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1、如何根据文献标准做好仿制药质量研究,余立,仿制药品,在国际上，仿制药从广义上讲是指专利到期的已上市药，因此又被称为非专利药。在我国，仿制药申请是指对国内已批准上市销售的已有国家标准的原料药与制剂的注册申请。（化药6类、中药、天然药物9类、生物制品15类）药品注册管理办法第七十四条：仿制药应当与被仿制药具有同样的活性成分、给药途径、剂型、规格和相同的治疗作用,仿制药品研究,研发基调 比较研究 研发目标 不次于被仿制药 研发基础 被仿药的专利、文献及标准 中国药典 国外药典（EP/USP/BP/JP）包括 局颁标准（转正标准、地标升国标）进口药注册标准,其他参考资料,研发要求-已有国家标准化学药品
2、研究技术指导原则,已有国家标准化学药品研究技术指导原则 在选择参比制剂时一般遵循以下原则：如原发厂家生产的制剂已在我国上市，一般首选原研厂产品作为参比制剂；如不能获得，次选研究基础较好、临床应用较为广泛的首仿厂产品作为参比制剂；也可以对不同厂家生产的同品种进行质量对比，优选质量较好、占市场份额较高的产品作为参比制剂。,比较研究的标尺-被仿制药品的选择原则,原研品,认可度高,首仿品,被仿品,注意：可比性-贮存时间大致相同！包装条件相同！真实性 保存好发票、标签、批号或照片,比较研究的标尺问题-被仿制药品的选择原则,研发者困难-有些原研药品不易得到审评者困难-如无对照药品，无法比较杂质谱，无法评价
3、质量是否等同、稳定性是否等同 例外-主成分纯度99%以上，单个杂质0.1%以下，稳定性非常好，6个月加速无降解趋势,比较研究的标尺-使用对照药品的矛与盾,药学比较重点：质量与稳定性对比研究对比检验 研究项目原执行标准 考察方法原法定标准,比较研究的范围与方法-考察项目与方法的选择,物料不同原料、辅料分析对象 工艺不同试剂、中间体、副产物 设备不同质材、参数精度 不全面没的学（复方无有关物质）已有标准不完善不应学（地标升国标标准）不适用不能学（厂送设备,特定杂质）,为什么呢？,结合产品生产个性应 关注标准隐性变化 借鉴同类最新动态进行纵横向比较,如何在已有文献标准基础上变化拓展,分析工艺、处方异
4、同点 重点落在差异处 为什么要不同 不同点对产品的影响 质量标准随之改变,结合产品生产个性,单体,混合物,分子量分布,组分比例,晶型,异构体,结晶水,主成分,多组分生化药的特点,活性成分的比较,第一次飞跃,第二次飞跃,杂质质控理念的变迁,杂质谱的定义,Impurity Profile（杂质谱）:A description of the identified and unidentified impurities present in a drug substance.对存在于药品中所有已知杂质和未知杂质的总的描述。,Click to edit title style,选择最优,物质守恒,杂质归
5、属,比较杂质的数与量，一致或基本一致，物质基础相同与否决定仿制药可否桥接已上市药品的安全有效性结果,杂质谱分析的意义,杂质谱分析,已鉴定杂质Identified Impurity,特定杂质Specified Impurity,潜在杂质PotentialImpurity,毒性杂质ToxicImpurity,已确证了结构特征的杂质,在质量标准中规定检查并有自己限度标准的杂质。已鉴定或未鉴定,理论推测在生产或贮藏过程中可能产生的杂质实际产品中不一定存在,具强烈不良生物作用的杂质,新方法,分析方法的有效性（氨苄西林钠/舒巴坦钠）,原方法,中国抗生素杂志，2009，34：734,在对各国药典方法比较的基
