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1、第八章 非甾体抗炎药（Nonsteroidal Antiinflammatory drugs）,全球最大一类药主效抗炎；兼有解热，镇痛,解热镇痛药是具有解热和镇痛两种作用的药物，其大部分药物还兼有消炎抗风湿作用，凡消炎镇痛、抗风湿作用显著的药物列为非甾体消炎药Nonsteroidal Anti-inflammatory drugs NSAIDs）。,花生四烯酸,环氧酶,白三烯类（Leukotriene,LTs）,环内过氧化物,前列腺素类（Prostaglandins）,PGs致炎物质，增加血管通透性，致热物质，增加其它致炎物质致炎作用,增加血管通透性，促使血浆渗出而导致水肿。,第一节 非甾体抗
2、炎药物作用机理,解热镇痛药和非甾体消炎药的作用机制主要是选择性抑制花生四烯酸环氧化酶。,一、致炎物质产生的途径(P478),花生四烯酸（Arachidonic acid,AA）5，8，11，14二十碳四烯酸,脂氧酶,环氧化酶-1（COX-1）：组成酶或原生型酶，功能是合成PG来调节细胞的正常生理活性，与胃黏膜有关，对消化道粘膜起保护作用。,环氧化酶（cycloxygenase COX）：存在动物各种细胞内质网内，具有很强的活性。包括环氧化酶-1（COX-1）和环氧化酶-2（COX-2）。,环氧化酶-2（COX-2）：诱导酶，在炎症部位能被诱导，使其水平急剧升高，从而引起炎症组织中PGE2，PG
3、I2和PGE1的含量增加，产生红肿、水肿、痛觉过敏和发热。COX-2在炎症过程中起主要作用。,选择性抑制COX-2，产生强大抗炎性，副作用低-非甾体抗炎药-研究热点。,脂氧化酶（LOX Lipoxygenase）：存在肺、血小板和白细胞中，氧化花生四烯为系列白三烯（leukotrienes LTs）物质，引起炎症，增加血管通透性，导致水肿。,抑制COX-1-阻断胃黏膜前列腺素生物合成-胃黏膜失去前列腺素对它的保护-胃部血流域少，缺血引起溃疡。,第二节 解热镇痛药(P479)（Antipyretic Analgesic）,环氧酶抑制剂,强解热镇痛作用，无抗炎、抗风湿作用化学性质：弱酸、较稳定、但
4、潮湿条件下易水解成对氨基酚,结构中有酚羟基，遇FeCl3试液产生蓝紫色。,鉴别：酸性水解-亚硝酸重氮化-碱性-萘酚试 液-红色偶氮物,合成：P479（掌握）1）苯酚为原料：两种方法,2）硝基苯为原料,质量指标：氨基苯酚毒性大，药典规定需检查其含量。紫外分光光度法检测。,代谢：课本P480。药物代谢典型反应；肝坏死和肾衰竭机理。,1、非选择性的非甾体抗炎药 对COX-1,COX-2均有抑制作用1.1 水杨酸类,水杨酸酸性大，对胃肠道刺激较大，进行结构改造利用拼合原理和前药原理。,第三节 非甾体抗炎药（Nonsteroidal Antiinflammatory drugs）,水杨酸和乙酰水杨酸衍生
5、物,1.2 代表药物：阿斯匹林,化学名：2-（乙酰氧基）苯甲酸，邻乙酰氧基苯甲酸作用：对关节炎、风湿症、头痛、神经痛具有较强的解热镇痛作用和消炎抗风湿作用。还可用于心血管系统疾病（心肌梗死和动脉血栓）的预防和治疗。副作用：长期服用有时可导致胃肠道出血，哮喘等过敏反应。,性质：1）酸性，在潮湿空气中水解；水解游离出水杨酸易被氧化成对苯醌，颜色由淡黄逐渐加深（课本P482）。阿司匹林的稳定性与以下因素有关：颗粒大小、相对湿度、药用敷料、温度、微量金属（Cu、Fe等）、pH、光等。2）鉴别反应：水解成酚类，FeCl3试液呈紫色3）纯度鉴别：成品中含有过多的水杨酸杂质，不仅对人体有毒性，且易被氧化生成
