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1、细胞通讯与信号转导,单细胞生物通过反馈调节，适应环境的变化。多细胞生物则是由各种细胞组成的细胞社会，除了反馈调节外，更有赖于细胞间的通讯与信号传导，以协调不同细胞的行为，例如：调节代谢，通过对代谢相关酶活性的调节，控制细胞的物质和能量代谢；实现细胞功能，如肌肉的收缩和舒张，腺体分泌物的释放；调节细胞周期，使DNA复制相关的基因表达，细胞进入分裂和增殖阶段；控制细胞分化，使基因有选择性地表达，细胞不可逆地分化为有特定功能的成熟细胞；,信号转导（signal transduction）：细胞外信号分子与胞膜或胞内受体相互作用，通过信号转换把细胞外信号转变为细胞内信号，诱发细胞对外界信号作出相应的反
2、应，这一过程称为信号转导。,一、相关概念：细胞通讯（cell communication）：指一个细胞发出的信息通过介质传递到另一个细胞产生相应反应的过程。,受体（receptor）：是一种具有特定功能的蛋白质，存在于细胞膜上或细胞核内，它能接受外界信号并将这一信号转化为细胞内一系列生物化学反应，对细胞的结构或功能产生影响。配体（ligand）：受体所接受的外界信号统称为配体，包括激素、神经递质、化学介质、细胞因子、生长因子及其他细胞外信号等，这些细胞外信号又可称为第一信使（first messenger）。第二信使（second messenger）：受体将外界信号分子所携带的信号转变为细胞
3、内信号分子，称为信号转导途径中的第二信使，例如cAMP、cGMP、Ca 2+等。胞内信号的转导途径，最终转化为细胞的各种复杂的生物学效应。,细胞信号转导相关概念：,亲脂性信号分子,物理信号（光、热、电流）,配体从溶解性来看又可分为脂溶性和水溶性两类。脂溶性信号分子，如甾类激素和甲状腺素，可直接穿膜进入靶细胞，与胞内受体结合形成激素-受体复合物，调节基因表达。水溶性信号分子，如神经递质、细胞因子和水溶性激素，不能穿过靶细胞膜，只能与膜受体结合，经信号转换机制，通过胞内信使（如cAMP）或激活膜受体的激酶活性（如受体酪氨酸激酶），引起细胞的应答反应。所以这类信号分子又称为第一信使（primary
4、messenger），而cAMP这样的胞内信号分子被称为第二信使（secondary messenger）。目前公认的第二信使有cAMP、cGMP、三磷酸肌醇（IP3）和二酰基甘油（DG），Ca2+被称为第三信使是因为其释放有赖于第二信使。第二信使的作用是对胞外信号起转换和放大的作用。,大多数脂溶性配体可以穿过细胞膜等膜性结构，如甲状腺素、甾类激素和视黄醛等，它们在合成之后在血液中由载体蛋白协助运输，到达预定位置后与载体蛋白分离，穿过膜性结构。,脂溶性配体,穿过膜性结构,有些与胞浆内特异受体结合形成受体-配体复合物,有些与核内特异受体结合形成受体-配体复合物,作用于DNA分子的特定序列，调节某
5、些基因的转录活动,Cell must respond appropriately to external stimuli to survive.Cells respond to stimuli via cell signaling,Signal transduction pathways consist of a series of steps,第一节 受 体,概念：受体（receptor）是一种蛋白质，存在于细胞膜上或细胞核内，它能接受外界信号并将这一信号转化为细胞内的一系列生物化学反应，从而对细胞的结构或功能产生影响。受体的类型：根据靶细胞上受体存在部位，受体分为细胞表面受体（cell s
