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1、染色体病和遗传性代谢病,第一节 概述,遗传性疾病是指由遗传物质在结构功能上的畸变或突变引起的疾病。,遗传病的分类,根据遗传物质的结构和功能改变的不同，可将遗传病分为五类：1染色体病 染色体数目或结构异常，造成许多基因物质的得失而引起的疾病。2.单基因遗传病 种类极多，在一对基因中只要有一个致病基因存在就能表现性状称显性基因，一对基因需2个基因同时存在病变时才能表现性状称隐性基因。,单基因遗传病可进一步分为以下5类遗传方式：,常染色体显性遗传 父母一方有病，子女有50风险率；父母双方有病，子女有75风险率；男女发病机会均等。常染色体隐性遗传 家系特点：父母只带1个致病隐性基因，患者为纯合子，同胞
2、中25%发病，25%正常，50%为携带者。近亲婚配发病率增高。X连锁隐性遗传 家系特点：男性患者与正常女性婚配，男性都正常，女性都是携带者；女性携带者与正常男性婚配，男性50%是患者，女性50%为携带者。X连锁显性遗传 家系特点：患者双亲之一是患者，男性患者后代中女性都是患者，男性都正常；女性患者所生子女，50%为患者。女性患者病情较轻。Y连锁遗传 Y连锁遗传致病基因位于Y染色体上。,3.多基因遗传病 疾病由多对基因共同作用，基因的总效应和加上环境因素的影响，决定了个体的性状。例如2型糖尿病、高血压等。4.线粒体病 按母系遗传，与脂肪酸氧化障碍、呼吸链酶缺陷、特殊类型的糖尿病等有关。5.基因组
3、印记 基因根据来源亲代的不同而有不同的表达，活性随亲源而改变，两条染色体如皆来自父源或母源则有不同的表现形式。,遗传性疾病的诊断和预防,遗传性疾病的诊断：1病史2母亲妊娠史，孕期用药史及病史3家族史4体格检查5实验室检查 染色体核型分析、生物化学检查、基因诊断为确诊方法。,遗传性疾病的预防,一级预防防止出生缺陷发生 以婚前检查以及孕期保健为中心，包括合理营养，预防感染，谨慎用药，戒烟戒酒，避免放射线照射及接触同位素，减少环境污染，避免高龄生育；普遍开展生殖健康教育、遗传咨询。,二级预防减少出生缺陷儿出生对一级预防的补充，对孕早期疑有接触不良因素的妇女，进行必要的产前诊断检查，一旦确诊，则及时处
4、理，减少出生缺陷儿的出生。产前筛查、产前诊断：方法有早期绒毛活检、羊膜囊穿刺、超检查、母血生化测定等。,三级预防出生缺陷的治疗新生儿群体疾病普查。疑有先天性疾病的，出生后即尽可能利用血生化检查或染色体分析，作出遗传病的早期诊断，及时的内科、外科治疗。,遗传病治疗方法,限其所忌 排其所余 补其所缺 手术治疗 基因治疗,第二节 染色体病,由各种原因引起的染色体的数目或/和结构异常的疾病，常造成机体多发畸形、智力低下、生长发育迟缓和多系统的功能障碍临床特征常染色体病共同的特征为:生长发育迟缓；智能发育落后；多发性先天畸形:内脏畸形、骨胳畸形、特殊面容、皮肤纹理改变,染色体畸变类型及特点：染色体数目异
5、常 减数分裂或有丝分裂不分离 导致单体病、三体病、多体病染色体结构异常 缺失、重复、易位 环状、等臂染色体,常见的染色体疾病,常染色体病1-22号染色体畸变常见21-三体、18-三体、13-三体性染色体病占染色体病总数的1/3X和Y染色体的缺如或增多Turner综合征，Klinefelter综合征等,染色体核型分析的指征,在临床上，若患者出现以下情况则需考虑进行染色体核型分析检查:怀疑患有染色体病者；有多种先天性畸形；有明显生长发育障碍或智能发育障碍；性发育异常或不全；孕母年龄过大、不孕或多次自然流产史；有染色体畸变家族史,21三体综合征(先天愚型),Trisomy 21 Syndrome(D