6、一系列醌型有色物质，中国药典规定检查游离水杨酸，采用与硫酸铁反应产生紫色进行检查。,合成,副反应,乙酰水杨酸酐,代谢P483,（二）贝诺酯（Benorilate）,化学名：4-羟基乙酰苯胺乙酰水杨酸酯，又名苯乐来。阿司匹林（乙酰水杨酸）及对乙酰氨基酚均具有解热镇痛作用，阿司匹林为酸性药物，对胃粘膜有刺激作用。为减小其副作用，使其与对乙酰氨基酚成酯，制成苯乐来。苯乐来为前体药物，在体内被水解为阿司匹林（乙酰水杨酸）及对乙酰氨基酚发挥药效，减小了副作用。,贝诺酯（Benorilate）,1.2 邻氨基苯甲酸类衍生物（Fenarnic Acid，灭酸）,利用生物电子等排原理，将水杨酸中的羟基转为氨基
7、，得到芬那酸类。,构效关系：氨基N上苯环，2，3，6位有取代基，使两个苯环不能共平面，活性升高。,1.3 吡唑酮类 具有以下结构：3吡唑酮类,5-吡唑酮类药物具有较明显的解热，镇痛和一定的抗炎作用，曾是临床上用于高热、镇痛的较常用药物。由于该类药物有的可引起白细胞减少及粒细胞缺乏症等毒副作用，例如安替比林(Antipyrine)、氨基比林(Aminopyrine)已被淘汰。临床上仍在使用的药物主要是安乃近（Metamizole Sodium,Analgin），它解热镇痛作用迅速而强大，因其易溶于水，可制成注射液，对顽固性发热有效，但仍可引起粒细胞缺乏症,需慎用。,3，5吡唑二酮类,3，5-吡唑
8、烷二酮类首先在临床上使用的药物是保泰松（Phenylbutazone），它具有良好的消炎，镇痛作用，但对胃肠道的毒性大，长期服用可损伤肾功能，对肝脏、心脏和神经系统也有影响，还可引起再生障碍性贫血和粒细胞缺乏症等。其体内代谢产物羟布宗（Oxyphenbutazone）也具有消炎抗风湿作用，且毒性较低，副作用较小。,3,5-吡唑二酮类化合物4位H有酸性，与其抗炎活性有关，但对胃刺激性强。,对四位H结构改造，降低酸性。在H用琥珀酸酯结构取代得到琥布宗；1，2位引入芳杂环，得到阿扎丙宗。应用拼合原理，在4位引入异戊烯基，得到非普拉宗。,1.4 芳基烷酸类 是目前非甾体抗炎药中最大类，也是发展最快一类
9、，有以下通式：,1）芳基乙酸类 5-羟色胺(3-(-羟基乙基)-5-羟基吲哚)是一种炎症和制痛介质。从吲哚衍生物中筛选抗炎药。,吲哚美辛(Indomethacin),舒林酸（Sulindac）,吡咯乙酸类,吡喃乙酸类,选择性抑制炎症部位前列腺素合成，对胃和肾前列腺素合成无影响，副作用低，消炎镇痛与阿司匹林相当。,临床：环氧合酶抑制剂，类风湿性关节炎，风湿性关节炎。,非酸性前药,代表药物：,吲哚美辛(Indomethacin),1-（4-氯苯甲酰基）-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸。又名消炎痛,1-(4-chlorobenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-1H-ind
10、ole-3-acetic acid,白色或黄色结晶；酸性 PKa：4.5；在空气中稳定，但对光敏感强酸强碱水解。,代谢：体内23h达到血药高峰药效：最强的前列腺素合成抑制剂。主要用于水杨酸类药物耐受，或疗效不显著的替代药物，也可用于急性痛风，炎症发热。比可的松强5倍，比保泰松强25倍。副作用强：对中枢神经系统和肝功能有较大伤害。表现为：精神抑郁，幻觉，神经错乱等。,构效关系（P188）：1）3位乙酸基团是必须基团，酸性越大活性越强；2）2位甲基取代活性比芳基取代活性强；3）5位甲氧基可用其它取代基；4）1位N酰基化比N烷基化活性强。5)3-位乙酸基可自由旋转，如-氢原子被一个甲基取代时，则右旋
11、体有消炎活性。,合成：主要采用Fischer吲哚环合成方法。,化学名：2-（2，6-二氯苯基）氨基-苯乙酸钠，又名双氯灭痛。2-（2，6-dichlorephenly）amine-benzeneaceticacid acid,双氯芬酸钠（Didofenac sodium）,优点：药效强，不良反应少，剂量小，个别差异少。是世界上最广泛的非甾体抗炎药作用机制：抑制环氧合酶和脂氧化酶，减少前列腺素和白三烯的合成，避免单独抑制产生的副作用,合成：课本P488（掌握）,用处：口服吸收迅速，排泄快。长期服用无蓄积用于类风湿性关节炎，神经炎，手术后疼痛,和各种原因引起的发热。代谢：苯环上的各种位置氧化生成酚