6、urface receptor）和细胞内受体（intracellular receptor）两种类型。,配体闸门离子通道（离子通道偶联受体）G蛋白偶联受体 生长因子类受体（酶偶联受体）,细胞表面受体(cell surface receptor),细胞内受体(intracellular receptor),胞浆受体核受体,受体的类型,离子通道偶联受体（ion-channel-linked receptor）是一类自身为离子通道的受体，本身既有信号结合位点，又是离子通道，其跨膜信号转导无需中间步骤。主要存在于神经、肌肉等可兴奋细胞，其信号分子为神经递质。离子通道型受体分为阳离子通道，如乙酰胆碱、谷
7、氨酸和五羟色胺的受体，和阴离子通道，如甘氨酸和氨基丁酸的受体。,细胞表面受体(cell surface receptor),神经递质通过与受体的结合而改变通道蛋白的构象，导致离子通道的开启或关闭，改变质膜的离子通透性，在瞬间将胞外化学信号转换为电信号，继而改变突触后细胞的兴奋性。,离子通道型受体,乙酰胆碱受体结构模型,离子通道受体介导胞外化学信号转变为电信号,G蛋白偶联型受体（G protein-linked receptor）,G蛋白偶联受体指配体与细胞表面受体结合后激活偶联的G蛋白，活性G蛋白再激活产生第二信使的酶类，通过产生第二信使引起细胞的生物学效应。,G蛋白偶联受体是一个连续7次跨膜
8、的蛋白。该受体 氨基末端位于胞外，羧基末端位于胞内，跨膜部分为疏水结构，由20-27个氨基酸残基组成。受体胞外结构域识别胞外信号分子并与之结合，胞内结构域与G蛋白耦联。通过与G蛋白耦联，调节相关酶活性，在细胞内产生第二信使，从而将胞外信号跨膜传递到胞内。G蛋白耦联型受体包括多种神经递质、肽类激素和趋化因子的受体，在味觉、视觉和嗅觉中接受外源理化因素的受体亦属G蛋白耦联型受体。由G蛋白耦联受体所介导的细胞信号通路主要包括：cAMP信号通路和磷脂酰肌醇信号通路。,G蛋白偶联受体的结构特征,G蛋白耦联型受体为7次跨膜蛋白,酶偶联型受体（enzyme linked receptor）分为两类，其一是本
9、身具有激酶活性，如肽类生长因子（EGF，PDGF，CSF等）受体；其二是本身没有酶活性，但可以连接非受体酪氨酸激酶，如细胞因子受体超家族。这类受体的共同点是：通常为单次跨膜蛋白；接受配体后发生二聚化而激活，启动其下游信号转导。已知六类：受体酪氨酸激酶、酪氨酸激酶连接的受体、受体酪氨酸磷脂酶、受体丝氨酸/苏氨酸激酶受体鸟苷酸环化酶、组氨酸激酶连接的受体（与细菌的趋化性有关）。,酶偶联型受体,酪氨酸激酶酪氨酸激酶可分为三类：受体酪氨酸激酶，为单次跨膜蛋白，在脊椎动物中已发现50余种；胞质酪氨酸激酶，如Src家族、Tec家族、ZAP70、家族、JAK家族等；核内酪氨酸激酶如Abl和Wee。受体酪氨酸
10、激酶（receptor protein tyrosine kinases，RPTKs）是单次跨膜蛋白，其胞外区是结合配体结构域，配体是可溶性或膜结合的多肽或蛋白类激素，包括胰岛素和多种生长因子。胞内段是酪氨酸蛋白激酶的催化部位，并具有自磷酸化位点。配体与受体结合,导致受体二聚化，二聚体内彼此相互磷酸化胞内段酪氨酸残基。,受体酪氨酸激酶,配体（如EGF）在胞外与受体结合并引起构象变化，导致受体二聚化（dimerization）形成同源或异源二聚体，在二聚体内彼此相互磷酸化胞内段酪氨酸残基，激活受体本身的酪氨酸蛋白激酶活性。这类受体主要有EGF、PDGF、FGF等，相应的配体一般为干扰素和生长因子
