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1、镇静催眠药第十一章,中枢神经系统神经递质分布及生理功能,镇静药（sedative）消除烦躁，恢复平静情绪 的小剂量催眠药。催眠药（hypnotics）促进和维持近似生理性 睡眠的药物。,镇静 催眠 抗惊厥 麻醉 麻痹 死亡 小 剂量 大,定 义,一、睡眠的生理意义：（一）促进脑功能的发育和发展（二）保持脑功能的能量（三）巩固记忆及保证大脑发挥最佳功能（四）促进机体生长，延缓衰老（五）增强机体的免疫功能 足够的睡眠使机体恢复疲劳，得到休整。,睡眠不是被动过程，而是一个主动过程；它由特定的睡眠中枢进行调节，并与某些神经递质的代谢活动有关。睡眠期间，人脑并未休息，只是换了一种工作方式。长期剥夺睡眠危
2、害比饥饿危害更大，能更快使机体损耗，甚至死亡。,史上最强睡眠姿势,生理性睡眠周期与时相,NREMS,REMS,清醒,6090min,25min,（梦幻）,生理性睡眠2个时相（根据ECG和眼球活动情况分）,时间短，惊跳,呼吸规律,不易叫醒，叫醒后站立不稳，东倒西歪。,在一昼夜睡眠中，两个睡眠时相交替45次;正相睡眠（慢波SWS）：与肌肉组织休整，恢复体力活动疲劳有关；异相睡眠（快波FWS）：与神经系统发育、记忆巩固、恢复脑力活动和恢复疲劳有关。睡眠时间因年龄而变,但REMS总时间是恒定的，约100分钟。,睡眠障碍,入眠及睡眠持续障碍入眠障碍中途和过早觉醒缺乏睡眠满足感 睡眠过剩障碍睡眠觉醒节律障
3、碍阶段性睡眠,理想的催眠药：纠正各种类型的失眠(入睡困难、易醒、早醒等)，引起完全类似于生理性的睡眠。,分类及代表药一、苯二氮卓类：地西泮、艾司唑仑、三唑仑二、巴比妥类：苯巴比妥、异戊巴比妥、司可巴比妥、硫喷妥钠三、其他类：水合氯醛、佐匹克隆、唑吡坦、H1-受体阻断药（苯海拉明，异丙嗪）,第一节苯二氮卓类(BDZ)抗焦虑、镇静催眠：首选药。抗惊厥、抗癫痫、中枢性骨骼肌松驰 属中枢特异性药。,60年代用于临床，现临床常用有20多个品种,作用机理 脑内有BDZ相应的BDZ结合位点，分布与GABAA受体分布基本一致。促 GABA激活GABAA-R Cl-通道开放 Cl-内流增多，神经细胞超极化 兴奋
4、性降低 中枢（-）。,GABAA受体是Cl-通道门控受体，由5个亚单位组成Cl-通道，亚单位有BDZ结合位点，亚单位有GABA结合位点，巴比妥类也有相应的结合位点。,BDZ+BDZ结合位点,掌握,作用机制 主要是通过增强中枢-氨基丁酸（GABA）的抑制性作用来实现的。,Cl-,Cl-通道,GABAA受体-Cl-通道复合物示意图,BDZ+BDZ结合位点结合（亚单位上）,GABA+GABAA受体（结合）,Cl-通道开放（频率增加，Cl-内流）,神经细胞超极化（中枢抑制）,掌握,苯二氮卓类大剂量不引起中枢过度抑制的原因：苯二氮卓类发挥中枢抑制作用须依赖内源性GABA释放，而内源性递质是有限的。,脂溶