12、。（课本P489）,1.5 芳基丙酸类,芳基乙酸具有良好的抗炎活性，但是长期使用具有一定肝脏毒性。当在羧基的碳原子上引入甲基，为芳基丙酸类。引入甲基可增强消炎镇痛作用并减小副作用。例如布洛芬(Ibuprofen)、萘普生(Naproxen)、酮洛芬(Ketoprofen)、非诺洛芬(Fenoprofen)、氟比洛芬(Furbiprofen)等。芳基丙酸类药物分子结构含有一个手性碳原子，存在一对光学异构体，一般，S(+)异构体的活性强于R(-)异构体。,1）Ar为一平面结构芳香环或芳杂环；2）羧基与芳环间一个或一个以上碳原子，羧基的位有一个甲基，限制羧基自由旋转，使其保持与受体酶结合的构象；3）
13、环上可以引入另一个疏水基团，增加抗炎性；4）芳环上对位引入疏水基团后，在间位引入一个吸电子基，如F，Cl，可增强抗炎性。,构效关系：课本P490,2（4异丁基苯基）丙酸（R，S）2（4isobutyphenyl)propionic acid,理化性质：白色固体，几乎不溶于水，可溶于丙酮，溶于NaOH或Na2CO3溶液。,代表药物：布洛芬（Ibuprofen）,药效：消炎、镇痛，解热作用大于阿司匹林，是阿司匹林的1632倍；胃肠道副作用小，用于不能耐受阿司匹林、保泰松及吲哚美辛等药的患者。广泛用于类风湿关节炎或风湿关节炎。无阿片样中枢副作用。,合成：P491掌握。,代谢：S型活性高于R型，在体内
14、是R可以转化为S体，口服吸收快，1h左右达到血药峰值，最后代谢主要为对位异丁基各种氧化反应（课本P490）。,布诺芬的一些酯也具有抗炎作用如布诺芬吡甲酯的乳膏可用于急性及慢性湿疹，接触性皮炎、带状泡疹等。布诺芬愈创木酚酯的消炎镇痛作用与布诺芬相似，但胃肠道的刺激性比布诺芬小。,代表药物：萘普生（Naproxen）,化学名：（+）-甲基-6-甲氧基-2-萘乙酸（S）-6-methoxyl-2-methyl-2-naphthaneacetic acid,性质：萘普生为萘丙酸衍生物，分子结构含有一个手性碳原子，存在一对光学异构体，以其S(+)异构体供药用。遇光可慢慢变色，应避光保存。第一临床应用个手
15、性药物。,构效关系：6位甲氧基非常重要，在其他位置取代时活性降低，以较小酯取代基如：Cl，CH3S，CHF2O取代，仍能保持抗炎活性，若以较大基团取代时活性降低。,用途：萘普生为非选择性环氧合酶抑制剂。用于治疗风湿性关节炎、骨关节炎等。代谢：与血浆蛋白有高度结合能力，较长半衰期。,合成：P492,研究热点：生物合成旋光活性体,1.6 1，2-苯并噻嗪类（1,2-Benzothiazines）也称为昔康类（Oxicams），具有酸性烯醇结构的羟杂化物。,特点：对COX2选择性抑制剂，对COX2抑制远高于COX1，是效果强，毒性小的长效抗炎药物，半衰期长，如吡罗昔康可达3645h。,1,2-苯并噻
16、嗪类，昔康类（Oxicams）,代表药物：吡罗昔康（Piroxicam），又名炎痛喜康。,药物名称：4-羟基-2-甲基-N-（2-吡啶基）-2H-1，2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1，1-二氧化物。4-hydroxy-2-methyl-N-2phnidinyl-1,2-benzothiazine-carboxaminde-1,1-dioxide。,应用：是第一个在临床上使用的长效抗风湿病，每日服用一次，24小时有效。适用于类风湿性关节炎、骨关节炎、痛风等。,性质：呈酸性，吡罗昔康的分子结构中含有烯醇羟基，溶于氯仿后，加三氯化铁试液显玫瑰红色。,代谢：1.苯环氧化；2.吡啶环氧化；3.酰胺水解、脱羧