11、等。,受体酪氨酸激酶的二聚化和自磷酸化,各类受体酪氨酸激酶（EGF：表皮生长因子；IGF：类胰岛素生长因子；NGF：神经生长因子；FGF：成纤维细胞生长因子；PDGF：血小板生长因子；VEGF：血管内皮生长因子；）,膜表面受体的三种类型,亲水性化学信号分子（包括神经递质、蛋白激素、生长因子等）不能直接进入细胞，只能通过膜表面的特异受体传递信号，使靶细胞产生效应。,第二节 膜表面受体介导的信号转导,亲水性化学信号分子（包括神经递质、蛋白激素、生长因子等）不能直接进入细胞，只能通过膜表面的特异受体传递信号，使靶细胞产生效应。膜表面受体主要有三类：离子通道型受体（ion-channel-linked
12、 receptor）；G蛋白耦联型受体（G-protein-linked receptor）；酶耦联的受体（enzyme-linked receptor）。第一类存在于可兴奋细胞。后两类存在于大多数细胞，在信号转导的早期表现为激酶级联（kinase cascade）事件，即为一系列蛋白质的逐级磷酸化，籍此使信号逐级传送和放大。,由G蛋白耦联型受体所介导的细胞信号通路：cAMP信号通路和磷脂酰肌醇信号通路。由酶偶联受体所介导的细胞信号通路：酪氨酸激酶受体激活的Ras信号通路和细胞因子受体超家族的JAK-STAT信号通路。,概念：G蛋白（G protein）全称为鸟苷酸结合蛋白（guanine n
13、ucleotide-binding protein），通常指信号转导途径中与受体偶联的鸟苷酸结合蛋白。,G蛋白特点：位于质膜胞质侧，由、三个亚基组成；具有结合GDP 和GTP的能力，并具有GTP酶活性；G蛋白在信号转导过程中起着分子开关的作用，当亚基与GDP结合时处于关闭状态，与GTP结合时处于开启状态，亚基具有GTP酶活性，能催化所结合的ATP水解，恢复无活性的三聚体状态。构象改变可以进一步激活效应蛋白，实现细胞外信号传递到细胞内的过程。,由G蛋白耦联型受体所介导的细胞信号通路,G蛋白分子开关(静息和激活状态),G蛋白在信号转导过程中起着分子开关的作用，当亚基与GDP结合时处于关闭状态，与G
14、TP结合时处于开启状态。,The structure and activation of G proteins,G蛋白分类：,刺激性G蛋白（Gs）抑制性G蛋白（Gi）,刺激性受体（Rs）抑制性受体（Ri）,1、cAMP信号转导途径,在cAMP信号途径中，细胞外信号与相应受体结合，调节腺苷酸环化酶活性，通过第二信使cAMP水平的变化，将细胞外信号转变为细胞内信号。,刺激性G蛋白复合体（Gs）,抑制性G蛋白复合体（Gi）,刺激型激素受体（Rs）,抑制型激素受体（Ri）,腺苷酸环化酶（AC）,cAMP信号通路的组成,cAMP信号途径的组成 刺激型激素受体（Rs）或抑制型激素受体（Ri）刺激型调节蛋白
15、（Gs）或抑制型调节蛋白（Gi）腺苷酸环化酶（Adenylyl cyclase，AC）蛋白激酶A（Protein Kinase A，PKA）环腺苷酸磷酸二酯酶（cAMP phosphodiesterase）,激素受体（R）的一般结构模式图，7次穿膜。膜外有信号分子结合位点，膜内有与G-蛋白相作用的位点,信号分子结合位点,与G-蛋白相作用的位点,G蛋白偶联受体结构,腺苷酸环化酶结构,腺苷酸环化酶（Adenylyl cyclase，AC）是相对分子量为150KD的糖蛋白，跨膜12次。在Mg2+或Mn2+的存在下，腺苷酸环化酶催化ATP生成cAMP。,蛋白激酶A结构,蛋白激酶A（Protein Ki
16、nase A，PKA）：由两个催化亚基和两个调节亚基组成。cAMP与调节亚基结合，改变调节亚基构象，使调节亚基和催化亚基解离，释放出催化亚基。活化的蛋白激酶A催化亚基可使细胞内某些蛋白的丝氨酸或苏氨酸残基磷酸化，于是改变这些蛋白的活性，进一步影响到相关基因的表达。,当细胞内产生第二信使cAMP之后,过多的cAMP可以在环腺苷酸磷酸二酯酶的作用下被降解,生成5-AMP，该酶起终止信号的作用。,环腺苷酸磷酸二酯酶（cAMP phosphodiesterase）,cAMP的降解,激素配体,+,G蛋白受体Rs,结合,G蛋白受体Rs构象改变暴露出与G蛋白(Gs)结合的位点,激素-受体复合物与Gs结合,G
