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1、第三章 高分子材料的物理化学性质,特别是溶解、溶胀、凝胶化、相变、黏弹性、力学强度和通透性等涉及到药物制剂辅料的处理及制剂中药物的释放。,第一节 高分子溶液的理化性质一高聚物溶解过程的特点(相对复杂)1高聚物溶解缓慢且分两个阶段溶胀：溶剂分子渗入高聚物内部，使高聚物体积膨胀的现象 溶解：高分子以分子状态均匀分散在溶剂中，形成完全溶解的分子分散的均相体系,2交联高聚物，只能溶胀，不会溶解。交联度大的溶胀度小，交联度小的溶胀度大。3.溶解度与分子量有关，分子量大的溶解度小，分子量小的溶解度大。4非晶态高聚物的分子堆砌比较松散，分子间的相互作用较弱，因此溶剂分子比较容易渗入高聚物的内部使之溶胀和溶解
2、。,5.晶态高聚物由于分子排列规整，堆砌紧密，分子间相互作用力很强，以致溶剂分子渗入高聚物内部非常困难，因此晶态高聚物的溶解比非晶态高聚物要困难得多。6.高分子溶液的实际制备工艺必须根据高分子与溶剂的特性而定(P59),二高聚物溶解过程的热力学解释 溶解过程是溶质分子和溶剂分子相互混合的过程，在恒温恒压下，这种过程能自发进行的必要条件是Gibbs自由能的变化GM0。即：GM=HM-TSM 0(注：T是溶解时的温度，SM是混合熵且大于0),1）极性高聚物在极性溶剂中，溶解时放热(HM 0，故只有在HM TSM时才能满足上式的溶解条件，也就是说升高温度T或减小HM才有可能使体系自发进行。,根据经典
3、的Hildebrand溶度公式，混合热为：HM V1，2(1-2)212注:式中V1，2为溶液的总体积(mL)；为溶度参数，为体积分数，下标1和2分别表示溶剂和溶质。只适用于非极性的溶质和溶剂的相互混合溶质和溶剂的溶度参数愈接近（一般1和2的差值不宜超过1.5），则HM愈小，愈能满足自发的条件。,溶度参数数值等于内聚能密度的平方根，内聚能密度就是单位体积的内聚能，它是反映分子间作用力大小的一个参数。聚合物的溶度参数可用粘度法或用溶胀度法测定。,三溶剂的选择 除了应考虑其用途、安全性、工艺、成本等因素外，还应遵循以下原则：1溶度参数相近原则 对于非晶态的非极性高聚物，选择溶度参数相近的溶剂，聚合
4、物能很好地溶解 一般而言：若|12|1.5，则聚合物可以溶解 另外：可以根据公式：混=1 1+2 2，选用恰当的混合溶剂溶解特定聚合物,2极性相近原则“极性相近”原则：是指极性大的溶质易溶于极性大的溶剂，极性小的溶质易溶于极性小的溶剂；既溶剂的极性与溶质的极性愈接近，溶质与溶剂愈易互溶。“极性相近”原则对聚合物的溶剂选择有一定的指导意义。注：对于非晶态的极性高聚物，既要符合“溶度参数相近”的规律，又要符合“极性相近”原则。,3溶剂化原则（1）亲电性溶剂能和给电子高分子进行溶剂化而易于溶解。（2）给电子溶剂能和亲电子性高分子“溶剂化”而利于溶解。（3）亲（给）电子性相同的溶剂与高分子之间不能进行
5、溶剂化作用，故不利于溶解，即使溶度参数相近也不例外。（4）氢键实际上也是一种强烈的溶剂化作用，若溶剂与高分子之间能生成氢键，则有利于溶解。注：表3-3、表3-4中的内容比较重要,四、渗透性及透气性 聚合物的渗透性及透气性与液体或气体在其中的溶解性有关。当溶解度不大时，透过量遵循Fick第一定律。影响聚合物的渗透性及透气性的主要因素有：聚合物结构温度极性物质分子大小链的柔性总之：渗透性大，释药速率大，渗透性小，释药速率小,第二节 聚合物的力学状态及高分子材料的力学性质一温度与力学状态(一)高分子分子运动的特点1运动单元的多重性 运动单元具有多重性，分为大尺寸和小尺寸两类。大尺寸是整个分子链，小尺
