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1、骨代谢生化指标,概念,骨是具有新陈代谢的活组织，由破骨细胞吸收旧骨、成骨细胞生成等量新骨取代完成骨的转换，在伴随人一生的骨转换过程中，骨代谢生化指标发挥重要的调节作用。骨代谢生化指标分别来源于骨、软骨、软组织、皮肤、肝、肾、小肠、血液及内分泌腺体等，是由成骨细胞或破骨细胞分泌的酶和激素，以及骨基质的胶原蛋白代谢产物或非胶原蛋白。,骨代谢指标的作用,了解骨组织新陈代谢的情况，评价骨代谢状态、骨质疏松诊断分型、预测骨折风险、抗骨质疏松治疗疗效评价。代谢性骨病的鉴别诊断。,骨代谢生化指标分类,骨代谢生化指标：钙磷代谢调节指标（PTH、CT、25-(OH)2D3、1,25-(OH)2D3、Ca、P)骨
2、吸收标志物（TRACP、CTX、NTX、Pyr、U-CTX、U-NTX、空腹2h尿 Ca/Cr）骨形成标志物：(ALP、BALP、BGP、PINP、PICP、OPG）,骨代谢生化指标生理功能及临床意义,钙磷代谢调节指标分类（classification of calcium and phosphorus metabolic indicators),甲状旁腺激素 PTH,PTH 是由甲状旁腺主细胞合成分泌的、含有84个氨基酸的碱性单链多肽，是调节血钙、磷水平的主要激素之一，升高血钙，降低血磷。PTH可精细调节骨的合成、分解代谢，对成骨细胞和破骨细胞的分化、成熟、凋亡发挥重要作用。,甲状旁腺激素
3、PTH,PTH改变的临床意义,PTH 增高，见于原发性甲状旁腺功能亢进、异位性甲状旁腺功能亢进、继发于肾病的甲状旁腺功能亢进、假性甲状旁腺功能减退等。PTH 减低，见于甲状腺手术切除所致的甲状旁腺功能减退症、肾功能衰竭和甲状腺功能亢进所致的非甲状旁腺性高血钙症等。,降钙素(Calcitonin，CT),降钙素是由甲状腺滤泡旁细胞(parafollicular cells，又称明亮细胞或C细胞)产生和分泌、含有32 个氨基酸的多肽激素。CT与PTH 作用的靶组织相同，但作用与PTH 相反。PTH 与CT 共同作用，维持着血钙的相对平衡。主要生理功能是抑制小肠对于钙离子的吸收，降低体内血钙浓度，使
4、血中游离钙向骨组织中转化;抑制肾小管对钙和磷的重吸收，增加尿钙流失;同时抑制破骨细胞骨吸收作用，减少骨骼中的钙离子流失到血液中。从而降低血钙水平。,CT改变的临床意义,CT 增高，对起源于滤泡旁细胞的甲状腺髓样癌的诊断、手术疗效判断和观察术后复发等具有重要意义。CT 增高，见于恶性肿瘤，如肺癌、胰腺癌、燕麦细胞癌、子宫癌、前列腺癌等;某些异位内分泌综合征、严重骨病、嗜铬细胞瘤、肾脏疾病等。CT 减低，见于重度甲状腺功能亢进、甲状腺手术切除等。,维生素D 3 vitamin D3,维生素D 3活性形式：25-hydroxy vitamin D3，25(OH)D3;1，25-dihydroxy v
5、itamin D3，1，25-(OH)2D3)。维生素D3(VD3)是骨代谢重要的调节激素，是肠道钙、磷吸收和骨矿化所必需的，可促进钙的吸收从而有利于骨密度的增加。VD3在肝内25-羟化酶作用下形成25-羟维生素D3(25-hydroxy vitamin D3，25(OH)D3)，在肾近端小管1a 羟化酶催化下成为活性更高的1，25-二羟维生素D3(1，25-dihydroxy vitamin D3，1，25-(OH)2D3)，通过维生素D 受体(VD)介导发挥其调节钙、磷代谢的经典作用。,1，25-(OH)2D3的作用,促进小肠黏膜细胞合成钙结合蛋白，增加小肠黏膜对钙的吸收，随之增加磷的吸收