5、性高，口服吸收快而完全 易进入脑组织，肌注吸收慢且不规则，静注能迅速进入脑组织，血浆蛋白结合率高达99%。很多中间代谢产物都具药理活性。连续用药注意蓄积，代谢产物与葡萄糖醛酸结合经肾排泄。可通过乳汁排泄,哺乳妇女忌用。,体内过程,掌握,地西泮（diazepam，安定Valium）,药理作用及用途,焦虑：很多精神病人的常见症状，属于神经官能症的一种。表现：紧张、忧虑、激动、失眠及植物性神经症状（出汗、心血管反应等）。,掌握,1、抗焦虑（首选）焦虑状态或焦虑症（小于镇静剂量）改善紧张、忧虑、激动、烦躁等症状（可产生暂时记忆缺失）作用部位：边缘系统（与情绪有关）特 点：选择性高于巴比妥类,2、镇静催
6、眠（首选）特 点：作用迅速，诱导入睡和延长睡眠时间（提高觉醒阈），主要延长倦睡期和浅睡期；主要缩短SWS，对REMS影响小，不导致停药困难（停药反应轻）；产生耐受性、依赖性慢；安全范围大。临 床：镇静催眠 麻醉前给药（包括电击复律、内窥镜术前给药）-消除恐惧、不安情绪、减少麻药量及肌松。,3、抗惊厥、抗癫痫（1）抗惊厥作用：地西泮、三唑仑尤为显著 破伤风、子痫、小儿高烧惊厥、药物中毒惊厥。（2）抗癫痫作用：抑制癫痫病灶异常放电的扩散。癫痫持续状态-首选地西泮（V）癫痫小发作-硝西泮、氯硝西泮,临 床,4、中枢性骨骼肌松驰 临 床：脑血管意外、脊髓损伤、腰肌劳损所致肌僵直。机 理：抑制脑干网状结
7、构下行系统对脊髓神经元的易化作用，较大剂量时增强脊髓神经元的突触前抑制，抑制多突触反射，引起肌松作用。氯硝西泮地西泮，在非镇静剂量即有作用。,1.安全范围大，毒性低；大剂量偶发共济失调。2.耐受性：滥用或长期应用，停药戒断现象（兴奋、焦虑、失眠等），较巴比妥类迟发。成瘾性：低于巴比妥类,不良反应,中毒解救：,协同毒性：饮酒、合用中枢抑制药（吗啡、抗惊厥药）,中毒解救,氟马西尼（竞争BDZ与GABAA-R 上的特异性结合部位，对巴比妥和其他中枢抑制药中毒无效）。,地西泮（diazepam，安定）口服吸收快，半衰期较长，其代谢物仍有活性，故作用持久。艾司唑仑（estazolam，舒乐安定）口服吸收
8、快，入睡迅速，维持5-8h，副作用少，临床使用较多。三唑仑（triazolam，三唑安定）作用快、强、短；催眠时后遗效应少，但易有反跳性失眠等。,常用制剂及特点,常用制剂：苯巴比妥（phenobarbital,Luminal鲁米那）长、慢效类 异戊巴比妥（amobarbital，Amytal阿米妥）中效类 司可巴比妥（secobarbital，Seconal速可眠）短效、快效类 硫喷妥钠（thiopental）超短效，起效快（静脉麻醉药）,第二节 巴比妥类,中枢非特异性药。现已不用于镇静催眠。,作用特点1、随剂量增加，中枢抑制加强（镇静 催眠 抗惊厥 麻醉，过量抑制延髓呼吸中枢和血管运动中枢致
9、麻痹死亡）。2、明显抑制REMS，停药反跳（停药困难）3、肝药酶诱导：与其他药物相互作用，可加速自身或其他药物的代谢。联合用药时应注意。4、安全范围小，久用可成瘾。,掌 握,增强中枢GABA功能，与Cl-通道上相应的结合位点结合，促进GABA 与GABAA-R的结合，延长Cl-通道开放时间，Cl-内流增加。（区别苯二氮卓类）高浓度时呈现拟GABA作用，在无GABA时也有促进Cl-内流作用。（区别苯二氮卓类）抑制脑干网状结构上行激活系统，增强 GABA介导的Cl-内流。,作用机理,掌 握,【作用机制】,GABA,GABAA受体,神经细胞超极化,CNS抑制,Cl通道开放,苯二氮卓类,(+),巴比妥
