be a substantial distance in termsof base pairs of DNA,nonetheless it provides a starting point from which we can proceed along the DNA to t
29、he gene itself.,The frequency of polymorphism means that every individual has a unique constellation of SNPs or RFLPs.The particular combination of sites found in a specific region is called a haplotype,a genotype in miniature.Haplotype was originally introduced as a concept to describe the genetic
30、constitution of the major histocompatibility locus,a region specifying proteins of importance in the immune system(see Molecular Biology 5.25 Immune diversity).The concept now has been extended to describe the particular combination of alleles or restriction sites(or any other genetic marker)present
31、 in some defined area of the genome.,The frequent occurrence of SNPs in the human genome makes them useful forgenetic mapping.From the 1.4 106 SNPs that have already been identified,there is on average an SNP every 1-2 kb.This should allow rapid localization of new disease genes by locating them bet
32、ween the nearest SNPs(1442).,Microsatellite DNAs consist of repetitions of extremely short(typically 10 bp)units.Minisatellite DNAs consist of 10 copies of a short repeating sequence.the length of the repeating unit is measured in 10s of base pairs.The number of repeats varies between individual gen
33、omes.VNTR(variable number tandem repeat)regions describe very short repeated sequences,including microsatellites and minisatellites.DNA fingerprinting analyzes the differences between individuals of the fragments generated by using restriction enzymes to cleave regions that contain short repeated se
34、quences.Because these are unique to every individual,the presence of a particular subset in any two individuals can be used to define their common inheritance(e.g.a parent-child relationship).,Minisatellites are useful for genetic mapping,第四节 水稻基因组计划 1、日本水稻基因组计划 1991年 4月：日本水稻基因组研究计划(RGP)启动，亚洲第一个全面、系
35、统地开展水稻基因组研究的国家。1999年 9月 2 0日：在泰国举行的国际水稻生物技术大会上RGP发表了一张含 2275个分子标记，覆盖1521.6cM 的水稻遗传图谱,有 2600个ESTs 被定位。,2002年4月：日本RGP在Science上公布了以Oryza sativa L.ssp.japonica 为材料的基因组草图，所用的方法也是鸟枪法，结果表明Oryza sativa L.ssp.japonica 大约由420Mb组成，含有32000-50000个基因，与其他禾谷类作物有很大的同线性，但与拟南芥的同线性有限。,2、国际水稻基因组测序计划(International Rice G
36、enome Sequencing Project,IRGSP)1 997年 9月 2 3日：在 新加坡 举行 植物分子生物学国际会议，一致同意成立 世界性水稻基因组测序组织。1998年 2月 5日：中国、日本、美国、韩国的代表共同草拟了组织议程，参与者同意共享资源，并定期将最新的物理图谱和DNA序列公布于国际互联网。共有 11个国家参与IRGSP，各国的相关科研机构划分了各自的测序范围，参与国际水稻基因组测序计划的科研机构及其各自在水稻 1 2条染色体上的测序范围及相关互联网信息。,参与IRGSP的国家、地区与染色体分配,参与测序的科研机构及其染色体分配,科研机构名称 负责的染色体 水稻基因组
37、计划(RGP,日本)1，6，7，8 韩国水稻基因组计划(韩国)1 Clemson大学(CUGI,美国)3，10 冷泉港实验室(美国)3，10 华盛顿基因组测序中心(美国)3，10 TIGR基因组研究院(美国)3，10 Rutger 植物基因组研究中心(PGR,美国)10 Wisconsin大学(美国)11 中科院国家基因研究中心(中国)4 印度水稻基因组计划(印度)11 台湾植物基因组中心(中国台湾)5 Genonscope(法国)12 Universidad Federal de Pelotas(巴西)12 Kasetsart 大学(泰国)9 McGill 大学(加拿大)9 John Inn
38、es 中心(英国)2,测序工作分为三个阶段:测序阶段、第二阶段和最后完成阶段 最后完成阶段测序结果的标准：IRGSP规定为出错率低于 1/10000(精确度 99.99%)。第二阶段是测序工作的瓶颈，测序阶段留下的缺口需要补平，由于特殊分子结构(二级、三级结构，GC-富集区)和重复序列造成的低质量测序结果需要改进。,美国科学家在TIGR网页上发布了他们对3号和10号染色体测序的完成序列信息，并在TIGR网页上新建了一个基因数据库，通过检索可与其他植物基因组进行已知基因同源比较。2002年11月在Nature发表两篇文章，分别公布了日本完成的1号染色体测序工作和中国完成的4号染色体测序工作。,国
39、际水稻基因组计划大事记 1998.2测序工程启动2002.11中国、日本率先完成水稻第4号和第1号染色体的序列精确测定，并在英国自然杂志上发表了有关成果。2002.12水稻基因组“草图”绘就2003.6美国科学家完成了水稻第10号染色体的序列精确测定，研究结果发表在美国科学杂志上2004.12水稻基因组“精细图”全部完成2005.8“精细图”刊登于自然杂志上,共定位了水稻中37500个基因。相比3年前的“草图”，新绘制的“精细图”覆盖率达到95.3%，误差率不超过万分之一，并首次在高等动植物中完成了对着丝粒的测序,3、中国水稻基因组计划 1992年8月中国国家科委正式宣布实施中国水稻基因组计划