6、owns Syndrome),概述（Outline),21 三体综合症（21 trisomy syndrome）又称先天愚型或Down综合症，是人类最早发现且最常见的常染色体病。活产婴儿发病率约为：1/（600800），即1.61.2，发病随孕母的年龄增高而增加。我国每年增加患者约20,000例，半数以上病例在妊娠早期自然流产。,遗传学基础（Genetic Basis）,21号染色体呈三体征（trisomy 21）,生殖细胞在减数分裂时或受精卵在有丝分裂时21号染色体发生不分离，胚胎体细胞内存在一条额外的21号染色体。,21-三体综合征的原因 环境因素影响配子的减数分裂(放射线、病毒感染、化学
7、因素)高龄产妇 遗传因素；如染色体易位,临床表现1,特殊面容 眼裂小 眼距宽 两眼裂外侧上斜 鼻梁低平 张口伸舌流涎,临床表现 2,体格发育迟缓 身材矮小 骨龄落后 坐、立、行均迟 出牙迟缓,临床表现 3,智能低下 IQ低缺乏理解和思维能力四肢关节柔软，易 弯曲。短而宽的手，第五指短而内弯、单一褶纹,临床表现4,皮纹特点：通贯手：患者 50%，正常人 2%,临床表现5,皮纹特点atd角增大58。正常人41。,临床表现 5,多发畸形：先心、脐疝、消化道及泌尿道畸形.免疫功能低下：易感染，白血病发生率高.,实验室检查,一、核 型 核型报告：国际命名体制 正常男性核型：46，XY 正常女性核型：46
8、，XX,细胞遗传学诊断,根据核型分析分为3型标准型：47，XX(XY)21 占95 减数分裂使染色体不分离所致易位型：多为罗伯逊易位嵌合体型：正常与21三体细胞株混合，占2%4%,标准型：47，XY，21,21三体综合征荧光原位杂交(FISH)结果,荧光标记21号染色体探针，与外周血或绒毛、羊水细胞进行原位杂交，患者细胞出现三个荧光信号。,诊断与鉴别诊断,诊断：典型的临床表现 染色体检查：确诊依据鉴别诊断：先天性甲状腺功能 减低症,遗传咨询,对象：母亲年龄在35岁以上 已生育过先天愚型患儿或畸形死胎 有染色体畸变家族史 父母一方系表型正常的平衡易位携带者 经常接触放射线或化学物质的孕妇,遗传咨
9、询,再发风险率的估计 标准型：再发风险率1%母D/G:再发风险率10%父D/G:再发风险率4%G/G：绝大多数为散发生育指导,预防,检出染色体平衡易位携带者 避免近亲婚配 避免不良的环境因素 孕早期预防感染 产前诊断,产前诊断和筛查,对象：年龄35岁孕妇、高危胎儿方法：1.传统：绒毛膜或羊水穿刺进行染色体核型分析 2.母体血清生化检测：AFP/free hCG/E3,治疗,尚无有效的治疗方法 预防感染 加强教育 伴发畸形者，手术矫正,小 结,1.21-三体综合征是最常见的染色体病，以特殊面容、智力低下、发育落后、皮纹特点及多发畸形为特点。2.本病重在预防,思考题,1.21-三体综合征有哪些皮纹
10、特点？2.为什么父或母是21/21平衡易位携 带者时，所出生子女100%患21-三 体综合征？,谢谢!,苯丙酮尿症Phenylketonuria,概 述（Outline）,苯丙酮尿症（phenylketonuria,PKU）是一种常见的氨基酸代谢性疾病，是由于苯丙氨酸代谢途径中的酶缺乏，使得苯丙氨酸不能转化为酪氨酸，导致苯丙氨酸及酮酸蓄积并从尿中大量排出；临床表现为智能低下，惊厥发作和色素减少。本病是常染色体隐性遗传。,概念,发病率：我国为1/11 000，北方高于南方遗传病：常染色体隐性遗传性疾病病因：苯丙氨酸羟化酶缺陷危害：严重的智能发育障碍可治疾病：需早诊断，早治疗,苯丙酮尿症的历史(1
11、),1934年挪威医师Folling用FeCl3检查智力障碍小儿,发现尿液呈绿色反应，并分离出苯丙酮酸。1938年Folling发现这类病人血苯丙氨酸浓度升高。1947年Jervis发现正常人肝脏组织的上清液能将苯丙氨酸转变为酪氨酸，PKU病人肝组织不能。,苯丙酮尿症的历史(2),1953年德国医师Bickel首先报道用低Phe奶方治疗PKU获得成功1963年美国Guthrie医师首创细菌抑制法进行新生儿筛查1976年Leeming发现第一例生物蝶呤合成酶PTPS缺乏1983年美国Woo克隆了PKU的致病基因苯丙氨酸羟化酶，为基因诊断和产前诊断开辟了道路。,苯丙氨酸代谢途径,苯丙氨酸 苯丙氨酸
