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1、1,第三节促动力药,Prokinetics,2,简介,促动力药（Prokinetics）是促使胃肠道内容物向前移动的药物用于治疗胃肠道动力障碍的疾病 如反流症状，反流性食管炎，消化不良，肠梗阻等 大都是常见病,3,主要药物,Metoclopramine（多巴胺D2受体拮抗剂）多潘立酮（外周性多巴胺D2受体拮抗剂）Cisapride（通过乙酰胆碱起作用）以及抗生素类的红霉素等,4,学习内容,西沙必利（Cisapride）MetoclopramineDomperidone 后两个药也作为止吐药使用,5,促动力药（Prokinetics）是促使胃肠道内容物向前移动的药物用于治疗胃肠道动力障碍的疾病。
2、如反流症状，反流性食管炎，消化不良，肠梗阻等，大都是常见病。,一、多巴胺D2受体拮抗剂（Dopamine D2 Receptor Antagonists）,甲氧氯普胺 Metoclopramide,化学名：N-（2-二乙氨基）乙基-4-氨基-2-甲氧基-5-氯-苯甲酰胺 4-amino-5-chloro-N-2-(diethylamino)ethyl-o-anisamine,甲氧氯普胺（metoclopramide），是临床上所使用的第一个胃动力药，是20世纪60年代问世的，结构与普鲁卡因胺类似，均为苯甲酰胺的类似物，但无局部麻醉和抗心率失常的作用。甲氧氯普胺系中枢性和外周性多巴胺D2受体拮抗
3、剂，具有促动力作用和止吐作用。可改善糖尿病性胃轻瘫和特发性胃轻瘫的胃排空速率，对非溃疡性消化不良亦有效；对反流病效果不佳；大剂量时用作止吐药。现发现多巴胺D2受体和5-HT3受体有相似的分布，大剂量使用多巴胺D2受体拮抗剂实际起着5-HT3受体拮抗剂的作用。本品有中枢神经系统的副作用（锥体外系症状），常见嗜睡和倦怠。甲氧氯普胺对胃肠的促动作用可治疗慢性功能性消化不良引起的胃肠运动障碍包括恶心、呕吐等症。还常用于肿瘤化疗、放疗所引起的各种呕吐。本品易通过血脑屏障和胎盘屏障，有中枢神经系统的副作用（锥体外系症状）。,8,甲氧氯普胺,Metoclopramide胃复安，灭吐灵 苯甲酰胺的衍生物,9,
4、结构与化学名,N-（2-二乙氨基）乙基-4-氨基-2-甲氧基-5-氯-苯甲酰胺,10,结构特点,结构与普鲁卡因胺（Procainamide）类似苯甲酰胺的类似物 但无局部麻醉和抗心率失常的活性,11,合成路线,12,鉴别,本品与硫酸共热，显紫黑色，加水，有绿色荧光，碱化后消失 可发生重氮化反应，用于鉴定 用亚硝酸钠液永停滴定法测定含量,13,临床应用,中枢性和外周性多巴胺D2受体拮抗剂 具有促动力作用和止吐的作用 本品可改善糖尿病性胃轻瘫和特发性胃轻瘫的胃排空速率，对非溃疡性消化不良亦有效 对反流病效果不佳,14,可作止吐药,大剂量时用作止吐药 现发现多巴胺D2受体和5-HT3受体有相似的分布
5、大剂量使用多巴胺D2受体拮抗剂实际起着5-HT3受体拮抗剂的作用,15,不良反应,本品有中枢神经系统的副作用（锥体外系症状）常见嗜睡和倦怠,16,二、5-HT4受体激动剂（5-HT4 receptor antagonist）,在甲氧氯普胺的结构改造中，通过改变氨基侧链，或同时改变苯环上的取代基，得到了一些新的苯甲酰胺类化合物，如氯波比利（clebopride）、达佐必利（dazopride）、西沙必利（cisapride）、阿立必利lizapride）、西尼必利（cilitapride）等。其中几个已用于临床，但在控制化疗引起的呕吐的疗效上未能超过甲氧氯普胺。,西沙必利 cisapride,替
6、加色罗 tegaserod,普卡必利 prucalopride,莫沙必利口服吸收迅速，主要经胃肠道吸收，在肝脏中经CYP3A4酶代谢。主要代谢产物脱-4-氟-苄基莫沙必利具有5-HT3受体拮抗作用。mosapride主要经尿液和粪便排泄，在尿中原形药仅0.1%，脱-4-氟苄基莫沙必利为7.0%.,莫沙必利 mosapride,西沙必利Cisapride,结构特点:苯甲酰胺的衍生物 顺式异构体分子中甲氧基和苯甲酰氨基均在哌啶环的同侧4个异构体中的两个（两个反式）,20,光学活性,哌啶环上的碳原子（C-3，C-4）均有手性有四个光学异构体药用其顺式的两个外消旋体,21,发现,Cisapride是从