6、础上确定分析方法,强制降解试验评价方法分离能力,粗品强制降解（工艺杂质+降解杂质）强制降解条件的摸索控制以杂质增长10%20%为最佳各峰分离程度的考察比较色谱系统的评价以图谱和数据为基础，针对实验目的，作出相应的结论！,杂质谱的比较方法选择最优,柱串联技术适用于溶解度无明显差异但电荷上有明显差异的难分离物质，通过将一根SCX（阳离子交换）短柱与一根MG C18长柱串联就可以简单达到将其分离的目的。原理：有电荷差异的被分离物质进入色谱柱串联系统后，带正电荷的物质（通常是碱性物质）会由于SCX短柱的离子交换作用而被保留在短柱中，而带负电荷的物质（通常为酸性物质）与中性物质则会毫无阻碍的通过短柱进入
7、C18长柱中，从而成功分离；然后由于MGC18长柱中疏水性基团间的相互作用而对中性物质有强保留作用，但对带负电荷物质无强保留作用，这样带负电荷物质与中性物质也简单被分开了如果为了让峰形更好，各峰间分离更开，还可在阳离子交换短柱与C18长柱前接一根NH2短柱（它可与阴离子发生交换作用），进行三根串联，也可以使带负电荷的酸性物质与中性物质达到更好的分离效果。,杂质谱的比较多种互补,不同色谱系统（流动相、色谱柱、波长）不同检测器（uv、DAD）不同原理的方法-分离或检测,杂质谱的比较,平行列表、图谱叠加、逐峰比较报告新杂质（个数、单个最大、总量）单一新杂质量（0.1%？、0.2%？）新杂质总量所占比
8、例,杂质峰的归属,平行列表、图谱叠加、逐峰比较杂质来源杂质是什么物料平衡（计算与归一）,新杂质的研究 药物杂质的可能来源,1.原料：红霉素 A、红霉素 B、红霉素 C、红霉素D、红霉素 E、红霉素 F、阿奇霉素B、阿奇霉素C、阿奇霉素E、阿奇霉素F2.中间体：红霉素A肟（Z）、6，9-亚胺醚、氮红霉素A、红霉素A肟（E）、红霉素 C肟（E）、9，11-亚胺醚、红霉素C 6，9-亚胺醚、红霉素A内酰胺 3.副产物：红霉素-N-氧化物、N-去甲基红霉素A、N-去甲基阿奇霉素A、氨基阿奇霉素A、N-甲酰基-N去甲基阿奇霉素A、N-去甲基-N-苯磺酰基阿奇霉素、阿奇霉素N-氧化物、3-去（二甲氨基）-
9、3,4-去氢阿奇霉素、O-甲苯磺酰基红霉素肟、红霉素Z肟重排物、氮红霉素11，12-硼酸酯、N，N-去二甲基N-甲酰基阿奇霉素A、丙基阿奇霉素、3-N，N-去二甲基氨基-酮基阿奇霉素A、阿奇霉素11，12-硼酸酯4.降解产物：去克拉克定糖阿奇霉素A、去克拉克定糖氮红霉素、红霉素8，9-脱水-6，9-半缩酮、红霉素6，9：9，12-螺缩酮,阿奇霉素中可能存在的杂质：37种,模拟色谱图,实际色谱图,结构确证常用的方法,特定杂质 非特定杂质,有效杂质宽管,毒性杂质严控,杂质限度的制订,未知单个 0.10%,根据生产现状校正因子,新增杂质限度的考虑,新增杂质限度的考虑,毒性杂质严控：-遵守公认标准-不
10、超越前期标准-以相关安全实验数据为科学依据-日服药剂量推算安全限度,新增杂质限度的考虑,有效杂质宽管：-不能不管-不超越前期标准-以投入产出比等利弊平衡为科学依据,新增杂质限度的考虑,普通杂质：-不超越前期标准-未知单个一般不得过0.10%、0.2%（日服剂量）-以安全实验和投入产出比等利弊平衡为科 学依据,杂质毒性快速评价,斑马鱼毒性快速评价法，对杂质的胚胎毒性、神经毒性，心脏毒性等进行评价。优点：杂质用量少无需知道杂质结构实验周期短（34天一个周期）,药物耳毒性检测利用一种特殊染料对斑马鱼幼体头部耳蜗区神经丘毛细胞的染色，检测毛细胞的存活状态，来判断检测物的耳毒性。下图中红色圈示耳蜗区域；
11、给药组中红色箭头示给药后毛细胞减少，黄色圈示给药后1神经丘消失。,给药后,系统对照组（正常幼体）,隐性变化举例 钠盐的鉴别反应,重金属检查法：pH测定法：不溶性微粒检查法：可见异物检查法：渗透压摩尔浓度：,标准字面未改，实质内容已变,隐性变化举例 锌盐的鉴别反应,重金属检查法：pH测定法：不溶性微粒检查法：可见异物检查法：渗透压摩尔浓度：,新方法做考察:取样量,辅料干扰,延伸-环境友好,Page 38,引湿性试验,不溶性微粒,高分子聚合物,HPLC,重金属,溶出度,残留溶剂,含量均匀度,制剂通则,现行版药典附录修订重点项目提示,有关溶出度的变化,小杯法正在被淘汰！体外模拟，灵敏度高的测定方法，
