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1、药物与受体动力学第二章 单室模型,生物信息科学与技术学院 刘 磊分子102室,第二章 单室模型,第一节 静脉注射第二节 静脉滴注第三节 血管外给药,第一节 静脉注射,一、血药浓度模型的建立,单室静脉注射特点：（1）能很快随血液分布到机体各组织、器官中（2）药物的体内过程基本上只有消除过程（3）药物的消除速度与体内在该时刻的浓度（或药物量）成正比,一、血药浓度模型的建立,体内过程的动力学模型：X0为静脉注射的给药剂量 X为时间t时体内药物量 K为一级消除速度常数,药物的消除速度按下列一级速度进行：（2-1）dx/dt:体内药物的消除速度 K：一级消除速度常数(负号)：表示体内药量X随时间t的推移
2、不断减少,一、血药浓度血药浓度与时间的关系,经拉氏变换得：（2-2）式中X0为静注剂量，S为拉氏运算因子,经拉氏变换表,2-2式两端除以表观分布容积得：(2-3)两边取对数得(2-4)(2-3)、(2-4)为单室模型静脉注射给药后，血药浓度经时过程的基本公式。,一、血药浓度基本参数的求算,从式（2-4）可知单室模型静脉注射给药后，药物在体内的转运规律完全取决于一级消除速度常数k和初始浓度C0,因此求算参数时应首先求算k和C0.k和C0的求算有两种方法：1.做图法 2.线性回归方法,1、作图法,当静脉注射给药以后，测得不同时间ti的血药浓度Ci（i1，23，4n)，列表如下：,表2-1 不同时间
3、的血药浓度,根据(2-4）式，以 IgC对t作图可得一条直线如下图所示。用作图法根据直载斜率（k2.303）和截距（IgC0)求出k和C0.,根据(2-4）式，以 IgC对t作图可得一条直线如下图所示。用作图法根据直载斜率(k2.303)和截距（IgC0)求出k和C0.,2、线性回归法,作图法人为误差较大，在实际工作中多采用最小二乘法做直线回归，即线性回归法求得k和C0。,根据公式（2-4）,可设成,上式为一直线方程，斜率b和截距a分别为：(2-5)式中：n表示测定次数。根据上式求出a和b后，即可求出k和C0(2-6),为计算方便，将上面的计算过程列表：根据表中的数据，利用公式(2-5)和(2
4、-6)即可求出k和C0。,一、血药浓度其他参数的求算,1、半衰期（t1/2）:药物在体内通过各种途径消除一半所需要的时间。当t=t1/2时，C=C0代入(2-4)得(2-7)从(2-7)式中可见，药物的生物半衰期与消除速度常数k成反比。,半衰期大小说明药物通过生物转化或排泄从休内消除的快慢，也指示体内消除过程的效率。,在临床药物动力学研究中这类病人的半衰期需作个别测定，然后才能制定给药方案。,体内消除某一百分数所需的时间即所需半衰期的个数可用下法汁算。例如消除90%所需时间为：,2、表观分布容积（V）：是体内药量与血药浓度间相互关系的一个比例常数。因为 C0=X0/V,所以 V=X0/C0（2
5、-8）X0为静脉注射剂量，C0为初始浓度，根据式(2-4)可以求出,3、血药浓度时间曲线下面积（AUC）由 可得 因为 则：因此 把 代入，得(2-9),从上两式可以看出，AUC与k和V成反比当给药剂量、表观分布容积V和消除速度常数数已知时，利用上式即可求出AUC。,4、体内总清除率（TBCL）：是指机体在单位时间内能清除掉相当于多少体积的流经血液中的药物。用数学式表示为：,(2-1)代入得,C=X/V代入得,药物体内总清除率是消除速度常数与表观分布容积的乘积。,(2-10),(2-11),例一 给某患者静脉注射一单室模型药物，剂量1050mg,测得不同时刻血药浓度数据如下：,试求该药的k，t