7、早期的止吐药甲氧氯普胺（Metoclopramine）发展起来的 Metoclopramine是多巴胺D2受体的拮抗剂具有中枢锥体外系的副作用,22,结构改造,考虑到许多天然和合成的活性物质均具有乙醇胺的片断（-N-C-C-O-），选择了3位氧代的哌嗪衍生物对Metoclopramine的侧链进行替换。,23,大量合成,得到一个新的合成子3-羟基（或3-甲氧基）-4，4-二甲氧基-N-苄基哌嗪后 利用该合成子合成了大量的哌嗪1位不同取代的3-羟基（或3-甲氧基）-4-哌嗪酰胺的Metoclopramine的衍生物,24,初步的药理实验,随后进行了初步的药理实验经多巴胺D2受体，S2受体，a1受
8、体的结合试验，coaxial刺激试验，胃里的多巴胺拮抗试验以及对阿朴吗啡（致吐药）的拮抗试验后 其中几个化合物均具有较好的抗吐和促胃动力作用，且不拮抗多巴胺受体,25,构效关系研究,可望得到无锥体外系副作用的该类药物 初步的构效关系研究 从中选择了Cisapride（L=（4-氟苯氧基）丙基，OR=Cis-甲氧基）和另一个化合物（L=乙酰丙基，OR=Cis-甲氧基）作为促胃动力药物进行开发,26,Cisapride,最终得到了“优秀的”促动力药Cisapride,27,合成,28,鉴别,含氟原子可在熔融后用茜素和硝酸氧锆进行鉴别 试液：黄色；空白：红色,29,代谢,在胃肠道被迅速吸收在肝脏里发
9、生首过效应代谢产物：去烃基和氧化,30,消除,百分之九十以上的剂量以代谢形式从尿和粪便中近等量排出 t1/2=7-10 hrs,31,作用机制,Cisapride不激活乙酰胆碱受体不抑制乙酰胆碱的降解（与胆碱酯酶抑制剂不同）不通过作用于目前人们熟知的受体作用多巴胺D2受体 a-、b-肾上腺素能受体5-HT2受体组胺H1和H2受体阿片受体等,32,作用机制,在相当长的时间内，都不清楚Cisapride的作用机理 新的研究显示，Cisapride的作用可能是激活了一种新发现的5-羟基色胺受体（5-HT4受体）而起作用,33,作用特点,Cisapride可选择性地刺激肠肌间神经丛的乙酰胆碱释放，通过
10、胆碱能神经系统起作用，促进食管、胃、肠道的运动。但其作用比多巴胺D2受体拮抗剂强，选择性高，少有Metoclopramine的椎体外系的副作用。,34,临床应用,Cisapride对绝大多数类型的胃轻瘫有效，对反流病有效广泛地用于各种以胃肠动力障碍为特征的疾病,不良反应监测：在该品上市后的不良反应监测中，发现西沙比利能延长QT间隔，可导致罕见的，但危及生命的心室心律失常。至2000年，在世界范围内，已累积报导了怀疑由西沙比利所导致的严重的心血管系统反应386例，其中125例死亡。取销该药品的上市许可2000年美国和英国的药政部门权衡了利弊，决定撤消该药品的上市许可，待进一步全面评价后，再重新审
11、查。我国也把该品限制在医院使用。,36,警告,在服用其它药物和本来就有心血管疾病或有发生心律不齐潜在因素的病人中出现了QT延长和（或）尖端扭转性室性心动过速的个别病例,37,同类药物,在化学上以取代的苯甲酰胺为结构特征均为多巴胺受体拮抗剂大都作为止吐药使用,化学名：N-4-2-（二甲胺基）乙氧基苯甲基-3，4-二甲氧基苯甲酰胺盐酸盐（N-4-（2-dimethylaminoethoxy）phenylmethyl-3，4-dimethoxy-benzamide hydrochloride）,盐酸伊托必利属于苯甲酰胺类促动力药。具有多巴胺D2受体阻断和乙酰胆碱酯酶抑制双重活性。通过对D2受体的拮抗