17、s的亚基构象改变与GDP结合力减弱,释放GDP同时,Mg 2+存在下,复合物结合GTP而活化,配体,G蛋白偶联受体,cAMP信号通路的信号传导过程,三聚体Gs蛋白解离出亚基和基复合物,暴露出亚基与腺苷酸环化酶的结合位点,结合GTP的亚基与腺苷酸环化酶结合，活化该酶,同时GTP水解.被激活的腺苷酸环化酶(AC)催化细胞中的ATP生成cAMP,cAMP作为第二信使可以激活一系列靶酶,在细胞内引发一系列生理效应.,亚基恢复原来的构象并导致与AC解离，终止AC的活化作用。亚基与亚基重新结合，使细胞回复到静止状态。,Gs的亚基构象改变与GDP结合力减弱,释放GDP同时,Mg 2+存在下,复合物结合GTP
18、而活化,cAMP signaling pathway,G-protein activation and inactivation cycle,Rs-Gs-AC-cAMP途径,当细胞受到激素刺激时:,激素配体,G蛋白受体Rs,+,G蛋白受体(Rs)构象改变暴露出与G蛋白(Gs)结合的位点,激素-受体复合物与Gs结合,Gs的亚基构象改变,与GDP结合力减弱,释放GDP,Mg2+存在下,复合物结合GTP而活化,三聚体Gs蛋白解离出亚基和基复合物,暴露出亚基与腺苷酸环化酶的结合位点,结合GTP的亚基与腺苷酸环化酶结合，活化该酶.,ATP,cAMP,cAMP作为第二信使激活一系列靶酶,在细胞内引发一系列
19、生理效应,cAMP信号与糖原降解:不同细胞对cAMP信号途径的反应速度不同，在肌肉细胞1秒钟之内可启动糖原降解为葡糖1-磷酸，而抑制糖原的合成。,cAMP,激活蛋白激酶A,激活磷酸化酶激酶,激活糖原磷酸化酶,催化糖原降解为葡萄糖1-磷酸,受体-G蛋白-AC-cAMP-蛋白激酶-磷酸化酶级联放大系统,催化靶蛋白磷酸化,AC,cAMP,激活蛋白激酶A（PKA）,激活其它酶,引起生命活动的变化,ATP,不同细胞对cAMP信号途径的反应速度不同：,在肌肉细胞，1秒钟内可以启动糖原降解为葡萄糖1-磷酸，而抑制糖原合成。在某些分泌细胞，需要几个小时，激活的PKA 进入细胞核，将CRE结合蛋白磷酸化，这类蛋
20、白通常是cAMP反应元件结合蛋白（cAMP responsive element-binding protein,CREB）等基因表达的调节因子，激活后的CREB可结合相关基因的CRE区，调节相关基因的表达，表达的蛋白质产物对细胞产生各种生物学效应。CRE（cAMP responsive element）是DNA上的调节区域，序列为TGACGTCA。（CRE：CAMP Response Element，CREB：CRE Binding protein）,配体 受体与G蛋白结合，激活ACAC催化ATP产生第二信使cAMPcAMP激活PKAPKA使底物蛋白CREB磷酸化激活后的CREB可结合相关基
21、因的CRE区，调控靶基因的表达,CRE：CAMP Response ElementCREB：CRE Binding protein,霍乱毒素是由霍乱杆菌产生的肽；霍乱的症状是严重腹泻，患者脱水死亡。霍乱毒素由两种肽链组成，其一是ADP核糖转移酶。它可穿过细胞表面进入细胞质，催化胞内NAD+的ADP核糖基共价结合到Gs的亚基的修饰位点上；这种亚基不可逆地修饰，使它可与GTP结合。但丧失了GTP酶活性，GTP不能水解为GDP，因此活化亚基始终结合在环化酶上，同样使其长久活化。细胞质中cAMP增加了100倍以上，导致膜蛋白让大量水分进入肠腔，造成严重腹泻。以上事实的阐明不仅弄清了霍乱疾病机制，也为G
