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1、流脑及流脑的预防,福泰医药公司简介,福泰医药公司成立于2005年，严格按照国家GSP标准组建的股份制公司，经营范围以疫苗、药品销售为主。2005年12月27日取得经营疫苗资质，成为山东省首家疫苗经营企业。公司注册资金3000万元，公司现有职工116人，其中，高级技术职称5人，中级技术职称15人，专业营销人员51名，人员具有多年疫苗、药品行业从业经验。2011年公司实现销售收入1.8亿元，实现利税865.4万元；2012年公司实现销售收入2.9亿元，实现利税1203.5万元；2013年预计实现销售收入4亿元，实现利税1800万元。公司目前与中生集团、诺华集团、意大利贝斯迪、北京祥瑞及200家药品
2、企业签订了长期战略合作协议。产品销售遍及整个山东市场，市场份额不断扩大，为公司迎来了更大的发展机遇。,目前公司主要经营的疫苗（山东省总代理）,兰菌净-全面预防呼吸道感染的疫苗御脑宁-四价流脑疫苗（诺华天元）口服轮状病毒疫苗罗特威HIB疫苗-维可思（诺华）,诺华公司简介 诺华公司(Novartis AG)是全球制药和消费者保健行业的领导者。诺华公司成立于1996年，由位于巴塞尔的两家化学品及制药公司汽巴-嘉基和山德士合并而成。诺华公司总部设在瑞士巴塞尔，业务遍及全球140多个国家和地区,员工约81,400人。2004年美国商业周刊按市值排名，诺华公司是瑞士第一大公司，居全球第21位，在世界医药行
3、业排名第3位；诺华也是全球最具创新能力的医药保健公司之一。公司的名字Novartis，源于拉丁文novae artes，意指“新技术”。公司的中文名字诺华，取意为承诺中华，即承诺通过不断创新的产品和服务致力于提高中国人民的健康水平和生活质量。,2009年世界制药业前十位企业,诺华在中国,2008诺华（中国）生物医学研究有限公司在上海张江举行永久性研究基地奠基仪式，同时宣布与上海复旦大学生物医学研究院开展专注癌症领域的创新合作研究2011 诺华今日宣布完成与中国疫苗企业浙江天元生物药业股份有限公司的合资项目，拓展中国疫苗业务诺华制药在华产品九大领域：心血管、内分泌、抗感染、肿瘤、移植免疫、风湿疼
4、痛、骨代谢、眼科、中枢神经系统,流行性脑脊髓膜炎病原学,“流行性脑脊髓膜炎”简称“流脑”，是由脑膜炎双球菌引起的经呼吸道传播的化脓性脑膜炎脑膜炎双球菌属奈瑟氏菌属，革兰染色阴性，呈肾形双球菌，存在于人体中性粒细胞内、外，可从带菌者、病人的鼻咽部和病人的血液、脑脊液、皮肤瘀点、瘀斑中发现按表面特异性多糖抗原不同分为A、B、C、D、X、Y、Z、29E、W135、H、I、K、L等13个亚群（流脑90以上由A、B、C三个亚群引起）,流行性脑脊髓膜炎的传播途径：通过空气或直接接触病人；或健康携带者的呼吸道分泌物而传播；没有动物宿主环境贮主。流行性脑脊髓膜炎临床分类：普通型 爆发型 轻型,约占全部病例的9
5、0，可分为四期：上呼吸道感染期：多数患者无症状，部分有咽痛、鼻咽部粘膜充血及分泌物增多，难于确诊。败血症期：起病急骤，此期的主要特征是皮肤出现淤点或淤斑。病情严重者淤点、淤斑迅速扩大，可形成坏死或大疱，多数患者于1-2天发展至脑膜炎期。脑膜炎期：出现明显的中枢神经系统的症状，如剧烈头痛，频繁呕吐、烦躁不安、抽搐、意识不清、颈项强直等。抽搐较成人多见。如经治疗，多于2-5天进入恢复期。恢复期：体温逐渐降至正常，各种症状逐渐消失，皮肤淤点大部分被吸收。病人多在1-3周内痊愈。,普通型,起病急骤，病情凶险、根据表现又可分为三型休克型：起病急剧。24小时内迅速发生循环衰竭和DIC、休克。表现为皮肤淤点