6、;增加近端肾小管对钙、磷重吸收，升高血钙水平;直接作用于骨的矿物质代谢，促进骨的钙化;大剂量时，是破骨细胞(OC)成熟的主要激活因子，能诱导破骨细胞前体细胞成为成熟OC，促进破骨细胞的分化，促进骨吸收;生理剂量下，可促进成骨细胞的增殖、刺激成骨细胞活性、促进骨基质形成。在骨钙动员和骨盐沉积中起重要作用。,维生素D3的监测,血清1，25-(OH)2D3半衰期4 6 小时，血清浓度偏低，含量的测定方法难度较大，而25-(OH)D3在血中含量相对较高、半衰期较长约21 天、最稳定，是维生素D3在体内的主要储存形式，同时又是合成1，25-(OH)2D3的前体，因此，临床上一般通过监测血清25-(OH)
7、D3的含量来反映血液维生素D3水平。,维生素D 缺乏的临床意义,维生素D 缺乏可继发甲状旁腺功能亢进;骨矿化不足使骨软化，导致佝偻病、骨质疏松;诱发高血压、心室肥大、动脉粥样硬化、心肌钙化等;同时增加型糖尿病、类风湿性关节炎、多发性硬化症等的发生几率。,血钙(Serum Calcium),血钙(Serum Calcium):钙强健骨骼和牙齿，99%的钙分布在骨骼和牙齿中;1%的钙分布在血液、细胞间液及软组织中，保持血钙浓度对维持人体正常生命活动致关重要。血液中的钙几乎全部存在于血浆中，血钙以离子钙和结合钙两种形式存在，各占约50%。结合钙绝大部分是与血浆清蛋白结合，称为不扩散钙;小部分与柠檬酸
8、、重碳酸盐等结合称为可扩散钙。血浆钙中只有离子钙才直接起生理作用。血浆中的不扩散钙，虽没有直接的生理效应，但它与离子钙之间处于一种动态平衡，并受血液pH的影响。,血钙的临床意义,钙具有维持软组织的弹性和韧性，维持细胞和毛细血管的通透性;维持神经细胞的兴奋性和传导功能;维持肌肉神经的正常兴奋;参与血液的凝固过程等生理作用。血钙增高，见于甲状旁腺功能亢进症、维生素D水平过高、多发性骨髓瘤、肿瘤广泛骨转移、阿狄森病、结节病等。血钙降低，见于甲状旁腺功能减退、慢性肾炎尿毒症、佝偻病与软骨病、吸收不良性低血钙、大量输入柠檬酸盐抗凝血后等。,血磷(Serum phosphorus),血磷主要是指血中的无机
9、磷，它以无机磷酸盐的形式存在，如Na2HPO4、NaH2PO4、CaHPO4、MgHPO4等。磷在体内具有重要的生理作用，血磷减少促进骨骼的吸收，血磷升高促进骨骼的形成;血中磷酸盐(HPO42/H2PO4-)是血液缓冲体系的重要组成成分;细胞内的磷酸盐参与许多酶促反应如磷酸基转移反应、加磷酸分解反应等;构成核苷酸辅酶类和含磷酸根的辅酶，还构成多种重要的核苷酸;细胞膜磷脂在构成生物膜结构、维持膜的功能以及代谢调控等均发挥重要作用。,血磷改变的临床意义,血磷升高，见于肾功能衰竭、甲状旁腺功能减退、恶性肿瘤、肢端肥大症、骨的快速丢失期等。血磷减低，见于甲状旁腺功能亢进、维生素D缺乏、严重糖尿病磷吸收
10、不良等疾病。,钙磷代谢调节指标正常参考范围,骨吸收标志物(bone resorption markers),抗酒石酸酸性磷酸酶(tartra-resistant acid phosphatase，TACP),抗酒石酸酸性磷酸酶是酸性磷酸酶6 种同工酶中一种，主要存在于巨噬细胞、破骨细胞、Gaucher 细胞、红细胞、血小板、脾脏毛状细胞以及单核吞噬细胞中，在肺泡巨噬细胞和破骨细胞中含量丰富。TACP 主要由破骨细胞释放，增加OC 活性，人类TACP 是位于第19 号染色体P13.2 13.3 处的一个基因编码的单一同工酶，该酶是一种结构高度保守的含铁糖蛋白，分子量约30 40kD，不同人种来源