12、作用而增加乙酰胆碱的释放，同时通过对乙酰胆碱酯酶的抑制作用来抑制已释放的乙酰胆碱分解，从而增强胃、十二指肠收缩力，加速胃排空，并有止吐作用。,盐酸伊托必利的代谢,依托必利经肝脏黄素单氧化酶（flavine monoxygenase，FMO）途径代谢。其二甲氨基发生N-去甲基、脱氨基和N-氧化反应。其中，N-氧化物为主要的代谢终产物，对多巴胺受体具有较弱的阻滞作用。依托必利不经肝脏细胞色素P450代谢，故与其他药物（尤其是CYP3A4代谢的药物）相互作用小，联合使用时，不会影响合用药物的体内代谢,盐酸伊托必利的合成,41,辉煌的记录,作为促动力药，西沙比利取得很大的成功。到1995年，该品已载入
13、英国药典和欧洲药典在世界上主要的国家都已上市 在1997年，该品在世界最畅销的500 名处方药中，排名25位销售额为10.4亿美元,42,不良反应监测,在该品上市后的不良反应监测中，发现西沙比利能延长QT间隔可导致罕见的，但危及生命的心室心律失常 至2000年，在世界范围内，已累积报导了怀疑由西沙比利所导致的严重的心血管系统反应386例，其中125例死亡,43,取销该药品的上市许可,2000年美国和英国的药政部门权衡了利弊，决定撤消该药品的上市许可待进一步全面评价后，再重新审查 我国也把该品限制在医院使用,44,启示,本品从上市到部份国家取销该药品的上市许可，表明新药上市后的不良反应监测对保证
14、药品的安全性是不可缺少的,45,新的“必利”促动力药,Itopride在30倍西沙比利剂量不导致QT间期延长和室性心律失常，代谢不依赖P450Mosapride无导致尖端扭转性室性行动过速的电生理特征,依托必利,莫沙必利,46,多潘立酮 domperidone,化学名：5-氯-1-1-3-（2，3-二氢-2-氧代-1H-苯并咪唑-1-基）丙基4-哌啶-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-2-酮（5-chloro-1-1-3-（2，3-dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-yl）propyl-4-piperidinyl-2，3-dihydro-1H-benzimidazol-
15、2-one）,多潘立酮为一作用较强的外周D2受体拮抗剂，有促进胃动力及止吐作用。使胃排空速率加快，并抑制各种原因所致的恶心、呕吐。用于由胃排空延缓、胃食管反流、慢性胃炎、食管炎引起的消化不良症状，包括恶心、呕吐、嗳气、上腹闷胀、腹痛、腹胀。多潘立酮的极性较大，不能透过血脑屏障，故较少metoclopramide的锥体外系症状。多潘立酮口服吸收迅速，生物利用度约为15%，半衰期约为8h。domperidone主要经CYP3A4酶代谢，发生氧化及N-去烃基化反应生5-羟基多潘立酮及2，3-二氢-2-氧代-1H-苯并咪唑-1-丙酸和5-氯-4-哌啶基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮，代谢产物无活性。
16、,49,多潘立酮,Domperidone吗丁啉 Motilium,50,结构和化学名,5-氯-1-1-3-（2，3-二氢-2-氧代-1H-苯并咪唑-1-基）丙基-4-哌啶-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-2-酮,51,结构特点,苯并咪唑的衍生物,52,作用特点,较强的外周性多巴胺D2受体拮抗剂 可促进上胃肠道的蠕动，使张力恢复正常，促进胃排空增加胃窦和十二指肠运动，协调幽门的收缩 也能增强食道的蠕动和食道下端扩约肌的张力 对小肠和结肠平滑肌无明显作用,53,与甲氧氯普胺比较,本品的极性较大，不能透过血脑屏障 较少Metoclopramine的中枢神经系统的副作用（锥体外系症状）止吐活性较Metoclopramine小,54,代谢,本品口服吸收迅速，生物利用度约15%代谢主要在肝脏以无活性的代谢产物随胆汁排出半衰期约8小时,55,治疗适应证,治疗适应证与Metoclopramine相似 用于促进胃动力及止吐对反流病效果亦不佳,56,57,小结,重点药物西沙比利促动力药的定义和分类上市后监测,58,谢谢！,
