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1、同型半胱氨酸 与脑血管损害,概 念,同型半胱氨酸Homocysteine（Hcy）-一种含硫氨基酸，属于蛋氨酸循环的中间产物。高同型半胱氨酸血症-Hyperhomocysteinimia（Hhcy）,概念,同型半胱氨酸(;)于1932年由首次发现1,1962年有人在先天性智力障碍儿童中发现同型半胱氨酸尿症,约2年后人们认识到同型半胱氨酸尿症的病因为胱硫醚合成酶缺陷,并发现这些患者易患血栓性疾病;后来人们发现严重的亚甲基四氢叶酸还原酶缺陷及细胞内维生素12代谢障碍均可引起与同型半胱氨酸尿症相似的临床表现。,概念,1969年首次撰文描述了同型半胱氨酸尿症患者的血管病变特征,他指出,无论这些患者的代
2、谢障碍存在于哪一步,是引起这些临床表现的原因,并由此提出可能与动脉粥样硬化有关的观点;1976年通过流行病学调查提出是心血管疾病的独立危险因子2,1988年等发现亚甲基四氢叶酸还原酶缺陷与的代谢有关后,与冠心病的关系引起了人们的极大关注。20世纪90年代以来,国内外学者围绕这一问题展开了大量研究,体内同型半胱氨酸的合成,主要合成:蛋氨酸-S腺苷蛋氨酸-S腺苷同型半胱氨酸-HCY是一种含巯基的氨基酸,它是蛋氨酸和半胱氨酸代谢的中间产物,其本身并不参加蛋白质的合成,但在蛋氨酸的代谢通路中处于极重要的地位,它将含硫氨基酸、还原型叶酸、维生素6、12等代谢相互联系起来。在正常血浆中,80%的以二硫键和
3、白蛋白结合,未结合的大部分以胱氨酸或半胱氨酸同型半胱氨酸形式存在,仅一小部分呈游离状态。不论是结合形式还是游离形式的,都统称为总同型半胱氨酸。,ATP,脱甲,脱腺苷,体内同型半胱氨酸的代谢,主要代谢:1、HCY-甲基化-蛋氨酸-HCY 体内蛋白质 提供甲基 合成和代谢 N5甲基四氢叶酸 四氢叶酸 蛋氨酸循环,重新甲基化后再形成蛋氨酸;,蛋氨酸合成酶,VitB12（辅酶）,体内同型半胱氨酸的代谢,2、HCY+丝氨酸-胱硫醚 VitB6为辅酶CBS胱硫醚-合成酶 活性下降-HCY升高 与丝氨酸缩合反应形成胱硫醚,胱硫醚进一步断裂成胱氨酸和酮丁酸 3、直接释放到细胞液 在细胞内形成后排出至血浆参加循
4、环,缩合,CBS,半胱氨酸,-酮酸,影响同型半胱氨酸代谢的因素,血浆的浓度受许多酶、关键的辅助因子及酶作用底物甲基四氢叶酸的调节,故影响代谢的因素是多方面的。,影响同型半胱氨酸代谢的因素,1.遗传:染色体中胱硫醚合成酶的基因缺陷导致胱硫酶合成酶的合成障碍;甲基四氢叶酸还原酶的不耐热变异导致甲基四氢叶酸还原酶缺乏;遗传性的甲基化循环异常等因素均可使血浓度增高。,影响同型半胱氨酸代谢的因素,2.年龄:血浆浓度随年龄增大而逐渐增加,可能是老年人辅助因子.6、.12及叶酸缺乏,使各种蛋氨酸代谢酶活性降低;老年人还可因肾功能减退及胱硫醚活性降低而致升高,影响同型半胱氨酸代谢的因素,3.性别:一般来说,男
5、性浓度比女性高,其原因有:(1)性激素对蛋氨酸代谢的影响;(2)男性肌酐浓度较高;(3)男性骨骼肌发达。水平男女均可随年龄增大而增加,但女性在绝经期后可以增高或不变,影响同型半胱氨酸代谢的因素,4.营养状态:摄入的6、12、叶酸不足当可造成体内维生素叶酸缺乏,而6、12又分别是胱硫醚合成酶及蛋氨酸合成酶的辅酶,叶酸是体内甲基的间接供体,两者的缺乏既阻碍了蛋氨酸的再合成,同时也造成的蓄积。,影响同型半胱氨酸代谢的因素,5.药物:血浆也受一些药物的影响。氨甲喋呤可使5甲基四氢叶酸浓度降低,使蛋氨酸合成酶的底物减少;卡马西平、苯妥因钠干扰叶酸代谢;阿扎立平可抑制胱硫醚活性;一氧化氮可使依赖.12的蛋