11、的TACP 氨基酸序列的同源性为85%95%，其差异性起源于转录初期的可选择性剪接和使用不同的翻译起始部位，或翻译后蛋白质的修饰，而不是产生于多基因家族。,抗酒石酸酸性磷酸酶,TACP 增高见于原发性甲状旁腺功能亢进症、慢性肾功能不全、畸形性骨炎、肿瘤骨转移、高转换型骨质疏松(绝经后骨质疏松)、糖尿病等;TACP降低见于甲状腺功能减退症。甲状旁腺机能亢进、Pagets 病等代谢性骨病时，血清TACP-5b 水平升高是由于破骨细胞活性增加所致。甲状旁腺机能亢进患者手术及药物治疗过程中血清TACP-5b 水平下降。,I 型胶原羧基末端肽(Type I collagencarboxy-termina
12、l peptide，CTX),I 型胶原占骨有机质的90%以上，并主要在骨中合成。骨更新时I型胶原被降解，短肽片段进入血液，CTX 是使用最为广泛的胶原降解标志物，有3 种不同形式，由基质金属蛋白酶(MMP)加工而成的CTX-MMP 和只含8 个氨基酸序列的-CTX 及-CTX。CTXMMP是含有尿吡啶啉(Pyr)和尿脱氧吡啶啉(DPyr)的3 条多肽链的C 端肽，其中两条为1 个型胶原分子C 端非螺旋区的1()链，另一条为另1 个型胶原分子C 端螺旋区的1()链或2()链。-CTX 和-CTX 统称为胶原序列(CrossLaps)。CTX 的分子量约1000Da，可人工合成。,I 型胶原羧基
13、末端肽,CTX 水平反映了破骨细胞骨吸收活性，CTX 是以破骨细胞活性显著增强为特点的代谢性骨病的有效标志物，骨质疏松症、变形性骨炎(Pagets 病)、多发性骨髓瘤和肿瘤骨转移等CTX 水平升高。临床应用于抗骨吸收药物治疗的评价，雌激素、雌激素受体调节剂的治疗及二膦酸盐类药物治疗的监测。,尿吡啶啉(pyridinoline，Pyr)尿脱氧吡啶啉(deoxypyridinoline，D-Pyr),Pyr 是衍生于羟赖氨酸三残基的3-羟吡啶环，具有荧光氨基酸，一个共价胶原交联残基，又名羟赖氨酸吡啶啉(Hydroxylysyl pyridinoline，HP)，同源化合物D-Pyr 又名赖氨酸吡啶
14、啉(Lysyl pyridinoline，HP)，分子量分别为429.37 和413.34。Pyr 与D-Pyr 是I 型胶原分子之间构成胶原纤维的交联物，起稳定胶原链的作用，由成熟胶原降解而来，骨吸收胶原后，Pyr 和DPyr变成降解产物释放入血液循环，是NTX 和CTX的终末代谢产物，是目前最有价值的骨吸收指标之一。,尿吡啶啉(pyridinoline，Pyr)尿脱氧吡啶啉(deoxypyridinoline，D-Pyr),Pyr 存在于骨、软骨、牙齿、肌腱等结缔组织中，而D-Pyr 仅存在于骨与牙的型胶原中，D-Pyr主要来自骨骼。尿吡啶啉和脱氧吡啶啉都是骨中细胞外基质成熟胶原的不可还原
15、的代谢产物，进入血循环，不经肝脏的降解直接排泄于尿中。Pyr和D-Pyr 在血液和尿液中有游离和肽结合两种形式存在。尿中游离形式占40%，肽结合形式占60%，而且多数情况下，二者在尿中的浓度高度相关，尿中Pyr 和D-Pyr 的比值约4 1。,尿吡啶啉(pyridinoline，Pyr)尿脱氧吡啶啉(deoxypyridinoline，D-Pyr),Pyr 和D-Pyr 反映骨吸收状态，D-Pyr 与BMD 存在显著负相关，D-Pyr 水平升高与骨质溶解活动有明显的联系，可以加快骨质流失。绝经后骨质疏松病人尿中Pyr 和D-Pyr 含量显著高于绝经前妇女。骨关节炎时Pyr 和D-Pyr 升高，