12、比色池调整 沉降篮使用与否要求标准写明！检验者判断不一，使用与否差异大，研发决定“可”“应”“照”,有关含量均匀度的变化,10mg 25mg(小剂量规格)5%25%(主药占总量比例)复方制剂 重（装）量差异 含量均匀度,参考同类最新动态举例,由于某些药物组成的复杂性，特别是一些生物大分子药物，使用传统的分析方法已经不能满足当前的质控需要，2010年版药典逐渐改用现代分析技术。首次运用毛细管电泳法 注射用抑肽酶：检查两个特定杂质 注射用盐酸头孢吡肟：方法1-毛细管电泳法 N-甲基吡咯烷 方法2-HPLC法（羧基柱，电导检测）,抑肽酶SDS-PAGE凝胶电泳图,本品系自牛胰或肺中提取、纯化制得的肽
13、酶抑制剂。采用SDS-PAGE凝胶电泳的方法抑肽酶的有关物质，结果如图所示，都只有一个条带。可能是抑肽酶和有关物质的分子量相差不大，使用凝胶电泳不能将其分离,2010版：品种增加,方法多元化 自填柱和商品玻璃柱：填料常用葡聚糖凝胶G-10（Sephadex G 10）；短柱子的使用，减少分离时间 商品凝胶柱 TSK-GEL G2000SWXL：头孢地嗪与注射用头孢地嗪,-内酰胺类抗生素的高聚物,盐酸头孢替安分析方法的比较,Sephadex G-10系统,TSK-Gel G2000swxl系统,0.8ml/min,头孢羟氨苄高分子杂质分析图谱,Sephadex G-10系统,TSK-Gel G2
14、000swxl系统,0.8ml/min,1-头孢羟氨苄；2-高分子杂质,纯化水、注射用水和灭菌注射用水的增修订,纯化水、注射用水的修订增订：,电导率,氯化物硫酸盐钙盐二氧化碳,替代,总有机碳测定,易氧化物,可任选一项,药典中新检验技术的应用,甲氧基苯胺值,含有不饱和脂肪酸的药物在生产和贮藏过程中易被氧化，初级氧化产物一般不稳定，又可进一步生成醛类等化合物，而甲氧基苯胺值（也称p-茴香胺值）就是ISO推荐的一种对此类降解产物进行评价的手段，欧洲药典附录收载了此测定方法。药物的甲氧基苯胺值越高，说明其劣变程度越严重测定原理：甲氧基苯胺与醛反应生成醇胺，醇胺脱水生成的醛亚胺可采用紫外-可见分光光度法
15、在350nm波长处测定。,2-乙基己酸-内酰胺类抗生素对生产工艺过程中使用2-乙基己酸的原料，增加此项检查，采用气相色谱法测定；方法增订为附录2010年版药典二部（附录 L）；如:头孢地嗪钠、头孢呋辛钠、头孢孟多酯钠、氨苄西林钠等。,2-乙基己酸 勘误：-内酰胺类抗生素对生产工艺过程中使用2-乙基己酸的原料，增加此项检查，采用气相色谱法测定；方法增订为附录2010年版药典二部（附录 L）；如:头孢地嗪钠、头孢呋辛钠、头孢孟多酯钠、氨苄西林钠等。勘误：,系统适用性试验方法和指标的优化,重复性,理论板数,分离度,保留时间,拖尾因子,系统适用性试验要求,如何借鉴进口药注册标准,读懂,取长补短,更上一
16、层楼,学到位,+,先进性,完成时应该是当时最为严格的同品种标准,专属性,仅属于某个企业专有,个性化,某些项目的适用性及推广性较差,保密性,非公开的，仅在CDE，中检所和口岸所等部门存档,进口药注册标准的特点,前体片剂溶出度设两个指标 15分钟60和45分钟75弃去5ml初滤液，用xx膜过滤，柱温25，加预柱，用聚四氟酰胺小瓶，机械振摇xx分钟等等,借鉴进口药注册标准 读懂、学到位,研究与标准改进紧密结合,溶剂的优化：溶液稳定性考察-溶解度高且稳定 8小时不需提示 4小时提示临用现配或立即进样 2小时改换溶剂-无背景干扰或小 溶剂峰、倒峰-低毒价廉,柱温的确定,-不规定（不需加温且对温度不敏感）
17、-25或30（不需加温但对温度敏感，需保持恒温）-35 70（需加温且对温度敏感，需保持恒温）50 以上要加预热管,检出杂质的数与量干扰因素操作的便捷性利用DAD检测器,检测波长的选择-薄弱点,对于不该学的、不方便学的、学不了的、需转换的要尽量不降低质控水平替换例如:某季铵盐片可能具有食道刺激性，所以选用了在酸性条件下可溶、但在碱性条件下仅膨胀而不溶解的材料进行包衣，以保证服用后在食道中不破裂但在胃液中仍可快速崩解，包衣的质量与服用后的刺激性相关,借鉴进口药注册标准 取长补短、更上一层楼,借鉴进口药注册标准 取长补短、更上一层楼,耐水时间：取本品20片，分别置2只装有200ml水的烧杯中，每只