10、类,Cl通道开放时间,掌握,Cl通道开放频率,1、惊厥2、癫痫 癫痫大发作和癫痫持续状态3、麻醉和麻醉前给药 巴比妥类的麻醉剂量与中毒量接近 诱 导 麻 醉 其他巴比妥类用于麻醉前给药(镇静)。4、协同中枢抑制作用 与镇痛药合用，加强其作用，自身无镇痛作用。,临床用途,苯巴比妥,硫喷妥钠,镇静、催眠、抗焦虑不用巴比妥类，选安定。,不良反应,1、后遗效应 也称“宿醉反应”。2、耐受性：易发生。3、依赖性 身体依赖（成瘾）和精神依赖。停药有戒断症状。4、急性中毒 表现：深度昏迷、高度呼吸抑制、血压下降、体温降低、休克及肾功能衰竭。直接死因：深度呼吸抑制。解救?可静注碳酸氢钠，碱化尿液。,掌握,急性
11、巴比妥类中毒的治疗,1清除毒物 大量温水或1：2000高锰酸钾洗胃；洗胃完毕后用10 15g硫酸钠导泻，硫酸镁可加重呼吸抑制不宜用；口服活性炭混悬液吸附药物；每日静脉输入5%葡萄糖液和生理盐水各15002000ml，先以5%碳酸氢钠80ml静脉滴注，后以0.5%碳酸氢钠维持，使尿液pH达8.0为宜；利尿：每次静脉注射速尿4080mg，使每小时尿量达250ml以上；严重中毒或伴肾功能不全可采用腹膜或血液透析。,2对抗呼吸抑制：纳洛酮（Naloxone）0.40.8mg 静脉或肌肉注射，根据病情2060min 给药一次，哌醋甲酯等中枢兴奋剂亦可选用。3对症与支持疗法：上氧、输液、护肝，用抗生素预防
12、感染。,巴比妥类中毒抢救,苯二氮卓类与巴比妥类比较1,苯二氮卓类,巴比妥类,化学结构,苯二氮卓,巴比妥酸,作用机制,镇静 催眠 抗惊厥 抗癫痫,抗焦虑,-Cl-通道开放频率-,中枢肌松,有,小于镇静剂量,有,有,镇静剂量,无,-Cl-通道开放时间-,麻醉作用,有（大剂量）,无,药 理 作 用,苯二氮卓类与巴比妥类比较2,苯二氮卓类,巴比妥类,夜惊、夜游症减少,REMS缩短,有,梦幻减少（用药期）,不明显,有,明 显,有,无,NREMS4期缩短,有,无,停药REMS反跳延长,不明显,明 显,成瘾性,弱,强,睡 眠 时 相 影 响,苯二氮卓类与巴比妥类比较3,苯二氮卓类,巴比妥类,镇静 催眠,抗惊
13、厥 抗癫痫,不 用,中毒解救,氟马西尼,碱化血液尿液,静脉麻醉（硫喷妥钠）,麻 醉,应 用,一般不用,成瘾性,弱,强,应 用,应 用,抗焦虑,应 用,不 用,癫痫持续状态,首 选,次 选,临 床 应 用,肝药酶诱导作用,TI,无,有,大,小,H1受体阻断药（苯海拉明，非那根）：尤适用过敏所致失眠等。,第三节 其他类,水合氯醛(chloral hydrate)15分钟起效，维持6-8h 醒后无后遗作用，对胃有刺激性，用于顽固性失眠、小儿高烧惊厥（冰水保留灌肠）,甲喹酮、格鲁米特：麻醉前给药，缩短诱导期。,佐匹克隆、唑吡坦：入睡快，睡眠时间延长，对REMS影响小或不影响。唑吡坦常规剂量不产生耐受性