16、Pyr 和D-Pyr 可反映骨关节炎不同阶段的活动状况，是胶原退化标志。Pagets 病人尿中Pyr 和D-Pyr 含量高于正常人群12 倍。,尿吡啶啉(pyridinoline，Pyr)尿脱氧吡啶啉(deoxypyridinoline，D-Pyr),肿瘤患者尿中的Pyr 和D-Pyr 均高于正常人群，骨转移的肿瘤患者尿中Pyr 和D-Pyr 含量高于无骨转移患者。Pyr 和D-Pyr 有可能是晚期肿瘤的一个敏感指标。原发性甲状旁腺功能亢进症患者尿中Pyr 和D-Pyr 高于正常人群，甲状旁腺切除术后，指标可恢复到正常生理水平，并显著低于未经治疗的患者。糖尿病患者Pyr 和D-Pyr 降低，可
17、能是羟赖氨酰氧化酶活性降低或酶抵抗性增高的原因。系统性红斑狼疮(SLE)患者尿Pyr 和D-Pyr 升高。,骨形成标志物(bone formation markers),骨特异性碱性磷酸酶(Bone specific alkaline phosphatase，BALP),BALP是成骨细胞的一种细胞外酶，糖蛋白。主要在成骨过程中水解磷酸酶，为羟基磷灰石的沉积提供磷酸，同时水解焦磷酸盐，解除其对骨盐形成的抑制作用，有利于成骨。BALP 的增殖、分化和成熟与骨骼的正常生长发育密切相关。ALP合成于骨基质成熟阶段，与骨基质矿化密切相关，在碱性环境中骨矿化活跃，成骨细胞释放的ALP水解无机磷酸盐，进而
18、降低焦磷酸盐浓度，利于骨的矿化。骨骼矿化受阻时，成骨细胞合成大量碱性磷酸酶，使血清碱性磷酸酶明显升高。,骨特异性碱性磷酸酶(Bone specific alkaline phosphatase，BALP),BALP是成骨细胞成熟和具有活性的标志。BALP 水平与成骨细胞和前成骨细胞活性呈线性关系，被认为是最精确的骨形成标志物。高转换的代谢性骨病均可有ALP 和BALP 的增高，如Pagets 病、原发和继发性甲状旁腺功能亢进、甲状腺功能亢进、高转换型骨质疏松症及佝偻病和软骨病、骨转移癌等。应用二膦酸盐类药物治疗骨质疏松可以使骨特异性碱性磷酸酶下降。而这种下降往往在骨密度增加之前，所以BALP
19、是骨质疏松治疗疗效评价重要指标。,骨钙素(Osteocalcin，OC;或Bone Glaprotein，BGP),骨钙素又称为-羧基谷氨酸骨蛋白(bone Glaprotein，BGP)，是由非增殖期成骨细胞合成和分泌的一种特异非胶原骨基质蛋白，是骨组织内非胶原蛋白的主要成分，由49 个氨基酸组成，维持骨的矿化速度，是成骨细胞的功能敏感标志，OC 是骨基质矿化的必需物质，目前已能将血液中的羧基化、部分羧基化和未羧基化的OC 区别开来。在骨吸收和骨溶解时，沉积在骨质基中OC 的片段，如游离的羧基谷氨酸就会游离出来，这类多肽在血中的量则表示骨吸收的变化。成熟的OC 主要沉积在骨组织间质细胞外和牙
20、质中，少部分释放入血循环中。,骨钙素(Osteocalcin，OC;或Bone Glaprotein，BGP),OC 不仅参与成骨细胞分化及基质的矿化过程，而且参与骨吸收的调节。当骨形成与骨吸收偶联时，OC 反映骨转换指标;当骨形成与骨吸收脱偶联时，OC 反映骨形成的特异性指标，可直接反映骨形成的速率。OC 升高，见于儿童生长期、成骨不全、肾功能不全、骨折、变形性骨炎、肿瘤骨转移、低磷血症、甲亢、高转换骨质疏松症等。OC 降低，见于甲减、肾上腺皮质功能亢进症、长期使用糖皮质激素、甲状旁腺功能减退症、肝病、糖尿病患者及孕妇等。抗骨吸收药物可使OC 水平下降，刺激骨形成治疗则使OC 水平上升。血清