6、寸是链段、链节、支链和侧基。,2高分子热运动是一个松弛过程，具有时间依赖性。常用松弛时间()作为描述松弛过程快慢的物理量。3高分子热运动的温度依赖性。温度升高使高分子运动能量增加；温度升高使高聚物发生体积膨胀，加大了分子间的空隙(自由体积)。当自由体积增加到与某种运动单元所需的空间尺寸相配时，这一运动单元便开始自由运动。,(二)高分子的力学状态1线型非晶态聚合物的力学状态 玻璃态：在温度较低时，分子运动的能量很低，只有那些较小的运动单元，如侧基、短支链、链节能运动及发生键长、键角的变化，而整个分子链和链段都不能运动，处于被冻结的状态。该状态下高聚物受力后的形变是很小，形变与受力的大小成正比，当
7、外力除去后能立刻回复；弹性模量大；质硬。,高弹态：链段运动被激发。受到外力时有较大形变，撤力时弹性回缩。粘流态：高聚物在外力作用下发生粘性流动，它是整个分子链互相滑动的宏观表现。这种流动是不可逆的变形，外力除去后，变形不再能自发回复。,2线型晶态高聚物的物理状态 在轻度结晶的高聚物中，微晶体起着类似交联点的作用，这种试样仍然存在明显的玻璃化转变。结晶度的增加，相当于交联度的增加，使材料变得坚硬，宏观上将觉察不到它有明显的玻璃化转变。,(三)高分子的热转变1玻璃化温度(Tg)即：聚合物发生玻璃态与高弹态之间相互转变的温度。在发生玻璃化转变前后，聚合物的许多物理性质(比容、折射率、介电常数等)会发
8、生剧变，常用膨胀计法、DSC法测定聚合物的TgTg与聚合物材料使用性能的关系：Tg室温，可做塑料使用，Tg表征塑料的耐热性，即塑料使用的上限温度(结晶聚合物，Tm为使用上限温度)Tg室温，可做橡胶使用，Tg表征橡胶的耐寒性，即橡胶使用的下限温度,影响玻璃化温度的因素：(1)化学结构的影响主链结构 主链由饱和单键构成或含有孤立双键的高聚物，一般Tg都不太高。当主链中引入苯基、联苯基、萘基等芳杂环以后，分子链的刚性增大，因此有利于玻璃化温度的提高。共轭二烯烃聚合物中，分子链较为刚性的反式异构体具有较高的玻璃化温度。,取代基团的空间位阻和侧链的柔性 在(CH2CHX)n中，随着取代基X的体积增大，分
9、子链内旋转位阻增加，Tg将升高。在(CH2CXY)n中，若不对称取代时，Tg将提高。若对称双取代，链柔顺性回升，因而Tg下降。旁侧基团的极性，对分子链的内旋转和分子间的相互作用都会产生很大的影响，侧基的极性越强，Tg越高。柔性侧基使Tg下降。,(2)分子间作用力的影响 侧基的极性越大，分子间作用力越大，Tg越高聚合物间若存在极性基团，则使链段运动困难，Tg升高分子间氢键可使Tg显著升高,(3)其他结构因素的影响 交联：随着交联点密度的增加，Tg升高。相对分子量：分子量的增加使Tg增加。当分子量超过一定程度以后，Tg随分子量的增加不明显。共聚：无规共聚物的Tg介于两种共聚组分单体的均聚物的Tg之
10、间。交替共聚只有一个Tg。增塑剂或稀释剂：玻璃化温度较高的聚合物，加入增塑剂可使Tg明显下降。,2粘流温度Tf即：高弹态与粘流态之间的转变温度称为粘流温度。Tf的意义：高分子链开始流动的温度；材料加工成型的下限温度。熔融指数：在一定温度下，熔融状态的高聚物在一定负荷下，十分钟内从规定直径和长度的标准毛细管中流出的重量(克数)。熔融指数愈大，则流动性愈好。,影响粘流温度的因素*(1)高分子链的柔性 高分子链柔性好，运动单元链段就短，流动活化能就低。链段长，流动的活化能就高，只有在高温下才能实现粘性流动。(2)高分子的极性 极性聚合物的粘流温度较非极性聚合物的高。(3)分子量 分子量愈大，粘流温度
