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1、隐球菌病的诊治策略,病史特点,患者:男性，24岁，大学毕业，未婚主诉：间断发热伴咳嗽1月，于2012年5月2 日入院 既往：体健,现病史,入院前1月发热，体温38，伴咳嗽，咳白粘痰，量不多，深吸气时左侧胸部疼痛间断静脉滴注莫西沙星治疗，症状稍好转，偶有低热。检查胸CT：左肺下叶大片实变影，并周围磨玻璃密度影，右下肺多发结节影。气管镜：镜下诊断大致正常。于左下叶后基底段行肺活检。病理回报：“左下叶后基底段肺霉菌病”。组织特检示：PAS染色和六胺银染色（+）。,初步诊断,肺霉菌病,疑问,患者青年男性，既往体健，无任何基础疾病，如何会造成霉菌感染？病理诊断：肺霉菌病，诊断明确！那么到底是哪种霉菌的感
2、染？是撒网捕鱼？还是有的放矢？如何去做？,沟通,与病理科沟通 探究霉菌种类，是否能通过特殊染色找出答案与患者谈话沟通 1.继续追问病史，特别是全身疾病史，家族倾向性疾病史，很重要的个人史，特殊接触史 2.建议患者到北京协和医院病理科会诊 耐心等待结果，进行针对性治疗,临床及检查提示,患者于近三年多次冶游史（异性伴侣），最后一次接触正处于窗口期内。曾三次查HIV均提示阴性。我院病理科老师分析：该霉菌倾向隐球菌，但我院不能做进一步检查北京协和医院病理会诊意见：“肺组织中可见真菌性肉芽肿改变，结合特染（尤其是黏液卡红染色菌体阳性）符合隐球菌感染。特染：PAS（+）六胺银（+）黏液卡红（+）”。,确诊
3、,肺隐球菌病,住院期间检查情况,住院期间检查情况,住院期间检查情况,住院期间检查情况,住院期间检查情况,住院期间检查情况,脑脊液常规，生化（两次）：正常脑脊液墨汁染色（两次）：阴性头颅CT:未见异常,治疗,氟康唑800mg Qd 静脉点滴，第一天氟康唑400mg Qd 静脉点滴，持续8周氟康唑150mg Bid 口服，持续至今,胸CT-治疗前,胸CT-治疗后14天,胸CT-治疗后14天,隐球菌病诊治策略,概 述（一）,20,单细胞真菌，呈圆形或卵圆形，直径约215m。条件致病性真菌，广泛分布于自然界，鸽粪、土壤及腐木是重要的传染源。气溶胶颗粒吸入是最主要的进入人体的方式。,概 述（二）,隐球菌
4、病是全球泛发的侵袭性真菌病引起人类感染的隐球菌主要为新型隐球菌 主要包括3个变种，新生变种、格特变种、格鲁比变种 中国以新生变种为主最常见的感染部位是中枢神经系统 其次为肺部和皮肤,酵母菌菌种分布(含隐球菌，N=805),CHIFNET2010研究流行病学结果,2010 CHIFNET药敏测定结果,2010 CHIFNET药敏测定结果，全国12家中心,中枢神经系统隐球菌感染,中枢神经系统隐球菌感染概况,中枢神经系统隐球菌感染是中枢神经系统最常见的真菌感染包括脑膜炎型（临床最常见）、脑膜脑炎型和肉芽肿型全球每年约有100万HIV相关性隐脑患者国内多散发、非AIDS人群为主,AIDS,脑脊液标本菌
5、种分布(N=61),CHIFNET2010研究流行病学结果,隐球菌脑膜炎临床表现,一般呈亚急性或慢性起病，病程迁延，缓慢进展主要表现：发热、渐进性头痛、精神和神经症状（精神错乱、易激动、定向力障碍、行为改变、嗜睡等）病情进展可出现脑神经麻痹（听觉、视觉障碍）和视乳头水肿约20患者有意识改变，13的患者伴视力丧失13的患者合并有肺、肾脏及皮肤等其他部位感染,隐球菌脑膜炎极易被误诊,隐球菌脑膜炎误诊率极高误诊为结核性脑膜炎、化脓性脑膜炎居多结核性脑膜炎和部分治疗后的化脓性脑膜炎患者大多缺乏临床特异表现，且病原学诊断困难医师忽视了隐球菌感染的可能，未及时送检隐球菌实验室检查时将显微镜下墨汁染色的隐球
6、菌误认为大淋巴细胞为减少误诊，提高早期确诊率，应对疑似患者在疾病早期反复行脑脊液的乳胶凝集试验和墨汁涂片染色,轻度增加,降低,脑脊液检查比较,肺隐球菌感染,肺隐球菌病概况,HIV/AIDS患者肺隐球菌病发病率为610%国内报道主要为免疫功能正常者，发病率约为0.40.9/10万国内1956年报道首例患者，近年来报道有上升趋势发病率男女之比约为2:1,发病年龄为2065岁,肺隐球菌病的易感人群,32,T细胞介导的免疫缺陷患者HIV/AIDS患者（1020）移植相关免疫抑制状态糖皮质激素治疗患者血液系统恶性肿瘤/癌症化疗患者其他基础疾病：未控制的糖尿病、肝炎性或酒精性肝硬化、胶原血管/结缔组织疾病