22、蛋白作用模型提供了进一步证据。,与Rs-Gs-AC-cAMP途径相关的疾病,细菌毒素催化NAD+转移ADP-核糖基团到Gs蛋白亚基,ADP 核糖转移酶,Gs蛋白亚基,丧失了GTP酶活性，GTP不能水解为GDP，活化亚基始终结合在AC上，使其长久活化，胞质中cAMP增加。,霍乱毒素由两种肽链组成，其一是ADP核糖转移酶。它可穿过细胞表面进入细胞质，催化胞内NAD+的ADP核糖基共价结合到Gs的亚基的修饰位点上；这种亚基不可逆地修饰，使它可与GTP结合。但丧失了GTP酶活性，GTP不能水解为GDP，因此活化亚基始终结合在环化酶上，同样使其长久活化。细胞质中cAMP增加了100倍以上，导致膜蛋白让大
23、量水分进入肠腔，造成严重胶泻。以上事实的阐明不仅弄清了霍乱疾病机制，也为G蛋白作用模型提供了进一步证据。,在磷脂酰肌醇信号通路中,胞外信号分子与细胞表面G蛋白耦联型受体结合，激活质膜上的磷脂酶C（PLC），使质膜上4，5-二磷酸磷脂酰肌醇（PIP2）水解成1，4，5-三磷酸肌醇（IP3）和二酰基甘油（DG）两个第二信使，胞外信号转换为胞内信号，这一信号系统又称为“双信使系统”（double messenger system）。PIP2多数分布在质膜的胞质侧,少量分布在内质网的胞质侧,主要由内质网合成.,2、磷脂酰肌醇信号转导途径,IP3、DG和Ca2+信使体系的组成,受体,磷脂酶（PLC）,G
24、蛋白,磷脂酰肌醇信号通路 IP3、DG和Ca 2+信使体系,G蛋白偶联受体,配体,+,受体构象变化,受体与G蛋白结合,G蛋白构象变化,激活PLC,PIP2,DG+IP3(第二信使),Double Messenger system,IP3与内质网上的IP3配体门钙通道结合，开启钙通道，使胞内Ca 2+浓度升高。激活各类依赖钙离子的蛋白。用Ca 2+载体离子霉素（ionomycin）处理细胞会产生类似的结果。DG结合于质膜上，可活化与质膜结合的蛋白激酶C（Protein Kinase C，PKC）。PKC以非活性形式分布于细胞溶质中，当细胞接受刺激，产生IP3，使Ca 2+浓度升高，PKC便转位到
25、质膜内表面，被DG活化，活化的PKC可以使蛋白质的丝氨酸/苏氨酸残基磷酸化，使不同的细胞产生不同的反应，如细胞分泌、肌肉收缩、细胞增殖和分化等。DG的作用可用佛波醇酯（phobol ester）模拟。,Two intracellular pathways by which activated C-kinase can activate the transcription of specific genes.In one(red arrows)C-kinase activates a phosphorylation cascade that leads to the phosphorylatio
26、n of a pivotal protein kinase called MAP-kinase,which in turn phosphorylates and activates the gene regulatory protein Elk-1.Elk-1 is bound to a short DNA sequence in association with another DNA-binding protein.In the other pathway(green arrows)C-kinase activation leads to the phosphorylation of Ik