6、氨酸合成酶失活;上述药物均有升高的作用。含雌激素的避孕药、青霉胺等则降低血浆浓度。,影响同型半胱氨酸代谢的因素,疾病：严重的硬皮病、恶性贫血、肿瘤、甲状腺功能低下及某些炎性疾病等常伴有血浆浓度升高。终末期尿毒症患者血浆浓度随血肌酐的浓度升高而升高。,影响同型半胱氨酸代谢的因素,生活方式也对血中同型半胱氨酸的浓度有影响，比如大量地摄入咖啡、酒精、吸烟等均可导致同型半胱氨酸的升高,致心脑血管疾病的发病机理,1.损伤血管内皮,影响内皮功能有研究表明可损伤血管内皮,而血管内皮损伤可使内皮细胞衍生舒张因子分泌减少,易发生血管的收缩和血栓形成18。可能通过产生过量的活性氧中间产物(超氧化物阴离子自由基、过
7、氧化氢、羟基)抑制形成,促进降解,还可抑制前列环素的合成,使血管舒张功能减低。此外自由基和过氧化氢还能促进氧化为,使泡沫细胞生成增强,致心脑血管疾病的发病机理,2.促进平滑肌细胞增殖：平滑肌细胞增殖是动脉粥样硬化形成过程中的中心环节和显著病理特征,能激活丝裂原活蛋白肌酶,刺激平滑肌细胞增殖,而且水平增高刺激血管平滑肌细胞分泌血管紧张素,进一步增强平滑肌细胞增殖。高血症患者及用处理的离体培养细胞均显示平滑肌细胞的增殖明显增强;有人用与临床血症相当的剂量作用于离体培养的兔主动脉平滑肌细胞,结果显示可使动脉平滑肌细胞内表达增强,诱导期细胞进入分裂期,促进动脉平滑肌细胞迅速增殖。,致心脑血管疾病的发病
8、机理,3.对凝血系统的影响：能使血小板的聚集和粘附增加,使血栓烷2(2)合成增多,增强组织因子、凝血因子、的活性;同时抑制的活性,促进1的表达。还可通过抑制凝血酶调节蛋白在内皮细胞表面的表达而抑制蛋白的激活,影响、和凝血酶的灭活,从而抑制抗凝、纤溶系统的功能,使血栓易于形成,促进了冠心病的发展。还可以促进内皮细胞介导的凝血过程,即通过影响血小板膜抗体/及蛋白酶的活性而加速血栓的形成,Hhcy浓度升高的原因,B族维生素缺乏(叶酸.B6及B12)雌激素缺乏 吸烟 过度摄入没有过滤的咖啡 敌意,紧张 低甲状腺素 器官移植 慢性肾功衰,高同型半胱氨酸可能导致,促使氧自由基生成,引起血管内皮细胞损伤和毒
9、性.刺激动脉平滑肌细胞的增生,加速低密度脂蛋白的氧化,增加泡沫细胞的形成.激活血小板的粘附和聚集,导致病人动脉硬化和栓塞-发生冠心病及脑卒中.增强凝血功能，增加血栓形成倾向增强其它危险因素如胆固醇、高血压及吸烟对心脑血管的损害,Hhcy升高所致疾病,心脏病发作中风静脉栓塞反复流产老年性痴呆新生儿缺陷,神经管缺陷，早产新生儿体重偏低先兆子痫骨质疏松老视,诊断标准,目前普遍接受的标准为正常人515.9 mol/L。诊断高血浆同型半胱氨酸血症的标准 轻度：1630mol/L 中度：31100mol/L 重度：100mol/L。,同型半胱氨酸与脑卒中关系,高同型半胱氨酸血症 动脉硬化的独立危险因素 脑
10、卒中的独立危险因素,Hhcy与认知功能,Hhcy 可能通过对脑血管的损伤或者直接的神经毒性机制引起了认知功能的损害。血浆tHcy 水平升高是痴呆和AD 的独立危险因子。,Hhcy与PD,PD 患者拥有较高的Hcy 水平，血浆Hcy 水平升高与左旋多巴有关。Hhcy 不是导致PD 的危险因素，但可加重PD的发展,治疗,补充B族维生素 维生素B 1 维生素B 12 500ug tid 维生素B 6 10mg tid 叶酸 5mg tid,含维生素B12丰富的食物有肉、乳及动物肝脏；含维生素B6较多的食物有鸡肉、肝、马铃薯、葵花子、油梨、香蕉等；而动物肝脏、水果、蔬菜、麦麸等则含有丰富的叶酸。,谢 谢,