6、1/2,V,TBCL,AUC以及12h的血药浓度。,（1）图解法,（2）线性回归法,二、尿药排泄数据,血药浓度法是求算药动学参数的理想方法，但在某些情况下，血药浓度测定比较困难。如：药物本身缺乏精密度较高的含量测定方法；某些剧毒或高效药物。用量太小或体内表观分布容积太大，造成血药浓度过低难以准确检出；血液中干扰性物质使血药浓度无法测定；缺乏严密的医护条件，不便对用药对象迸行多次采血。此时，可以考虑采用尿药徘泄数据处理的动力学分析方法。,药物从体内的排泄有两条途径,经肾排泄,肾外途径排泄,尿中药物的排泄不以恒速进行，而是与血药浓度成正比地变化着的一级速度过程。,图 单室模型静脉注射给药后药物排泄
7、示意图,X：体内药量ke:表观一级肾排泄速度常数knr：表观一级非肾排泄速度常数Xu：尿中原形药物量Xnr：通过非肾途径排泄的药物量消除速度常数 k 应是 ke 与 knr 之和,1、尿排泄速度与时间关系（速度法）,采用尿排泄数据求算动力学参数须符合以下条件：药物服用后，有较多原形药物从尿中排泄。假定药物经肾排泄过程符合一级速度过程。,1、尿排泄速度与时间关系（速度法）,根据上述条件，若静脉注射某一单室模型药物，则原形药物经肾排泄的速度过程，可表示为：（2-12）为原形药物经肾排泄速度 Xu 为t 时间排泄于尿中原形药物累积量 X 为t 时间体内药物量 Ke 为一级肾排泄速度常数,两边取对数,
8、（2-13）,从（2-13）式可知，以lg dXu/dt 对 t 作图，可以得到一条直线，这条直线的斜率与血药浓度作图法(lgC-t)所得斜率相同。,所以,求 k 既可以从血药浓度得到，又可以从尿药排泄数据得到。,若将直线外推与纵轴相交，即得该直线截距的对数坐标 I0，则：,因此，通过该直线的截距即可求出尿排泄速度常数ke,通过速度法求ke需要注意三个问题：1、静脉注射后原形药物经肾排泄速度的对数对时间作图，所得直线的斜率，仅跟体内药物总的消除速度常数k有关，因此，通过该直线求出的是总的消除速度常数k,而不是肾排泄速应常数ke。,2、以lg dXu/dt t 作图，严格讲，理论上的“dXu/d
9、t”应为 t 时间的瞬间尿药排泄速度，实际工作中是不容易或者不可能测出的，我们只能在某段间隔时间“t1t2”内收集尿液，以该段时间内排泄的原型药物量“Xu2 Xu1”即Xu除以该段时间“t1t2”即t，得到一个平均尿药速度“Xu/t”。该平均尿药速度对该集尿期的中点时间“tc”作图。可以近似地看作该段集尿时间内，其中点时间的瞬时尿药速度。于是，采用“lg Xu/t tc”作实际的图，以代替理论上的“lg dXu/dt t”图。,3、以“lg Xu/t tc”作图时，实验数据点常会出现较大的散乱波动，亦即这种图线对于测定误差很敏感。所以，当方法上有一定程度的处置不当，而带来的测定误差时，则在“l
10、g Xu/t tc”图中，各实验数据点将偏离直线较大。在这种情况下，采用目视作图法会引起结果较大的误差。最好采用线性最小二乘法回归分析，以便求出的参数可信程度大一些。,4、以尿排泄速度作图时，常常不是采用相同的时间间隔集尿，已知收集尿样的时问间隔超过1倍的半衰期将有2误差；2倍8%；3倍时为19%。回此，只要时间间隔不大于或等于2倍药物半衰期，则产生的误差不大。如药物半衰期过短以致很难在等于或小于半衰期时间间隙内集尿时，引起的误差较大，对这种类型的药物，最好采用相等的集尿时间间隔。,2、尿排泄量和时间关系（亏量法）,尿药排泄速度法中，数据波动性大，有时数据散乱得难以估算药物的生物半衰期，为克服