11、愈高。(4)外力大小和外力作用时间 外力愈大，在较低的温度下即能发生粘性流动。延长外力作用时间降低粘流温度。,二药物剂型加工中高分子材料的主要力学性能材料：具有满足指定工作条件下使用要求的形态和物理性状的物质材料的力学性能：外加作用力与形变及破坏的关系如：弹性模量、拉伸强度、冲击强度等,(一)弹性模量应变：当材料受到外力作用，而所处的条件使它不能产生惯性移动时，它的几何形状和尺寸将发生变化，这种变化就称为应变。,应力：材料发生宏观的变形时，其内部分子间以及分子内各原子间的相对位置和距离就要发生变化，产生了原子间及分子之间的附加的内力，抵抗着外力，并力图恢复到变化前的状态，达到平衡时，附加内力与
12、外力大小相等，方向相反。,形变有三种基本的类型：,弹性模量：弹性模量=应力/应变，是材料发生单位应变时的应力，它表征材料抵抗变形能力的大小，模量愈大，愈不容易变形，表示材料刚度愈大。对于理想的弹性固体，应力与应变关系服从虎克定律，即应力与应变成正比，比例常数称为弹性模量。聚合物弹性模量的大小取于其链段运动的难易程度，因此受温度的影响显著,(二)硬度和强度1硬度：是衡量材料表面抵抗机械压力的能力的一种指标。硬度的大小与材料的拉伸强度和弹性模量有关。2.强度:材料抵抗外力破坏的能力,是指在一定条件下材料所承受的最大应力。常见的强度有：拉伸强度、弯曲强度、冲击强度等。,拉伸强度：在规定的试验温度、湿
13、度和试验速度下，在标准试样上沿轴向施加拉伸栽荷，直到试样被拉断为止，断裂前试样承受的载荷P与试样的宽度b和厚度d的乘积的比值 冲击强度：试样受冲击载荷而破裂时单位面积所吸收的能量，它是衡量材料韧性的一种强度指标。,弯曲强度：是在规定试验条件下，对标准试样施加静弯曲力矩，直到试样折断为止，取试验过程中的最大载荷P，并按下式计算弯曲强度 f=1.5Pl0/(bd2),改变材料实际强度的主要途径提高材料强度的因素：1.聚合物的化学结构：1）增加极性、形成氢键；2）主链中引入芳杂环；3）适当交联。2.结晶和取向3.共聚和共混4.材料复合5.适度增加分子量降低材料强度的因素：应力集中物；惰性填料；增塑剂
14、；老化等,(三)黏弹性高分子材料的形变性质是与时间有关的，这种关系介于理想弹性体和理想黏性体之间，即形变可逆，但有时间依赖性。黏弹性是高分子材料的另一个重要特性，实质是力学松弛现象。高聚物的力学性质随时间的变化统称为力学松弛，主要表现有：蠕变、应力松弛、内耗,1蠕变：在一定的温度和较小的恒定外力(拉力、压力或扭力等)作用下，材料的形变随时间的增加而逐渐增大的现象。反映材料尺寸稳定性的优劣。(Tg到Tg+30度之间，易观察到蠕变。蠕变与柔性有关，柔性增加，蠕变增大，抗蠕变能力减弱。)2应力松弛：在恒定温度和形变恒定不变的情况下，高聚物内部的应力随时间增加而逐渐衰减的现象。,3内耗：是力学的能量损
15、耗，是机械能转化为热的现象。高聚物受力时，高分子链及侧链基团按受力方向重排，运动时内摩擦的作用使材料发热，即部分机械能转化为热能而损失。内摩擦阻力愈大，即内耗愈大。内耗的大小与高聚物本身的结构有关。,三、药物通过聚合物的扩散,药物通过聚合物的扩散简要来说有两类模型：贮库装置；骨架装置。药物一般是溶解或分散在装置中，且经由装置的扩散过程有以下几个步骤：药物溶出并进入周围的聚合物或孔隙由于浓度递度驱动药物通过聚合物屏障药物由聚合物解吸附药物扩散进入体液或介质,药物的释放过程是分子扩散，很少由于对流所产生一般而言：药物在聚合物中的转运机制确定溶质的扩散类型，而溶质分子大小和聚合物的结构制约着溶质的扩