21、骨钙素水平与年龄呈明显负相关，但女性在绝经后骨转换增快，OC 再度升高，进入老年后OC 逐渐下降。单独使用OC 或者联合使用BMD测量，能更好的判断骨丢失率，间接预测骨折的发生情况。,I 型前胶原羧基末端肽(Type I procollagen carboxyl-terminal peptide，PICP),I 型前胶原氨基末端肽PINP:90%骨基质是由I 型胶原组成，I 型胶原是人体内最丰富的胶原类型，也是矿化骨中惟一的胶原类型，其合成与分解的代谢产物可间接反映骨转换的状况。I 型胶原基因在成骨细胞内转译出前 肽链，组成前胶原。前胶原N 端、C 端的多余肽链被切下，成为PINP 和PICP
22、 进入血液。PICP 或PINP 在血清中的含量反映成骨细胞合成骨胶原的能力，构成监测成骨细胞活力和骨形成的实验室指标基础。PICP相对分子质量10000，血中半衰期6 8 min，经肝脏网状内皮细胞处，PINP 代谢类同。其血液中的含量主要反映I 型胶原的合成速率和骨转换的情况，是新骨形成的特异性的敏感指标。,I 型前胶原羧基末端肽(Type I procollagen carboxyl-terminal peptide，PICP),骨代谢疾病、肾功能不全患者血清总P1NP 升高。儿童发育期、妊娠晚期、骨肿瘤、骨转移、畸形性骨炎、酒精性肝炎、绝经后妇女、肺纤维化、严重肝损害等血清PICP 升
23、高。在众多骨代谢指标中，PICP、PINP 在预测OP的发生、评价骨量、监测抗OP 疗效等都有较高的特性和敏感性，PINP 表现得尤为明显，且不受激素影响，在临床研究和应用中有着重要的意义。,骨保护素(Osteoprotegerin，OPG),OPG 又称护骨素、骨保护蛋白、破骨细胞生成抑制因子，是肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor，TNF)受体超家族的新成员，在骨髓基质细胞、成骨细胞、成纤维细胞等细胞中均有表达。OPG 是一种含401 个氨基酸残基的蛋白质，主要通过OPG/核因子B 受体活化因子(ANK)/ANK 配体(ANKL)系统发挥调节骨代谢作用。人OPG 基因定
24、位在8q23-24。OPG 只有1 个基因，长27 kb，包括长度为270、367、192、225 和1765 bp 的5 个外显子。OPG 基因编码一段含有401 个氨基酸残基的前体蛋白质，N 末端21 个氨基酸残基裂解后成为成熟OPG。在肝、心、肺、肾、胃、小肠、皮肤、脑、脊髓及骨骼中，OPG 均有较高的表达。,骨保护素(Osteoprotegerin，OPG),OPG 主要作用是可抑制破骨细胞(osteoclast，OC)发生，并促进成熟破骨细胞的凋亡。类风湿性关节炎(A)血清OPG 水平明显增高。强直性脊柱炎(AS)血清OPG 水平增高，是机体对抗过度骨吸收的保护性反应。骨硬化症是OC
25、 形成和骨吸收减弱为特征的多基因遗传性疾病，与OPG 和/或ANKL 有关。肿瘤转移溶骨性破坏OPG 表达明显降低。前列腺癌患者OPG 水平明显高于前列腺增生患者。肺癌患者血清OPG 水平显著升高，肺癌骨转移组高于肺癌骨未转移组。,骨保护素(Osteoprotegerin，OPG),OPG 可在内皮细胞、平滑肌细胞产生，通过自分泌和旁分泌作用，提高内皮细胞活性，预防炎症细胞因子对血管的损害。糖尿病患者OPG 水平反应性增加。OPG 随年龄递增，骨吸收增强后机体代偿性分泌，且低OPG 水平者较高OPG 水平者具有更高的骨折危险性。绝经后女性血清OPG 水平随着年龄增加而升高，推测雌激素缺乏时破骨