6、、淤斑迅速扩大融合成片、面色苍白，唇周及肢端紫疳、手足发凉、皮肤发花，呼吸急促、脉搏细速、血压下降、尿量减少甚至无尿等。脑膜刺激征多数没有。脑膜脑炎型：特征为突出的脑实质损害，表现为剧烈头痛，频繁呕吐或喷射性呕吐，反复或持续惊厥，迅速进入昏迷，部分患者可发生脑疝。混合型：同时具有上述两型的表现，病情极为严重，预后差。,暴发型,轻型,临床表现为低热、轻微头痛、咽痛等上呼吸道感染症状；皮肤黏膜可有少量细小出血点；亦可有脑膜刺激征。脑脊液可有轻度炎症改变。咽培养可有脑膜炎双球菌,死亡率高：抗生素治疗及重症治疗的进步虽明显降低了死亡率，由高达70%降至9-12%，但死亡率相对较高，尤其是脑膜炎双球菌菌
7、血症死亡率仍高达40%后遗症严重：有1119的存活者有脑积水、动眼神经麻痹、耳聋、失明、肢体瘫痪、癫痫或神经障碍等神经系统后遗症并发症复杂：引起中耳炎、化脓性关节炎、心内膜炎、心包炎、肺炎、眼内炎等多种并发症,流行性脑脊髓膜炎的危害及后遗症,总结1：,流行性脑脊髓膜炎 脑膜炎球菌 是脑膜炎和爆发性败血症的首要致病菌，是大多数国家的重要公共卫生问题；地方性流脑 主要发生在儿童和青少年,312月龄婴儿罹患率最高。流脑流行时 大龄儿童和年轻成人发病率可会增高。,流行性脑脊髓膜炎 若不治疗，大多数流脑和/或败血症病例会死亡 工业化国家流脑病死率通常为510%。2008年全国报告1018例，死亡107例
8、，病死率10.5%会遗留有明显的神经系统后遗症：包括精神异常、耳聋、瘫痪和痉挛 也可出现大面积组织坏死 有时还需施行切除手术。,总结2：,我国曾于1938年、1949年、1959年、1967年和1977年先后发生5次全国性流脑大流行，其中以1967年最为严重，发病率高达403/10万，病死率为5.49，流行范围波及全国城乡自1985年开展大规模流脑A群疫苗接种之后，流脑的发病率持续下降，2000年以来发病率一直稳定在0.2-1/10万2001-2004年我国法定传染病报告系统流脑疫情资料显示，报告发病人数分别为2250例、2551例、2535例及2698例,流行性脑脊髓膜炎在中国的流行情况,2
9、005年1月安徽省发生流脑流行,鉴于流脑疫情，卫生部于2005年1月31日紧急通知，要求加强流脑预防控制工作。全国流脑接种如火如荼，疫苗供应吃紧。,我国流脑流行一直以A型为主，占95以上。2003年以来，C群出现并在局部省区爆发流行B群是目前欧美国家流脑的主要流行型，我国也有逐渐上升的势头，但还没有理想的疫苗,流行性脑脊髓膜炎在我国的主要流行群,A、B、C群为我国主要的流行菌群,我国流脑最高发人群是婴幼儿,流行性脑脊髓膜炎在我国的易感人群,以10岁儿童发病率较高，在0.29/10万1.33/10万，其中1岁儿童发病率最高，为1.33/10万，其次是1岁儿童，发病率为0.62/10万。,2004
10、2005年全国流脑不同年龄群发病率,Ref:Goldscneider et al J Exp Med 127:1969,发病人数,血清杀菌抗体,流行性脑脊髓膜炎在我国的易感人群,资料显示5岁以下儿童杀菌抗体阳性率最低，而流脑发病率在此年龄段最高,脑膜炎球菌是全球细菌性脑膜炎最常见的致病菌之一，是唯一能够引起脑膜炎大流行的细菌；流脑病情进展迅速，即使获得最理想的治疗也常会导致在发病后1天或2天内死亡，或严重的后遗症；药物可以预防密切接触者发生继发病例，但继发病例只占流脑总病例数的12%，因此用药物预防控制地方性或流行性的流脑无作用；由于515%的儿童和年轻成人鼻咽部携带脑膜炎球菌通过服药消除鼻咽
11、部携带来控制流脑实际上是不可能的，除非是在小而相对封闭的社区；因此，接种安全有效的疫苗是控制流脑唯一的合理措施。WHO立场文件Weekly Epidemiological Record.No.40,2002,应用疫苗控制的理由,流行菌群的变迁，单一的A群疫苗的免疫不能阻断其他流脑菌群的流行。我国人群中除A群外，其他群流脑抗体水平低下，一旦其他流脑菌群引入，将引起流行。在日益开放的国际环境下，交往日益频繁，人口流动频度增大，流脑的传播的危险也相应增大。抗菌素的滥用，流脑菌普遍耐药。,应用疫苗控制的理由,我国从流脑病人体内所分离的A群Nm逐渐减少，其他群Nm却相对增多。年份 A群 其他 19751