12、羟化酶 酪氨酸 BH4 对羟苯丙酮酸 多巴 甲状腺素苯丙酮酸 苯乙酸 黑色素 多巴胺 苯乳酸 对羟苯乙酸 正羟苯乙酸 对羟苯乳酸 去甲肾上腺素 尿黑酸 肾上腺素,遗传方式,常染色体隐性遗传病苯丙氨酸羟化酶基因位于第12 号染色体长臂2区2-4 带患儿的父母是疾病的携带者子代发病的概率25,临床分类,经典型PKU暂时性高苯丙氨酸血症 四氢生物蝶呤(BH4)缺乏,典型的PKU的临床特点,毛发、皮肤颜色浅淡尿、汗等分泌物有鼠臭味智能发育落后伴有点头样或婴儿痉挛样抽痉,图注：智力低下，80%患儿有脑电图异常。头发细黄，皮肤色浅和虹膜淡黄色，惊厥，尿有“发霉”臭味或鼠尿味。,临床类型,经典型PKU苯丙氨
13、酸羟化酶活性为正常人活 性的04%具有经典型PKU的临床表现尿FeCl3、DNPH试验强阳性血Phe浓度1200umol/l(20mg/dl),暂时型PKU 由于苯丙氨酸羟化酶成熟延迟 生后3个月后可出现轻度PKU的症状 血Phe浓度在2岁后下降至正常 生长及智能发育可正常。,四氢生物蝶呤(BH4)缺乏,四氢生物蝶呤（BH4）是苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸羟化酶的辅基BH4缺乏症是一种特殊类型的PKU，又称恶性PKU.常染色体隐性遗传BH4缺乏症临床类似PKU，易误诊 预后比PKU差，需特殊治疗,PKU的实验室诊断,尿三氯化铁（FeCl3）试验2,4-二硝基苯肼(DNPH)试验血苯丙氨酸测定尿蝶呤
14、谱分析,头颅影像学诊断,PKU患儿头颅CT或MRI可无异常发现。MRI对脑白质各种病变显示明显优于CTMRI的T1加权图像上可显示脑室三角区 周围脑组织条形或斑片状高信号区常见脑白质的病变部位在顶枕叶、颞叶后部,脑电图 约80病儿有脑电图异常，表现为高峰节律紊乱、灶性棘波等。智力测定 评估智能发育程度。,治疗,治疗原则低苯丙氨酸饮食开始治疗的年龄越小，预后越好，发病后治疗者可能减轻癜痫和行为异常对已存在的脑组织损害无明显改善Phe是一种必需氨基酸，应保持血Phe浓度在120至360mol/L,治疗方法,一经诊断，停止哺乳给予低苯丙氨酸奶方治疗,控制血苯丙氨酸浓度待血浓度降至理想浓度时，逐渐少量
15、添加天然饮食，首选母乳进食后2小时采血每次添加天然饮食或更换食谱后3天,复查血苯丙氨酸,国产低(无)苯丙氨酸奶方(华夏2号)100克干粉成份表,-成份 低苯丙氨酸奶方 无苯丙氨酸奶方-蛋白质蛋白水解去PHE 各种氨基酸组合 15.0克 15.0克 脂肪 8.0克8.0克碳水化合物 68.0克68.0克维生素 A1,B1,B2,B6,B12,C,D,E,K,烟酸,叶酸,胆酸,泛酸.常量元素 钾,钠,钙,镁,磷,氯;微量元素 铁,锌,铜,锰,碘苯丙氨酸 100毫克 无-,BH4缺乏症治疗方案,降低血Phe浓度 BH4片15mg/(kgd)改善神经系统症状 L-DOPA 515mg/(kgd)Car
16、bidopa 14mg/(kgd)5-HTP 510mg/(kgd)监测血Phe浓度、体格、智能发育及症状,苯丙酮尿症的产前诊断步骤 智能落后 诊断、鉴别诊断 其它病因 经典型PKU BH4缺乏 遗传咨询 家系DNA分析,寻找基因突变,联锁分析（微卫星）怀孕,绒毛膜或羊水细胞DNA分析 结果分析与咨询,防病于未然古人云：圣人不治已病治未病西方谚语：在悬崖边设一道珊栏胜过在悬崖下建一所医院。,新生儿筛查对一些危害严重的先天性、遗传性代谢病，在新生儿早期临床症状未表现之前，进行筛查，并及时治疗，以避免产生小儿智能不可逆损害和疾病性伤残的系统服务。,小 结(Aggregate),苯丙酮尿症（PKU）是一种先天氨基酸代谢障碍性疾病，由于染色体基因突变导致肝脏中苯丙氨酸羟化酶(PAH)缺陷从而引起苯丙氨酸(PA)代谢障碍，尿中排出大量的苯丙酮酸等代谢产物而得名。本病常引起中枢神经系统的损伤。是引起小儿智残的重要疾病之一。新生儿筛查是早期诊断的重要措施。,本课结束,