14、。,褪黑素（松果体素，Melatonin）,人脑中松果体能分泌一种使皮肤变白的物质，1985年，美国耶鲁大学雷纳（）和凯斯（）成功分离此种物质，即褪黑素。褪黑素主要在夜间黑暗期分泌，故又称为“黑暗激素”，有催眠作用。催眠机理可能与增加脑内中枢抑制递质-氨基丁酸含量有关。目前市场上销售的脑白金、美立宁、美乐托宁、睡宝等，其主要成分为褪黑素。,最理想作用:治疗睡眠节律障碍，可用于 时差反常 服用15mg可促进机体节律的再适应，使时差综合症明显减轻。倒班作业引起的睡眠障碍 口服5mg可易化睡眠过程，并提高值班时的警觉性。盲人睡眠障碍 夜间服用可调节睡眠觉醒周期及褪黑素节律。,褪黑素,儿童脑损伤引起的
15、睡眠障碍 多发性脑损伤儿童常伴有周期性睡眠障碍，这种睡眠可在早晨用强光照射或服用220mg褪黑素得到缓解。年龄相关的睡眠障碍 因褪黑素随衰老而下降，补充褪黑素可改善睡眠。抑郁性睡眠障碍 有报道抑郁性患者血内褪黑素浓度降低，补充褪黑素可能有益。,褪黑素,药品管理,巴比妥类按麻醉药品管理 苯二氮卓类按精神药品管理,50-60年代，用巴比妥类和水合氯醛等；60年代中期，用苯二氮卓类取代上述药品。目前，新型镇静药：佐匹克隆、唑吡坦。,市 场,2006年7月，重庆北碚区，摧毁非法贩卖新型毒品“地西泮”（安定）的贩毒网络，缴获地西泮针剂14700支。,3盒地西泮针剂注射液的“作用力”相当于0.3克海洛因。
16、,每盒10支，黑市价18元/盒，正规价仅3元/盒,禁毒知识宣传册上，安定同冰毒、摇头丸、K粉、海乐神、沙菲片等，一起被列为“在我国经常被滥用的主要新型毒品”。,“摇头丸”-亚甲二氧基甲基苯丙胺，服后主要表现：活动过度、感情冲动、嗜舞、偏执、妄想、自我约束力下降以及出现幻觉和暴力倾向等。,“K粉”，通常社会上称为“K仔”或“笳”，其学名为氯胺酮（Ketamine），是一种非巴比妥类静脉全麻药。,本章小结,镇静催眠药的分类、各类药的代表药名称（三类10药）；安定的药理作用、临床应用、不良反应；巴比妥类药物的药理作用、临床应用、不良反应。,A.苯巴比妥 B.水合氯醛 C.氟马西尼 D.硫喷妥钠 E.
17、地西泮 能明显诱导肝药酶的是：超短效、用作静脉麻醉的是：苯二氮卓类的拮抗药是：首选用于癫痫持续状态的是：焦虑症的首选药是：明显缩短快波睡眠的是：对小儿高热惊厥采取灌肠治疗的是：大剂量偶发共济失调的是：,练习题,以下哪项不是苯二氮卓类与巴比妥类共同的作用：A.镇静 B.抗癫痫 C.麻醉 D.抗惊厥 E.催眠 安定的不良反应不包括：A.依耐性 B.耐受性 C.共济失调 D.加重中枢抑制药中毒 E.口服上腹部不适 安定的临床应用不包括：A.术前镇静 B.高热惊厥 C.癫痫 D.各种肌肉松弛状态 E.焦虑不安关于巴比妥类正确的是（多选）：A.使肝药酶代谢功能减弱 B.增加氯通道开放频率 C.可用于麻醉 D.可用于肌肉僵直 E.可用于子痫所致惊厥,练习题,能明显诱导肝药酶的是：A.苯巴比妥 超短效、用作静脉麻醉的是：D.硫喷妥钠 苯二氮卓类的拮抗药是：C.氟马西尼 首选用于癫痫持续状态的是：E.地西泮 焦虑症的首选药是：E.地西泮 明显缩短快波睡眠的是：A.苯巴比妥 对小儿高热惊厥采取灌肠治疗的是：B.水合氯醛 大剂量偶发共济失调的是：E.地西泮以下哪项不是苯二氮卓类与巴比妥类共同的作用：C.麻醉 安定的不良反应不包括：E.口服上腹部不适 安定的临床应用不包括：D.各种肌肉松弛状态关于巴比妥类正确的是（多选）：C.可用于麻醉 E.可用于子痫所致惊厥,练习题答案,