7、,非免疫抑制人群肺隐球菌病同样存在,隐球菌进入肺内的转归,隐球菌进入肺内,肺隐球菌病临床表现,肺隐球菌病临床表现无特异性根据临床表现可分为:(1)无症状型:常见于免疫健全患者，大多在接受胸部X线检查时偶然发现(2)慢性型:常隐匿性起病，表现为咳嗽、咳痰、胸痛、发热、夜间盗汗、气急、体重减轻、全身乏力和咯血等(3)急性型:表现为急性的严重下呼吸道感染,导致急性呼吸衰竭(ARF),尤其多见于AIDS患者，表现为高热、显著的气促和低氧血症,非免疫抑制宿主肺隐球菌病的CT表现,35,肺结节/肿块最常见的表现边界清晰、轮廓光滑、直径多在530mm之间、多发分布以胸膜下、肺外带及 肺下叶较常见多数结节和(
8、或)肿块周边有磨玻璃样影晕征少数可呈分叶状,一般无毛刺及血管束集中征以多发结节为主要表现的病灶在疾病进程中有融合成团的趋势,肺隐球菌病的其他CT表现,36,其他发生率相对较低的表现实变：表现为双侧或单侧肺段或肺叶实变,病灶内可见支气管充气征空洞：厚壁空洞,洞壁光整胸腔积液纵隔/肺门淋巴结肿大间质性肺炎（粟粒小结节/网格结节）,多见于免疫抑制宿主,隐球菌病诊断,38,隐球菌病诊断,临床表现及影像学呈多样性和无特异性组织病理与正常无菌部位真菌培养 金标准涂片法墨汁染色：脑脊液、痰、血、活体组织等,隐球菌病治疗,隐球菌病的治疗,IDSA隐球菌病治疗指南(2010年),IDSA：美国感染病协会,HIV
9、感染人群隐球菌性脑膜脑炎的抗真菌治疗推荐意见,a 开始抗真菌治疗后进行HAART治疗210周。b 在一些首选推荐治疗不能施行的特殊临床情况下，可以考虑其他替代的治疗方法，但并不鼓励。剂量见正文。c 随着HAART的成功应用，抗真菌治疗至少1年，CD4细胞计数100/L，病毒负荷低或检测不到3个月。d 劣于首选推荐。,器官移植受者隐球菌性脑膜脑炎的抗真菌治疗推荐意见,ABLC，两性霉素B脂质体复合物；AmB，两性霉素B；AmBd，两性霉素B脱氧胆酸盐。a 需要对免疫抑制治疗进行序贯或逐步减量。b 许多器官移植受者使用AmBd治疗可获成功，但是钙调磷酸酶抑制剂造成肾功能受损的问题很重要，而且有效剂
10、量不明确。,器官移植者,非HIV感染、非器官移植患者隐球菌性脑膜脑炎抗真菌治疗推荐建议,非HIV感染、非移植患者,a 无神经系统并发症、无明显基础疾病或免疫抑制、治疗2周后CSF培养阴性的脑膜炎患者治疗4周，在治疗的后2周，使用AmB脂质体剂型代替AmBd治疗。b 诱导治疗后使用氟康唑每日200 mg预防复发，推荐巩固治疗。c 不能耐受氟胞嘧啶的患者。d 不能耐受AmBd的患者。e 治疗失败风险低的患者。低风险定义为根据病史早期诊断、没有未控制的基础疾病或重度免疫抑制，初始2周的抗真菌联合治疗获得很好的临床疗效。f 如使用了2周的诱导治疗且肾功能正常，推荐使用较大剂量氟康唑(每日800 mg)
11、。,非脑膜隐球菌病的抗真菌治疗推荐建议,CNS，中枢神经系统。a 应通过腰穿直接排除CNS疾病。,脑隐病人颅压增高：HIV阴性和HIV阳性的隐球菌性脑膜炎的患者中，超过50%的患者有颅压增高原因:a:CNS中隐球菌多糖抗原过多或隐球菌的生长使了蛛网膜颗粒对CSF的重吸收减少；b:脑膜炎症，隐球菌球或罕见的CSF交通阻塞等导致的脑积水 积极、有效地控制颅压可以显著减少HIV阴性或阳性患者隐球菌脑膜炎的病死率和各种神经系统并发症的发生,颅压增高的处理：药物治疗:糖皮质激素、利尿剂、甘露醇等 脑脊液引流:对于各种顽固性高颅内压有效，如通过连续的腰穿间断引流CSF、腰椎置管引流、脑室腹腔分流 IDSA
12、2010版隐球菌感染治疗指南中的研究显示，腰穿间断引流CSF是目前最为有效、快速的降颅内压的方法，而药物治疗降颅压的长期效果不明确,其他并发症处理,视、听神经损害静脉用两性霉素B副作用：静脉炎、发热、寒战：地塞米松低钾：补钾肝肾损害：及时复查便秘：通便，防止脑疝鞘内用两性霉素B副作用：腰腿痛、尿滞留：热敷、镇痛、地塞米松肌肉萎缩：锻炼,氟康唑治疗隐球菌感染的优势,体外药敏：对隐球菌敏感率高，耐药率低组织分布广泛，脑脊液与血浆浓度比值高达50-90%，肺上皮细胞衬液浓度与血浆浓度比值100%安全性和耐受性好，肝肾毒性低给药方便，一天给药一次口服生物利用度高，可以片剂序贯经济性好，性价比高2010 IDSA 隐球菌病指南和2010 国内隐球菌诊治专家共识一致推荐：氟康唑作为治疗隐球菌性脑膜炎巩固和维持治疗阶段的首选药物，可作为诱导方案三联的药物之一；氟康唑作为治疗肺隐球菌病首选药物。,总 结,隐球菌病近年来发病率在增高，主要发病部位是中枢系统和肺部。隐球菌感染临床表现不典型，误诊率较高，血或脑脊液隐球菌荚膜多糖抗原检测敏感率和特异性高，且可作为确诊标准。隐球菌感染的治疗疗程较长，一般至少需要6-12个月。,谢 谢！,