12、979 96.9%3.1%19841989 89.8%10.2%1990以后 61.7%38.3%这种情况会不会导致在我国也将发生Nm流行菌群的变迁？对此情况应予以重视，因为一旦出现非A群Nm引起流脑流行，A群脑膜炎球菌多糖疫苗就会失去预防作用。中国计划免疫2001（7）5,应用疫苗控制的理由,人群免疫水平低 山东省检测1731份健康人群血清标本 A群阳性率 81.98%GMT 17.52 C群阳性率 7.89%GMT 1.21 只有同时接种多价流脑疫苗才能有效预防流脑。,应用疫苗控制的理由,2007年健康人群流脑抗体水平监测结果,9个省上报结果流脑抗体保护率:A群与C群差别明显，A群显著高于
13、C群（2=1282.67，P0.0001）。9省A群流脑抗体保护率均高于C群。,多糖疫苗A群流脑多糖疫苗AC群流脑多糖疫苗A,C,W135,Y四价流脑多糖疫苗多糖蛋白质结合疫苗A群流脑多糖蛋白质结合疫苗AC群流脑多糖蛋白质结合疫苗A,C,W135,Y四价流脑多糖蛋白质结合疫苗,流脑疫苗种类,以往国际上所用的疫苗是Nm A群或C群单价、（A+C）群双价、（A+C+Y+W135）群4价荚膜多糖菌苗;由于多糖疫苗的免疫原性不是很理想，因此需要研制免疫原性好的疫苗。目前在国外预防流脑已广泛采用结合疫苗，(如C群结合菌苗、A+C群结合疫苗、A+C+Y+W135 结合疫苗),其高免疫原性和低副反应被公认。
14、,我国批准的流脑疫苗种类,多糖疫苗A群流脑多糖疫苗（中国生物技术集团公司）AC群流脑多糖疫苗（兰州生物所、杭州天元、云南沃森、新乡华兰）A,C,W135,Y四价流脑多糖疫苗（北京绿竹、杭州天元、新乡华兰）多糖蛋白质结合疫苗AC群流脑多糖蛋白质结合疫苗（无锡罗益、云南沃森、北京绿竹液体）,多糖疫苗(MPV)结合疫苗(MCV),流脑疫苗,1、流脑多糖疫苗非T细胞依赖抗原，不能产生免疫记忆免疫持久性差低龄儿童免疫原性差,流脑结合疫苗与多糖疫苗的比较,2、流脑结合疫苗T细胞依赖抗原，产生免疫记忆免疫持久性好低龄儿童免疫原性好可消除携带状态，发挥群体免疫作用,流脑结合疫苗与多糖疫苗的比较,性 质免疫原性
15、成人幼儿（2岁以下）加强免疫效果儿童抗体亲和性（Avidity）杀菌抗体免疫记忆降低带菌能力,流脑多糖疫苗 高低差 低低无无,流脑结合疫苗 高高好 高高高有,流脑多糖疫苗与流脑结合疫苗的比较,2岁的人安全有效 建议2岁的特定高危人群的常规接种；2岁的儿童 A群多糖疫苗免疫原性较差、保护期短，C群多糖疫苗不产生免疫性；A群和C群多糖疫苗一般不用于婴儿的常规免疫接种；WHO立场文件Weekly Epidemiological Record.No.40,2002,多糖疫苗(MPV),接种AC二价或A、C、Y和W135四价多糖疫苗可获得独立的群特异性的免疫应答；接种后1014天可出现保护性抗体 接种1
16、 针AC群多糖疫苗，学龄儿童和成人，可获3 年的保护；4 岁儿童，其临床保护效果和抗体滴度23年内会迅速下降；WHO立场文件Weekly Epidemiological Record.No.40,2002,多糖疫苗(MPV),已经证明最近上市的对所有年龄组人群，包括婴儿，都是安全有效的，接种时间上易纳入儿童常规免疫规划；根据本国的流脑流行情况，公共卫生重点和经济状况，为保护高危个体和爆发时目标接种人群；建议将结合疫苗纳入国家儿童免疫规划；WHO立场文件Weekly Epidemiological Record.No.40,2002,结合疫苗(MCV),特异性脑膜炎球菌多糖与蛋白载体结合的疫苗，
17、接种后可产生胸腺依赖性免疫应答；国际市场上的流脑结合疫苗有3 种 2 种的蛋白载体为无毒的变异白喉毒素（CRM197）1 种的蛋白载体为破伤风类毒素 两类疫苗都可提高抗荚膜IgG抗体和B记忆细胞的水平 1999年末英国将C群流脑结合疫苗纳入国家免疫规划。WHO立场文件Weekly Epidemiological Record.No.40,2002,结合疫苗:,WHO关于脑膜炎球菌疫苗的评价,我国流脑最高发人群是婴幼儿，而多糖疫苗对婴幼儿效果不佳，尤其是C群，多糖蛋白质结合疫苗即可克服这个障碍，在儿童中产生良好的免疫应答,初免起始月龄（6-18月龄）新生儿可通过胎盘获得母血IgG类抗体，出生后6