11、这一缺点，可采用亏量法，又称总和减量法。一般认为该法对药物消除速度的波动不太敏感。现将亏量法介绍如下：,(2-12),拉氏变换,因为,拉氏变换,由此得出累积尿药量与时间 t 的直接关系，即单室模型静脉注射给药，经肾（或尿）排泄的原形药物量Xu与时间 t 的函数关系式。,(2-14),当（2-14）式中，当t时，最终经肾排泄的原形药物总量 为:,（2-15）,从（2-15）式中看出，当药物完全以原形经肾排泄时,即，则：即尿中原型药物排泄总量等于静脉注射的给药剂量,(2-15)整理得：,右端的 ke/k 称为药物的肾排泄率，这是一个有用的指标，反映了肾排泄途径在药物的总消除中所占的比率，用符号fr
12、来表示，则上式变为:,（2-16）,这个公式说明，静脉注射给后药物在尿中的回收率，等于该药物的肾排泄率。,(2-17),两式相减,两边取对数,（2-17）,把（2-15）,代入,（2-17）,得：,（2-18）,式中,项称为待排泄原型药物量,或称为亏量。由此可见,单室模型静脉注射给药,以尚待排泄的原形药物量（即亏量）的对数对时间作图,亦可得到一条直线，该直线的斜率亦是，截距为,如图所示：,综上所述，分析单室模型静脉注射给药，有关动力学参数的求法有如下三种方法：1、血药浓度的对数对时间作图，即 lgCt作图2、尿药排泄速度的对数对时间作图,即 作图3、尿药排泄亏量的对数对时间做图,即 作图,这三
13、种方法作图均为直线，其斜率均为k/2.303，亦即三条直线是平行的，从它们的斜率均可求出 k。在实际工作中，可根据实际情况选择一种。,亏量法与尿药排泄速度法相比，有如下特点:,亏量法作图时，对误差因素不甚敏感，实验数据点比较规则，偏离直线不远，易作图，求得的数值较尿排泄速度法准确，这是该法的最大优点。,亏量法作图，需要求出总尿药量。为准确估算，收集尿样时间较长，约为药物的7个半衰期，且整个集尿期间不得丢失任何一份尿样，对半衰期长的药物来说，采用该法比较困难这是亏量法应用上的局限性。相比之下，速度法集尿时间只需3个半衰期,且作图确定一个点只需要连续收集两次尿样，不一定收集全过程的尿样，因此，较易
14、为受试者所接受。,3、肾清除率（Clr）,药物的肾排泄动力学不仅可用肾排泄速度常数k表示，也可以用肾清除率表示。肾清除率的定义为单位时间内从肾中排泄掉的所有药物相当于占据血液的体积数，用Clr表示。,药物的肾清除率以流速为单位，即mL/min或Lh.用药物动力学的术语而言肾清除率简单的指尿药排泄速度对血药浓度的比值，即：,(2-19),把（2-12）代入（2-19）中得：,(2-20),即肾清除率为尿药排泄速度常数与表观分布容积的乘积。所有的清除率却可以用速度常数与分布容积的乘积来表示。,整理（2-19）,(2-21),用尿药排泄速度对相应的集尿间隔内中点时间tc的血药浓度C作图，可以得到一条
15、直线，直线的斜率即为肾清除率.,在实际工作中，可用实验所测得的 对集尿期中点时间tc的血药浓度作图。,例二 某单室模型药物100mg给某患者静脉注射后,定时收集尿液，测得尿药排泄积累量X，数据如表。试求该药的k，t1/2,V,TBCL,AUC以及12h的血药浓度。,例三 某药物静脉注射后，定时收集尿液，已知平均尿药排泄速度与中点时间的关系式为，,已知该药属单室模型，分布容积30L，求该药的t1/2,Ke,Cl,以及80h的累积尿药量。,思考题,1.单室静脉注射特点？,2.生物半衰期与那些因素有关？,3.什么情况下要用尿液排泄数据计算动力学参数？,4.采用尿排泄数据求算动力学参数须符合什么条件？,5.亏量法与尿药排泄速度法相比，有什么特点？,