16、散系数，从而控制了溶质的释放速度,Fick扩散,药物通过聚合物的稳态扩散可用Fick第一定律描述：D为溶质扩散系数，可看作常量，但改变药物浓度、温度、溶剂性质、药物的化学性质、聚合物结构，以及 人为控制都可改变D的值在非稳态扩散时，一般用Fick第二定律描述,药物通过聚合物薄膜的扩散,药物制剂中常用聚合物薄膜有：胶囊、包衣。其与药物的亲和力、材料内部的结晶度对药物的扩散性影响非常显著，一般而言：聚合物中的晶区是大多数药物分子不可穿透的屏障药物在无孔聚合物中扩散时，必须移动高分子链，且相对较难，若两者在热力学上相容，则常呈零级释放,药物通过聚合物骨架的扩散,聚合物骨架分：疏水性、亲水性两类根据质
17、量平衡原理，并作相应数学处理得：药物在疏水聚合物骨架中的释放量与t1/2呈线性关系。对于多孔型骨架而言，孔隙率越大，释放越快；曲折因子越大，则分子扩散路径越长，释放量越小。亲水骨架中由于水的进入，骨架膨化，药物则由饱和溶液通过凝胶层扩散，常用非Fick扩散机制解释。,非Fick扩散,载药的玻璃态聚合物与水溶液接触时，其药物释放速率与时间的关系决定于水的扩散速率及大分子链松弛速率正因为松驰与扩散双重作用，导致药物在这类聚合物中转运行为非常复杂，普遍认为是非Fick扩散,扩散系数,由于药物浓度差的关系，药物分子的热运动将朝着缩小浓度梯度，趋向于平衡的方向进行，在这样的过程中，药物分子质量的转移，即
18、为扩散扩散是常见的现象，它描述分子或颗粒的直线运动按照Stoken-Einsterin 方程，扩散系数D0为：D0=k*()-1,实际上D0不是常数，受等影响,物质(粒子)在凝胶中的扩散行为：当凝胶网络稀疏时，主要由扩散粒子与溶剂的相互作用控制，与在溶液中的扩散行为相似当网络较密集时，则粒子扩散还受高分子网络尺寸的影响,药物通过多孔聚合物时，速率主要影响因素有：多孔网络的曲折度、孔隙大小与健分布、药物在孔隙上的吸附等药物通过无孔聚合物时，大分子链之间的距离是影响通过速率的重要因素，任何导致扩散屏障增加的形变，都会引起有效扩散面积的相应减小以及大分子流动性的下降,四药用高分子凝胶（一）凝胶的结构
19、和类型是指溶胀的三维网状结构分子，而网状结构的孔隙中又填充了液体介质。化学凝胶；物理凝胶(交联键性质)冻胶；干凝胶(含液量多少),冻胶：含量常在90%以上，多数由柔性大分子构成网络中充满的溶剂不能流动，呈弹性半固体状态，如明胶、琼脂冻胶等干凝胶：大部分是固体成分，吸收适宜液体溶胀后即可转变为冻胶,药用的凝胶大部分是水凝胶：即一种在水中能显著溶胀、保持大量水分的亲水性凝胶，多数水凝胶网络中可容纳分子本身重量的数倍至百倍的水，其中的水有两种存在状态：靠近网络的水与网络有很强的作用力-结合水离网络较远的水-自由水,影响水凝胶形成的主要因素,浓度:分子愈不对称，可胶凝浓度越小温度:温度低，有利于胶凝电