27、-B,which releases the gene regulatory protein NF-kB so that it can migrate into the nucleus and activate the transcription of specific genes.,MAPK为有丝分裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK），属丝氨酸/苏氨酸残基酶,IP3-Ca2+pathway and DG-PKC pathway,Elevation of cytosolic Ca2+via the IP signaling pathway
28、,SignalsGPLR GP PLC IP3 and DAG(twin signals).IP3 IP3 receptor(Ca2+channel,located at the surface of sER)Elevation of cytosolic Ca2+;DAG activates PKC to phosphoralate Ser and Thr on target proteins.Calcium binds to calcium-binding proteins(CaM)which affects other proteins.,Alfred G.Gilman,Martin Ro
29、dbell,The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1994 for their discovery of G-proteins and the role of these proteins in signal transduction in cells,3、酶偶联受体介导的受体信号通路,酶偶联受体分为两种类型：本身具有激酶活性，如EGF,PDGF,CSF等生长因子类的受体本身具有酪氨酸激酶活性，称为受体酪氨酸激酶（receptor protein tyrosine kinases，RPTKs），是单次跨膜蛋白，配体（如EGF等多种生长因子）与受体结
30、合,导致受体二聚化，二聚体内彼此相互磷酸化胞内段酪氨酸残基。本身没有酶活性，但可以连接非受体酪氨酸激酶，完成信号从胞外到胞内的传递，如细胞因子受体超家族。,这类受体的共同点是：通常为单次跨膜蛋白；接受配体后发生二聚化而激活，启动其下游信号转导。已知六类：受体酪氨酸激酶、酪氨酸激酶连接的受体、受体酪氨酸磷脂酶、受体丝氨酸/苏氨酸激酶受体鸟苷酸环化酶、组氨酸激酶连接的受体（与细菌的趋化性有关）。,酶偶联型受体（enzyme linked receptor）,酪氨酸激酶酪氨酸激酶可分为三类：受体酪氨酸激酶，为单次跨膜蛋白，在脊椎动物中已发现50余种；胞质酪氨酸激酶，如Src家族、Tec家族、ZAP7
31、0、家族、JAK家族等；核内酪氨酸激酶如Abl和Wee。受体酪氨酸激酶（receptor protein tyrosine kinases，RPTKs）是单次跨膜蛋白，其胞外区是结合配体结构域，配体是可溶性或膜结合的多肽或蛋白类激素，包括胰岛素和多种生长因子。胞内段是酪氨酸蛋白激酶的催化部位，并具有自磷酸化位点。配体与受体结合,导致受体二聚化，二聚体内彼此相互磷酸化胞内段酪氨酸残基。,受体酪氨酸激酶,受体酪氨酸激酶的结构与组成,受体：生长因子结合部位，胞外,跨膜螺旋：与膜结合部位,胞质结构域：酪氨酸激酶酪氨酸“尾”,胞外区是结合配体的部位，配体是可溶性或膜结合的多肽或蛋白类激素，包括胰岛素和多
32、种生长因子。胞内段是酪氨酸蛋白激酶的催化部位，具有酪氨酸激酶的活性。,Six subfamilies of receptor tyrosine kinases.1.Epidermal growth factor(EGF)receptor,2.insulin and insulin-like GF(IGF-1)receptor,3.Nerve growth factor(NGF)receptor,4.Platelet-derived growth factor(PDGF)receptor,5.Fibroblast growth factor(FGF)receptor,6.vascular end