17、基，脱甲基，异构化。所有代谢物均无活性。,美洛昔康（Meloxicam）,药物名称：4-羟基-2-甲基-N-2-（5-甲基）噻唑基-2H-1,2-苯并噻嗪-3-甲酰胺 4-Hydroxy-2-methyl-N-(5-methyl-2-thiazoly)-2H-1,2-benzo-thiazine-3-methoxamide-1,1-dioxide.,作用：美洛昔康对COX-2选择性较强，发生胃溃疡的副作用较小。,2、选择性COX2抑制剂（Selective Cycloxygenase2 Inhibitors）,COX-1与COX-2有较大差异，在底物的结合点和空间都有不同，选择性的COX-2抑
18、制剂的开发成为可能。是非甾体抗炎药研究最活跃领域。,环氧化酶-1（COX-1）：组成酶或原生型酶，功能是合成PG来调节细胞的正常生理活性，与胃黏膜有关，对消化道粘膜起保护作用。环氧化酶-2（COX-2）：在炎症部位能被诱导，使其水平急剧升高，从而引起炎症组织中PGE2，PGI2和PGE1的含量增加，产生红肿、水肿、痛觉过敏和发热。,COX-2在炎症过程中起主要作用。,代表药物：赛来昔布（Celecoxib），西乐葆。,代谢：全身分布，吸收快，苯环上甲基氧化成CH2OH，最后COOH，再与Glu结合排出。生物利用度：99,药物名称：4-5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡咯-1-基苯
19、磺酰胺 4-5-(4-methylphenyl)-3-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-1-ylbenzenesulfon amine,主要为二芳基取代磺酸类化合物。,罗非昔布（Rofecoxib）（万络）,4-4-(methylsulfonyl)-phenyl-3-phenyl-2(5H)-furanone,4-4-(甲磺酰基)-苯基-3-苯基-2(5H)-呋喃酮,2004年，由于罗非昔布可引起心血管方面疾病，Merck公司即自动将罗非昔布从市场撤下，使人们对COX-2选择抑制剂重新认识。任何科学研究都是双刃剑！,第四节 痛风治疗药物,痛风：是体内嘌呤代谢紊乱或尿酸排
20、泄减少而引起的一种疾病，表现为血中尿酸过多，当尿酸盐浓度超过其饱和溶解度时便在关节、肾及结缔组织中析出，刺激组织引起痛风性关节炎、痛风性肾病和肾尿酸盐结石症等。,抗痛风药作用机制和种类：1）用药物控制尿酸盐对关节造成的炎症：秋水仙碱（毒性大）。2）增加尿酸排泄速度：丙磺舒。3）抑制黄嘌呤氧化酶，抑制尿酸生成：别嘌醇。,别嘌醇（Allopurinol）,1H吡唑并3,4-d嘧啶4醇,1，5二氢4H吡唑并3,4-d嘧啶4酮,尿酸代谢原料,1 掌握结构式和名称：扑热息痛、阿斯匹林、安乃近、保泰松、吲哚美辛、双氯芬酸钠、布洛芬、酮洛芬、萘普生、贝诺酯、萘丁美酮、美洛昔康、罗非布昔。2 简述非甾体抗炎药
21、的作用机制。3 根据阿司匹林的结构分析讨论其稳定性。根据阿司匹林合成分析其中中可能含有什么杂质？说明杂质来源及检查方法。4 Aspirin在潮湿和较高温度等条件下，可发生颜色变化，为什么？写出相关反应。5 试根据吲哚美辛的的化学结构，说明其稳定性？6、举例说明Fischer吲哚环合成反应。,思考题：,7、哪几种常见非甾体抗炎药物有光学异构体？药学活性与结构关系如何？8、吡罗昔康按化学结构分类属于那类？9、写出非甾体抗炎药的结构类型，各类举出一种药物。10、举例说明Darzens反应及其机理。11、芳基乙酸和芳基丙酸消炎药物的构效关系。12、药物合成：吲哚美辛、双氯芬酸钠、布洛芬、萘普生。13、写出扑热息痛的两种合成方法。,