18、烧杯中放置10片，在370.5水浴中保温，观察各片破裂，崩解时间，20片的耐水时间平均值应超过45分钟，小于20分钟的不得多于2片，小于10分钟的不得多于1片,借鉴进口药注册标准 取长补短、更上一层楼,该检查项立意虽好，但实验设计和限度制订还不够科学合理。比如，根据破裂还是完全崩解记录时间标准中没有明确，而通常从破裂到完全崩解是需要一段时间的，现在静态检验间距就会更大；如果耐水时间平均值规定应超过45分钟，还允许有小于10分钟的样品出现，那么样品间存在的质量差异就过大。,借鉴进口药注册标准 取长补短、更上一层楼,耐水时间 取本品20片，分别置2个装有200ml水的烧杯中，每个烧杯放入10片，在
19、370.5水浴中保温，观察各片的破裂情况，45分钟内各片均应完整不破裂，如有破裂，20片的耐水时间平均值应不低于45分钟，在20分钟内破裂的片子不得多于2片，且在10分钟内不得有片破裂。改为溶出度，规定两点限度,借鉴进口药注册标准 取长补短、更上一层楼,应用色差计转换颜色限度举例,国外标准规定为“与B5号标准比色液（欧洲药典第5版溶液的颜色）比较不得更深”则因欧洲药典标准比色液的配制从三原色开始就与中国药典不同，按此制订标准则在国内检验较困难、麻烦 可采用色差计进行对比测定，欧洲药典的B5号标准比色液的色差值（E*=3.58）与中国药典BR3号（E*=3.19）和BR4号（E*=4.46）的中
20、值（3.82）较为接近，约相当于BR3.5号。因BR3号是取棕红色贮备液1.5ml加8.5ml水，BR4号是取棕红色贮备液2.0ml加8.0ml水配制而成，所以可将棕红色贮备液1.8ml加8.2ml水配制了专用比色液，该比色液的E*为3.64，与欧洲药典B5号标准比色液的色差值几乎一致，按此转换限度既不改变企业标准原有水平，又方便了国内检验,质量研究的标尺问题-对照品/标准品,购买的对照品/标准品,权威性,真实性,准确性,原始记录核查需要检查的问题：-质量研究所用的对照品/标准品是否 具有合法来源？-如果质量研究所用对照品/标准品为 自制品，有否精制和标化记录与标化 结果？,比较研究的标尺问题
21、-购买的对照品/标准品,对照品/标准品,权威性,真实性,准确性,-发票、标签、批号、分析报告单、盐基/碱基、水分,详细精制方法、质量检验报告标定方法与结果,详细提取精制方法、质量检验 报告、标定方法与结果,详细合成精制方法、质量检验报告、标定方法与结果,纯化精制,提取精制,合成精制,比较研究的标尺问题-非购买的对照品/标准品,建立标准时要考虑的问题,Growth,200820072006,200520042003,200220012000,数据标定：用正确的方法由至少3位实验者，不同仪器进行不少于10个数据的测定,待标品质量考察：证明不仅是对的而且还是好的,对数据进行数理统计处理,比较研究的标
22、尺问题-对照品/标准品的标定,标定者 测定结果（%）n 均值%RSD 1.98.82%，99.12%，99.18%，99.25%，99.17%5 99.11%0.17%2.98.96%，99.04%，99.24%，98.98%，98.98%5 99.04%0.12%3.99.12%，98.94%，99.04%，99.04%，99.18%5 99.06%0.09%经Corchan检验，三位标定者的方差没有差异，均来自同一正态分布。用Dixon法检验15组数据中的最大值99.25%，最小值98.82%均非离群值。T1-0.05S置信区间=X=99.080.068 n1/2标定结果的置信区间为99.1599.01%，因此，本批对照品的色谱纯度总均值为99.08%。！考虑仪器台间差与人员等单次检验的误差,Thank You!,谢谢大家！,