18、月龄以内，体内杀菌抗体尚能维持有效水平。6-18月龄抗体水平降至最低,发病水平最高。近5年1岁组平均发病率在各年龄组最高0.85/10万万)；1岁组流脑平均发病率为0.84/10万万）。2剂次基础免疫（间隔3个月、接种2剂次）A群多糖抗原在2岁以下婴幼儿抗体应答较差，虽然可对幼儿诱生抗体和免疫记忆,但需重复免疫接种才能诱生足够抗体滴度。6-24月龄婴幼儿经2针基免后抗体明显升高，抗体几何滴度和阳性率均达到或接近3岁儿童接种1针后的抗体水平。,A群流脑多糖疫苗免疫程序,初免起始月龄（2岁以上）C群脑膜炎球菌多糖疫苗对小于2岁儿童无可靠的免疫原性，甚至引起以后几年对C群抗原的反应性降低。加强免疫（
19、间隔3年）AC群流脑疫苗接种1剂后，各群抗体4倍增长率在90%以上。保护性抗体滴度：小于4岁儿童在2-3年内迅速下降，大于4岁者至少持续3年。,A+C群流脑多糖疫苗免疫程序,用A、C群流脑结合疫苗替代A群脑膜炎球菌多糖疫苗,A、C群流脑结合疫苗可与其他儿童期的疫苗同时接种。英国对23、4月婴儿同时接种MenC、DTaP、Hib的观察表明，婴儿同时接种第1剂MenC后，C群脑膜炎球菌特异性抗体滴度8的占受试者的92%，第2、3剂接种后，所有受种者血清特异性抗体均8，抗-Hib特异性抗体IgG几何平均浓度(CMC)也高于先前单用DTaP/Hib接种。结果表明，虽然两疫苗组的GMT无显著差异，但是要
20、达到50%补体介导的溶菌作用，多糖疫苗组的抗荚膜抗体浓度要比结合疫苗组高3-4倍。在限定剂量时，多糖疫苗诱导的血清抗荚膜抗体预防C群脑膜炎球菌感染婴鼠发生菌血症的效力弱于结合疫苗，结合疫苗组的抗C群抗体的亲和力指数高于多糖疫苗组。,对241名婴儿进行随机、对照、开放研究第1组在2、3、4月龄接种C群流脑疫苗的同时，接种3剂DTaP-IPV-Hib疫苗；第2组同时接种DTwP/Hib疫苗和OPV。每1剂次后，第1组的局部反应(任何等级)均少于第2组(P0.03)，接种1周内体温超过37.5、摄入食物减少、活动减少、易怒、哭闹的频率，亦低于第2组(两组每1种症状的发生率比较，p均0.05；所有剂次
21、合并计算)。严重的局部反应和全身症状少见，且在两组的发生率相同。5价的DTaP-IPV-Hib疫苗比四价的DTwP-Hib出现更少的不良反应事件，与从全细胞百日咳成分变成无细胞百日咳成分时所预料的一样。Vaccine Volumn 24,Issue 18 May 2006,Pages 3964-3970,用A、C群流脑结合疫苗代替A群脑膜炎球菌多糖疫苗,目前国内已有2种A、C群脑膜炎球菌结合疫苗获准上市使用，临床试验证实，对婴幼儿接种反应轻微，可以产生良好的免疫应答。,液体疫苗含佐剂，冻干疫苗不含佐剂；液体疫苗稳定性差；液体疫苗含防腐剂，冻干疫苗不含防腐剂。,不同剂型结合疫苗的差别：,生产工艺
22、简介,采用国内通用的A群脑膜炎球菌和C群脑膜炎球菌作为疫 苗生产的菌株，将A群脑膜炎球菌和C群脑膜炎球菌分别 进行增殖培养;灭活,离心分别粗提,精提A群C群的多糖;将破伤风杆菌进行培养，粗制,精制破伤风类毒素(TT);将经过精制的A群C群夹膜多糖分别与破伤风类毒素（TT）共价结合;,经超滤浓缩、分子筛凝胶层析纯化,去除游离组分;将A群脑膜炎球菌结合多糖和C群脑膜炎球菌结合多糖 按比例配制;半成品检定;灌装,冻干,分装,包装;疫苗经过无菌试验、鉴别试验、结合多糖含量检测、异常毒性试验等18项检定合格后为成品;报请国家生物制品批签发;,冻干A+C 群MCV杀菌抗体4 倍增长率（%）年龄 A群 C群 612 月龄 97 97 212 岁 97 97 1630 岁 92 96,冻干A+C群脑膜炎球菌结合疫苗安全性和免疫原性观察中国疫苗和免疫2008 年2 月第14 卷第1 期,免疫原性观察,杀菌抗体GMT比较,免疫原性观察,全身反应：,安全性观察,安全性观察,局部反应:,谢谢观看！,