26、细胞功能活跃，机体为代偿骨吸收，骨形成增加，最终OPG 升高。,骨代谢生化指标的应用,骨形成标志物正常参考值The normal reference values of bone formation makers,BALP Bone alkaline phosphatase，骨特异性碱性磷酸酶;OC Osteocalcin，骨钙素;PICP Type I procollagen carboxyl-terminal peptide，I 型前胶原羧基末端肽;PINP Type I procollagen amino terminal peptide，I 型前胶原氨基末端肽;OPG Osteopro
27、tegerin，骨保护素;IMAimmunoradiometric assay，免疫放射测定;EIA enzyme immunoassay，酶免疫测定。,代谢性骨病的鉴别诊断,骨代谢生化指标可用于其它代谢性骨病的鉴别诊断。继发性骨质疏松骨代谢生化指标的生化表现为根据各自的病情有所不同;类风湿关节炎患者骨吸收标志物明显升高;甲亢患者骨吸收、骨生成标志物水平均升高;糖尿病患者、库欣综合症患者骨形成标志物降低，骨吸收标志物水平升高。,评价骨丢失、预测骨折风险,骨代谢生化指标对于评价骨丢失和骨折风险同样具有重要意义。骨吸收、骨形成标志物水平的升高分别提示骨的吸收、生成增多，骨吸收大于骨形成则骨量减少，
28、可以利用骨代谢生化指标预测进一步骨丢失的风险。骨代谢生化指标测定值升高，反映全身骨转换速率加快，高骨转换与骨质疏松骨折相关，骨代谢生化指标与BMD 联合，可用与骨折风险的预测。,疗效监测,用骨密度监控药物治疗有明显的统计学意义至少需要1 年的时间，而骨代谢生化指标在3 个月即可检测出明显的变化，对于早期诊断及骨质疏松疗效监测十分有利。高骨转换型骨质疏松患者，抗骨吸收治疗在开始治疗后短期内，骨吸收标志物水平就表现出快速下降；对于低骨转换型的患者采用促合成代谢治疗，骨形成标志物在治疗过程中表现出上升。抗骨质疏松治疗期间，骨转换被抑制提示治疗有效;治疗期间发生一次新发骨折，骨转换(PINP，CTX)
29、未被抑制(变化 25%)，或BMD 明显下降，骨转换(PINP，CTX)未被抑制，提示治疗无效。,骨代谢生化指标在骨质疏松诊断分型与鉴别诊断的应用Application of bone metabolic and biochemical markers in the type diagnosis and differential diagnosis of osteoporosis,骨质疏松治疗监测指标及建议周期The monitoring indicators and time recommendation in the osteoporosis treatment,指标质量控制,不可控生物学
30、变异包括：年龄、性别、种族、地理环境、妊娠期和哺乳期、服用药物、发生骨折、患有甲状腺疾病、糖尿病、肝病、肾功能不全等疾病和长期卧床或活动受限疾病等因素，明显影响骨代谢生化指标水平。可控生物学变异包括：生理节律、进食情况、运动、月经周期、季节变化等。为减少生物学变异的影响，需特别注意骨代谢生化指标检测标本的采集和保存。,指标质量控制,血液标本用于检测TACP、PINP、PICP、OC、BALP 等;尿液标本用于检测Pyr、D-Pyr;NTX、CTX 血清和尿液标本均可检测。尿液标本检测通常需用肌酐(Cr)校正，以骨代谢生化指标(单位)/mmol Cr 来表示。血液标本采集晨起空腹血；尿液标本取晨起第次或第二次尿。同一患者多次检测时，应在相同的时间采集标本，相同的条仵下处理标本。血液标本用EDTA 抗凝管收集，尽快分离血清或血浆，立即检测或在-20 度以下保存。由于红细胞中有蛋白水解酶，有些标志物如OC、TACP 会发生降解，因此在标本采集过程中应避免溶血。,That all for today！,