33、othelial factor(VEGF)receptor.,几种生长因子受体均属于受体酪氨酸激酶,信号转导过程,激素与受体结合,受体构象变化，相邻受体靠近,胞内酪氨酸互相磷酸化自磷酸化,激活酪氨酸蛋白激酶,激活含有SH2结构域的蛋白,受体酪氨酸激酶的二聚化和自磷酸化,酪氨酸激酶受体激活的Ras 信号通路,配体与受体结合激活酪氨酸蛋白激酶接头蛋白Grb2通过SH2与受体的磷酸酪氨酸残基结合，再通过SH3与鸟苷酸交换因子 Sos结合，Sos与膜上的Ras接触，从而活化Ras。Ras蛋白与Raf的N端结构域结合并使其激活，Raf是丝氨酸/苏氨酸（Ser/Thr）蛋白激酶（又称MAPKKK）。活化的
34、Raf结合并磷酸化另一种蛋白激酶MAPKK，使其活化。MAPKK又使MAPK的苏氨酸和酪氨酸残基使之激活。MAPK为有丝分裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK），属丝氨酸/苏氨酸残激酶。活化的MAPK进入细胞核，可使许多转录因子活化，如将Elk-1激活，促进c-fos，c-jun的表达。,酪氨酸激酶受体激活的Ras信号通路,受体酪氨酸激酶（RPTK）结合信号分子，形成二聚体，并发生自磷酸化而活化，活化的RPTK激活RAS，由活化的RAS引起蛋白激酶的磷酸化级联反应,RPTK-Ras信号通路可概括如下：配体RPTK(受体酪氨酸激酶)adap
35、torGEF（鸟苷酸交换因子如：Sos）RasRaf（MAPKKK）MAPKKMAPK进入细胞核转录因子基因表达。,Ras蛋白要释放GDP，才能与GTP结合后激活，GDP的释放需要鸟苷酸交换因子（GEF，如Sos）参与；Ras本身的GTP酶活性不强，需要GTP酶活化蛋白（GAP）的参与，使Ras结合的GTP水解而失活，GAP具有SH2结构域可直接与活化的受体结合。,MAP-kinase serine/threonine phosphorylation Pathway activated by Ras,激活的Ras蛋白与MAPKKK的N端结构域结合并使其激活，MAPKKK 是丝氨酸/苏氨酸（Se
36、r/Thr）蛋白激酶（又称Raf）激活的MAPKKK与另一种蛋白激酶MAPKK结合并使其活化。活化的MAPKK又使MAPK的苏氨酸和酪氨酸残基磷酸化使之激活。MAPK为有丝分裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK），属丝氨酸/苏氨酸残基酶。活化的MAPK进入细胞核，可使许多转录因子活化，进而影响某些基因的表达，还可以改变某些蛋白的活性。,RPTK-Ras signaling pathway,此类受体属于酪氨酸激酶连接的受体（tyrosine kinase associated receptor）。细胞因子（cytokine），如：白介素（I
37、L）、干扰素（IFN）、集落刺激因子（CSF）、生长激素（GH）、转移生长因子（TGF）等，在造血细胞和免疫细胞通讯上起作用。细胞因子受体为单次跨膜蛋白，均由两个或多个多肽链组成，本身不具有酶活性，但与配体结合后发生二聚化而激活，与胞内酪氨酸蛋白激酶（如，JAK）连接，其信号途径为JAKSTAT。,细胞因子受体超家族的JAK-STAT信号通路,JAK（just another kinase或janus kinase）是一类非受体酪氨酸激酶家族，属于胞质酪氨酸激酶，已发现四个成员，即JAK1、JAK2、JAK3 和TYK1，每一个成员都与一个特异的细胞因子受体相连接。其结构不含SH2、SH3，C