20、解质：体系中的阴离子起主要作用，盐浓度较大时，SO42-、Cl-一般加速胶凝；而I-、SCN-则阻滞胶凝,环境敏感型水凝胶,凝胶对于环境因素的变化所给予的刺激有非常明确或显著的应答刺激：温度、pH、电场、压力等应答：相分离、形状变化、渗透性大小、透明度等,（二）水凝胶的性质,不同结构、不同化合物的水凝胶具有不同的理化性质，如触变性、溶胀性、环境敏感性、黏附性等溶胀性：凝胶吸收液体后自身体积明显增大的现象(常分两个阶段)。,亲水性聚合物与水的亲和力导致其溶胀，起初进入聚合物内的溶剂的化学势与它周围介质中的化学势不同，导致水(溶剂)由于“参透压”的作用而向聚合物内部迁移，直到平衡为止，即化学势相等
21、。对于低相对分子质量亲水性聚合物而言，最终平衡态是溶液对于高相对分子质量或交联型亲水性聚合物而言，溶胀最终平衡 态可能是水溶胀的凝胶,1溶胀性溶胀比(Q):交联高聚物在溶胀平衡时的体积与溶胀前体积之比。溶胀比与温度、压力、高聚物的交联度及溶质、溶剂的性质有关。2脱水收缩性溶胀的凝胶在低蒸气压下保存，液体缓慢地自动从凝胶中分离出来的现象称为脱水收缩。,表征水凝胶溶胀结构的重要参数,溶胀态聚合物的体积分数平均相对分子质量网络的筛孔大小孔径大小受：交联度、组成单体、环境因素孔径大小显著影响：水凝胶的机械强度、降解性，释放小分子的扩散系数,环境敏感性,温(热)敏水凝胶 温敏是指在水或水溶液中这种凝胶的
22、溶胀与收缩强烈地依赖于温度。表现为凝胶体积在某一温区有突变这类凝胶的结构中存在亲水和疏水基团，随环境温度的变化，聚合物链的亲水亲油平衡值的改变，引起聚合物链段运动，甚至相变常见温敏水凝胶有：PEO-b-PPO；PNIMA以及相应的共聚物,pH敏感性,pH敏水凝胶 pH敏感水凝胶是指聚合物的溶胀与收缩随着环境pH值的变化而发生明显变化常见pH敏感水凝胶有：PAA；PMA以及相应的共聚物,黏附性,生物黏附：在药制学中一般是用来描述聚合物与软组织(如皮肤、中腔、胃肠道的膜等)之间的黏附作用,黏膜黏附的材料的特点大多是亲水性的高分子，其相对分子质量都大于10万，有利于形成互穿网络各分子链的缠绕其结构中
23、含有能与黏蛋白形成氢键的基团，如羧基或羟基等这类高分子具有高度的柔性一般认为，剂型和黏膜的黏结点有三个区域：黏膜黏附剂层区；黏膜区；界面区,生物黏附机制,聚合物润湿与溶胀生物黏附性聚合物链与聚合物的线团和黏膜黏蛋白的互穿作用在线团的链之间很微弱的化学结合,生物黏附性聚合物与黏膜黏蛋白的互穿作用条件,聚合物中含足够量的氢键化学基团阴离子表面电荷相对分子质量较大分子链要有高度的柔性它的表面张力不妨碍它在黏膜表面铺展生物黏附形成理论(见P88P90 略),3药物经水凝胶的透过性在低浓度凝胶中，水分子或离子是可以自由通过的，其扩散速度与在溶液中几乎相同凝胶浓度增大和交联度增大时，物质的扩散速度都将变小
24、，因交联度增大使凝胶骨架空隙变小，水分子物质透过凝胶骨架时要通过这些迂回曲折的孔道，孔隙越小，扩散系数降低越明显,影响分子在凝胶中通过能力的因素,凝胶中所含溶剂的数量和性质 当溶剂是水或凝胶中为含水的孔道则有利于可溶于水的物质透过。当凝胶网络上大分子带电时，对离子的扩散与透过则具有选择性。,渗透性液体分子或气体分子可从聚合物膜的一侧扩散到其浓度较低的另一侧，这种现象称为渗透或渗析。另外，若在低浓度聚合物膜的一侧施加足够高的压力(超过渗透压)则可使液体或气体分子向高浓度一侧扩散。这种现象称为反向渗透。,4触变性特指物理凝胶，当其受外力作用(如振摇、搅拌或其他机械力)，网状结构被破坏而变成液体，外部作用停止后，又成半固体凝胶结构，这种凝胶与溶胶相互转化的过程，称为触变性。,水凝胶的制备 目前常用于制备水凝胶的药用高分子材料有：壳聚糖、海藻酸钠、胶原、纤维蛋白、明胶、透明质酸、葡萄糖等水凝胶的应用蛋白质和多肽类药物的传递制备生物已得到靶向制剂,
