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1、密盖息在肾科的应用,20040907,2,骨质疏松定义及分类肾性骨病及激素应用后的骨病密盖息的肾科应用及安全性,20040907,3,骨质疏松新定义,2001年NIH将骨质疏松定义为：骨强度下降导致骨折危险性增加的一种全身性疾病。骨强度取决于骨密度与骨质量。,20040907,4,骨质疏松的诊断,正常(Normal):T-Score大于-1骨量减少(Ostepenia):T-Score在-1-2.5之间骨质疏松(Osteoporosis):T-Score在-2.5以下严重骨质疏松(established osteoposis):骨密度值在峰值骨量之下，并大于2.5个标准差，同时合并由骨折者。,
2、WHO组织向全世界推荐了白人妇女的骨质疏松诊断标准:,20040907,5,骨质疏松症的分类及分型,原发性骨质疏松症 继发性骨质疏松症,I 型 绝经后骨质疏松症II 型 老年性骨质疏松症,药 物 诱 发疾 病 诱 发等,20040907,6,松质骨重建示意图,20040907,7,骨重建和局部骨骼平衡,骨重建平衡及骨重建对骨量的影响,骨小梁的减少使骨强度降低,20040907,9,肾性骨病及激素应用后的骨病,20040907,10,糖皮质激素长期应用引起的骨质疏松,糖皮质激素抑制成骨细胞活性，减少骨形成；同时促进破骨细胞活性，增加骨吸收，使骨量减少。长期应用引起骨质疏松、骨折发生率增加、骨痛。
3、,20040907,11,肾性骨病,定义：因肾功能不全引起的骨骼病变发病机制：1)钙磷代谢紊乱 2)活性VitD不足 3）继发性甲状旁腺功能亢 进 4）铝中毒 5）慢性代谢性酸中毒,20040907,12,肾性骨病的分型,囊性纤维性骨炎（I型）：PTH过多分泌导致骨吸收和骨样组织沉积增多，且沉积快于骨矿化，出现松质骨或骨髓腔纤维化；破骨细胞和成骨细胞处于高速动态平衡，因此也称为高转化型肾性骨病。占32-73%骨软化症（II型）：1,25-(OH)2D3相对或绝对不足，骨样组织增多，骨矿化缺陷，又称为低转化型肾性骨病。占0-22%混合型骨病（III型）：兼有以上两种特点，占0-56%,20040
4、907,13,铝中毒性骨病,肾衰病人铝排泄障碍，铝抑制成骨细胞的合成和矿化，抑制磷酸盐在矿化骨沉积导致矿化缺陷。,20040907,14,面临的问题,骨质疏松、骨折骨痛活性VitD治疗后引起的高钙血症（30-67%的患者用药2-3个月后会出现高钙血症）；且促进成骨细胞的同时也促进破骨细胞形成并增强其活性，皮肤瘙痒，皮肤表面钙质沉积,20040907,15,密盖息肾科应用及安全性,20040907,16,密盖息-鲑鱼降钙素,1961年，H.Copp首次发现降钙素在哺乳类由甲状腺滤泡旁细胞在低等动物类由腮体细胞分泌,20040907,17,降钙素的结构,32个氨基酸组成的多肽在所有降钙素中鲑鱼降钙
5、素的生物活性最高，是人降钙素的40-50倍是鳗鱼降钙素的生物活性的2倍密盖息为人工合成鲑鱼降钙素,20040907,18,降钙素的生理作用,一种重要的神经递质减轻疼痛改善情绪缓解紧张,抑制骨吸收减少骨钙释放入血（调钙的主要作用）,降钙素维生素D3PTH共同调节血钙,增加尿钙排出促进尿钠、钾、镁、氯的排泄,20040907,19,解决问题一,骨质疏松、骨折发生率增加,20040907,20,破骨细胞在吞噬骨头，在骨小梁上形成吸收陷窝,给予降钙素后，破骨细胞萎缩并失去活性,降钙素抑制骨吸收 降低骨转换率,通过减少破骨细胞的数量减少骨吸收 降钙素不导致破骨细胞凋亡使用更加安全,降钙素减少骨吸收的机理
6、,干细胞,破骨细胞前体,破骨细胞,单核细胞,吞噬细胞,20040907,22,鲑鱼降钙素显著降低新发椎体骨折的危险性36,0%,安慰剂N=203,鲑鱼降钙素200IU/日N=207,29.6%,19.3%,5%,10%,15%,20%,25%,30%,35%,40%,危险性降低,至少一次新发椎体骨折百分比,200IU/日鲑鱼降钙素鼻喷剂有效降低既往已有1-5次椎体骨折患者新发骨折危险性36,36%,PROOF Study Charles H.Chesnut III et al.Am J Med.2000;109:267-276,*RR=0.64 95%CI:0.430.97 P=0.03,20
7、040907,23,0,2,4,6,8,10,髋部骨折,其他非椎体骨折,鲑鱼降钙素显著降低非椎体骨折危险性,PROOF Study Charles H.Chesnut III et al.Am J Med.2000;109:267-276,发生骨折的患者百分比（）,安慰剂,鲑鱼降钙素,9.3%,1.5%,8.2%,4.8%,*P=0.08,54%,43%,*,*,危险性降低,危险性降低,*P=0.02（所有剂量组 合并统计）,20040907,24,*,*,*,第1年,第2年,第3年,第4年,第5年,RRR=与安慰剂相比的相对危险性,安慰剂,鲑鱼降钙素200 IU,鲑鱼降钙素持续降低椎体骨折发