38、段具有两个相连的激酶区。JAK的底物为STAT，即信号转导子和转录激活子（signal transducer and activator of transcription，STAT），具有SH2和SH3两类结构域。STAT被JAK磷酸化后发生二聚化，然后穿过核膜进入核内调节相关基因的表达，这条信号通路称为JAK-STAT途径。体内约超过30种细胞因子和激素通过与相应的细胞因子受体结合激活Jak-STAT信号通路。,The Jak-STAT signaling pathway avtivated by-interferon.Providing a fast track to the nucleu
39、s.,MBC 885:15-63,JAK-STAT信号途径可概括如下：配体（Cytokine）与受体结合导致受体二聚化；二聚化受体激活JAK；JAK将STAT磷酸化；STAT形成二聚体，暴露出入核信号；STAT进入核内，调节基因表达。,第三节 胞内受体介导的信号传导,细胞内受体的本质是激素激活的基因调控蛋白。在细胞内，受体与抑制性蛋白（如Hsp90）结合形成复合物，处于非活化状态。配体（如皮质醇）与受体结合，将导致抑制性蛋白从复合物上解离下来，从而使受体暴露出DNA结合位点而被激活。这类受体一般都有三个结构域：位于C端的激素结合位点，位于中部富含Cys、具有锌指结构的DNA或Hsp90结合位点
40、，以及位于N端的转录激活结构域。,胞内受体结构,甾类激素分子是化学结构相似的亲脂性小分子，分子相对质量为300Da左右，可以通过简单扩散跨越质膜进入细胞内。每种类型的甾类激素与细胞质内各自的受体蛋白结合，形成激素-受体复合物，并能穿过核孔进入细胞核内，激素和受体的结合导致受体蛋白构象的改变，提高了受体与DNA的结合能力，激活的受体通过结合于特异的DNA序列调节基因表达。受体与DNA序列的结合已得到实验证实，结合序列是受体依赖的转录增强子，这种结合可增加某些相邻基因的转录水平。,一氧化氮（NO）信号,NO是另一种可进入细胞内部的信号分子，能快速透过细胞膜，作用于邻近细胞。RFurchgott等三
41、位美国科学家因发现NO作为信号分子而获得1998年诺贝尔医学与生理学奖。血管内皮细胞和神经细胞是NO的生成细胞，NO的生成由一氧化氮合酶（nitric oxide synthase，NOS）催化，以L-精氨酸为底物，生成NO和L-瓜氨酸。NO没有专门的储存及释放调节机制，靶细胞上NO的多少直接与NO的合成有关。,血管内皮细胞接受乙酰胆碱，引起胞内Ca2+浓度升高，激活一氧化氮合酶，细胞释放NO，NO扩散进入平滑肌细胞，与胞质鸟苷酸环化酶（GTP-cyclase，GC）活性中心的Fe2结合，改变酶的构象，导致酶活性的增强和cGMP合成增多。cGMP可降低血管平滑肌中的Ca2+离子浓度。引起血管平
42、滑肌的舒张，血管扩张、血流通畅。硝酸甘油治疗心绞痛具有百年的历史，其作用机理是在体内转化为NO，可舒张血管，减轻心脏负荷和心肌的需氧量。,NO的作用机制,鸟苷酸环化酶,NO的作用机制,乙酰胆碱血管内皮胞内Ca2+浓度升高一氧化氮合酶NO平滑肌细胞与胞质鸟苷酸环化酶结合cGMP合成增多血管平滑肌细胞的Ca2+离子浓度下降平滑肌舒张血管扩张、血流通畅。,细胞膜的信息传递功能,基本概念,G蛋白偶联的信号转导途径,配体受体,离子通道偶联受体G蛋白偶联受体酶偶联受体,CAMP信号转导途径磷脂酰肌醇信号转导途径,脂溶性配体,膜受体,总结,水溶性配体,胞内受体,G蛋白 G蛋白偶联受体 腺苷酸环化酶 蛋白激酶A第二信使CAMP,G蛋白 G蛋白偶联受体 磷脂酶C 蛋白激酶C第二信使DG+IP3,酶偶联受体介导的信号转导途径,酪氨酸激酶受体激活的Ras信号通路,