40、，并在上海成立了中国科学院国家基因研究中心（National Center for Gene Research,NCGR）NCGR于1997年10月发表了指纹-锚标法，建成覆盖率较高的水稻广陆矮4号基因组BAC文库物理图。,根据国际水稻基因组计划安排，中国负责第4条染色体的测序工作，并率先圆满完成第号染色体精确测序图。测序图拼接后总长为3500万个碱基对，精确度为99.99，覆盖染色体全长序列98（仅留下个小的空洞），达到了国际公认的基因组测序完成图的标准。2002年4月中国科学家在Science发表了完成的中国栽培稻9311的基因组测序草图。,中国“水稻973项目”“水稻基因组测序和重要农艺
41、性状功能基因组研究”项目即今后几年的主要研究内容如下：（1）构建实用性较强的水稻突变库，分离克隆突变所影 响的基因；（2）完成水稻cDNA芯片技术的实用化，在分析不同基 因表达谱的基础上，明确研究的生物学问题；（3）加快启动子序列的克隆，提供重要的转基因表达的 调控元件；完善可转化人工染色体（transformation competent artificial chromosome，TAC）大片段基 因功能互补体系，建立和完善基于TAC的多基因转 化技术体系。,研究进展:请同学自己查找、学习 基因组学研究 基因作图研究 分子标记研究,SNP,返回,返回,AFLP,返回,RFLP,返回,RAP
42、D,返回,随机引物PCR产物多态性的分子基础：类型1和2为显性标记，是最常见到多态性，类型3和4为共显性标记，但较少见,返回,F76,返回,返回,isozyme,返回,Southern blot,返回,DNA样品限制酶 酶解,电泳,SNP,返回,One way of detecting an SNP by solution hybridization,SSLP(Simple sequence length polymorphisms)are arrays of repeat sequences that display length variations,different alleles c
43、ontaining different numbers of repeat unit(F85).Unlike RFLPs,SSLPs can be multi-allelic as each SSLP can have a number of different length variation.1.Minisatellites（小卫星 DNA）,also known as variable number of tandem repeats（可变数串联重复，VNTRs),in which the repeat unit is up to 25 bp in length;2.Microsatel
44、lites（微卫星 DNA）or simple tandem repeats(STRs),whose repeats are shoter,usually dinucleotide or tetranucleotide units.Microsatellites are more popular than minisatellites as DNA markers because Microsatellites are more convenientlyspaced throughout the genome and the quickest way to type a length poly
45、morphism is by PCR,返回,F85,返回,返回STS,返回56,54,返回,99,返回,返回,具体技术路线：染色体YAC重叠群单个YAC克隆 cosmid重叠群单个cosmid克隆质粒亚克 隆随机测序 计算机分析串连得大片段,返回,Quick links for this page:What are SNPs?How can SNPs be used as risk factors in disease development?Human Genome Project SNP Mapping Goals What is the SNP consortium?Who are me
46、mbers of the SNP consortium?Why should private companies fund a publicly accessible genome map?Whose DNA was analyzed to create the consortiums SNP map?Are SNP data available to the public?Related Links-SNP basics,articles Meeting Proceedings and Reports,Single nucleotide polymorphisms or SNPs(prono
47、unced snips)are DNA sequence variations that occur when a single nucleotide(A,T,C,or G)in the genome sequence is altered.For example a SNP might change the DNA sequence AAGGCTAA to ATGGCTAA.For a variation to be considered a SNP,it must occur in at least 1%of the population.SNPs,which make up about
48、90%of all human genetic variation,occur every 100 to 300 bases along the 3-billion-base human genome.Two of every three SNPs involve the replacement of cytosine(C)with thymine(T).SNPs can occur in both coding(gene)and noncoding regions of the genome.Many SNPs have no effect on cell function,but scie
49、ntists believe others could predispose people to disease or influence their response to a drug.Although more than 99%of human DNA sequences are the same across the population,variations in DNA sequence can have a major impact on how humans respond to disease;environmental insults such as bacteria,vi
50、ruses,toxins,and chemicals;and drugs and other therapies.This makes SNPs of great value for biomedical research and for developing pharmaceutical products or medical diagnostics.SNPs are also evolutionarily stable-not changing much from generation to generation-making them easier to follow in popula