8、生危险性,新发一处椎体骨折的患者百分比%,1,1,已有1-5处椎体骨折的病人中，新发椎体骨折的事件发生率持续降低,PROOF Study Charles H.Chesnut III et al.Am J Med.2000;109:267-276,1P0.20,*p 0.05,20040907,25,解决问题二,骨痛,疼痛导致骨质疏松的恶性循环,疼痛 骨折,骨吸收 增加,病情 加重,骨质疏松的恶性循环,活动减少卧床,20040907,27,抑制骨吸收,CNS受体,密盖息,抑制炎症组织生成前列腺素,调节神经细胞内钙离子浓度,升高内啡肽,长期,快速,快速,密盖息快速缓解骨痛的机制,1.Fischer
9、 JA,et al.Calcitonin:Regional distribution of the hormone and its binding sites in the human brain and pituitary.Proc.Natn.Acad.Sci.USA 19812.Gennari C et al.Dolore osseo,endorfine calcitonine.In:The effects of calcitonin in man.Pro.1st int.Wkshp,Florencee 1982.Eds C Gennari,G Segre.Masson,Milan.198
10、3,pp 213-222.3.M.A.Bleicher.Bone pain,the place of Miacalcic.Sandoz Pharma LTD,1995,20040907,28,解决问题三,高钙血症,20040907,29,鲑鱼降钙素防治高钙血症,抑制破骨细胞的过度活性降低骨转换率，减少骨吸收促进肾脏对钙离子的排泄减少胃肠道对钙的吸收,20040907,30,治疗前,治疗一个月后,180,160,140,120,100,80,Gennari C.et al.1981,血钙浓度(mg/l),16位患有肿瘤骨转移伴高钙血症的病人每日肌注鲑鱼降钙素100IU，治疗30天治疗前后对比p0
11、.001,降钙素治疗没有血钙过低的危险,20040907,31,解决问题四,皮肤瘙痒：经临床应用证实密盖息的使用可缓解患者皮肤瘙痒及钙质沉着的症状。,20040907,32,对于肾脏疾病患者,防治骨质疏松、改善骨质量、预防骨折缓解骨痛调节血钙于正常范围减轻皮肤瘙痒 解决肾科患者的四大问题,20040907,33,0,10,20,30,40,50,60,70,鼻炎,鼻出血,鼻窦炎,面红,恶心,消化不良,PROOF Study Charles H.Chesnut III et al.Am J Med.2000;109:267-276,安慰剂,*P0.01,*,不良反应发生率（）,安全性鲑鱼降钙素不
12、良反应发生率与安慰剂相当,鲑鱼降钙素,20040907,34,AMA:骨质疏松治疗中风险及获益的比较,增加,无,无,无,子宫内膜癌,少许增加致癌危险,可能会降低雌激素受体阳性的乳腺癌的危险性,无,无,乳腺癌,乳房压痛阴道出血凝血障碍,静脉血栓危险潮热小腿痛性痉挛,消化不良食道炎（服药后需保持直立30分钟以降低危险）胃溃疡,鼻腔刺激症状,特异性不良反应,每日一次口服任意时间,每日一次口服任意时间,上午餐前30分钟口服需大量饮水,每日一次鼻喷 任意时间,给药方式,十年以上的大型流行病学研究,3年随机研究,4年随机研究,5年随机研究,长期应用证据,雌激素,雷洛昔芬,阿仑膦酸钠,鲑鱼降钙素鼻喷剂,Am
13、erican Medical Association.Managing Osteoporosis.May 2001.P.15-17,20040907,35,适应症,骨质疏松：老年性、绝经期后、继发性骨质溶解或骨质减少引起的骨痛变形性骨炎高钙血症可报销的适应症：骨质疏松伴有骨痛（2005年10月1日实施）肿瘤骨转移 高钙血症,20040907,36,使用剂量,骨质疏松症：50-100IU qd 或 qod 骨质溶解或骨质减少引起的骨痛：50-100IU qd 或 qod 高钙血症 慢性高钙血症的长期治疗：5-10IU/kg/day,分2-4次皮下注射。,20040907,37,价格：50IU x 5支61x 5=305元,20040907,38,密盖息-理想的治疗药物,疗效独特迅速缓解症状，改善生活质量降低骨折发生危险改善骨质量，增加骨强度安全性好Endocrine review荟萃分析：降钙素不良反应发生率与安慰剂相同合并胃肠道疾病、肾脏疾病患者安全使用药物间的相互作用极少，可安全与其它药物合用,20040907,39,谢 谢！,
