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1、第七章 胆碱受体阻断药Cholinoceptor-blocking drug,第二篇 外周神经系统药理,2,胆碱受体阻断药定义：对胆碱受体亲和力强，能与乙酰胆 碱或其拟似药竞争结合受体，无内在活性，从而阻碍拟 胆碱药对胆碱受体的激动，发挥抗胆碱作用。分类:M受体阻断药：平滑肌解痉药，与毛果芸香碱相反作用。天然的阿托品类生物碱：阿托品、东莨菪碱等 人工合成代用品：后马托品和普鲁本辛等。N受体阻断药:N1受体阻断药（又称神经节阻断药）美加明、咪噻吩 N2受体阻断药（又称骨骼肌松弛药）筒箭毒碱等,3,第一节 M受体阻断药,托品类生物碱：由托品酸和有机碱结合而成的有机酯类。阿托品（atropine）东
2、莨菪碱（scopolamine）山莨菪碱（Anisodamine）樟柳碱（ainisodine）阿托品的合成代用品1.合成扩瞳药 后马托品（Homatropine）托吡卡按（tropicamide）2.合成解痉药 丙胺太林（propantheline）季铵类解痉药 双环胺（dicyclomine）叔胺类,4,阿托品（Atropine）【来源】从茄科植物颠茄、曼陀罗或莨菪等中提取的生物碱，为消旋莨菪碱。阿托品是M-R的竞争性阻断药（competitive antagonist）。【药动学】口服或粘膜给药均易吸收；口服1h达Cmax t1/2为2h 眼睛作用可持续72h，其它组织4h 12h后约6
3、0%以原形从尿排出,5,作用广泛：唾液腺、支气管、汗腺 最敏感 脏器平滑肌和心脏 中 胃壁细胞 影响胃酸分泌因素多 低,【药理作用】小剂量阿托品能阻断ACh或拟胆碱药与M受体结合，发挥拮抗作用，但对不同M受体亚型的选择性低。,6,眼睛：正好与毛果芸香碱相反 扩瞳：阻断瞳孔括约肌M受体，松弛括约肌。用于检查眼底、虹膜炎；眼内压升高：系不良反应；禁用于青光眼患者；调节麻痹：视远物清楚内脏平滑肌：松弛内脏平滑肌，尤对痉挛状态的平滑肌 缓解胃肠绞痛 松驰膀胱平滑肌 胆绞痛需配用度冷丁 胃肠道平滑肌 膀胱逼尿肌 输尿管、胆管、支气管、子宫平滑肌,7,抑制腺体分泌：小剂量即可使唾液腺、汗腺分泌减少，引起口
4、干和皮肤干 燥-夏天易中暑 用于盗汗、流涎和麻醉前给药 泪腺、呼吸道分泌减少 对胃酸分泌影响小心脏：低剂量时可阻断副交感神经节后纤维M1受体，抑制负反 馈，使ACh释放增加，心率轻度、短暂减慢；中高剂量阻断窦房结M2受体，使心率加快，其程度与迷 走神经的张力有关 治疗迷走神经过度兴奋所致的心动过缓和房室传导阻滞,8,血管与血压：小剂量（治疗量）基本上无影响，因大多数阻力血管无胆碱能神经支配 大剂量 使血管扩张、血压下降（与M受体阻断无关），改善微循环。治疗感染性休克，解除微血管痉挛，增加组织有效灌注，改善微循环。不是直接作用于血管。中枢神经系统：低剂量：对CNS作用不明显，较大剂量：兴奋延脑呼
5、吸中枢 更大剂量：兴奋大脑，烦躁不安、多言、谵妄等 中毒剂量：产生幻觉、定向障碍、运动兴奋、以至惊厥、抽搐,9,【临床应用】,1)解除平滑肌痉挛:各种内脏绞痛迅速缓解胃肠道绞痛；胆绞痛及肾绞痛常与镇痛药合用尿频、尿急等泌尿道刺激症状，遗尿症2)抑制腺体分泌：全身麻醉前给药，减少呼吸道腺体的分泌；制止盗汗和治疗流涎症急性胰腺炎,10,3)眼科：虹膜睫状体炎：散瞳是首要措施。可松弛瞳孔括约肌和睫状肌，是组织得到充分休息，有利于缓解疼痛和充血水肿，促使炎症消退。防止虹膜与晶状体粘连 检查眼底：作用维持时间达12周，临床少用用于验光：减少神经对晶状体的影响，有利于准确验光。4)抗心律失常:迷走神经功能
6、过高所致的窦房阻滞、房室阻滞等缓慢型心律失常也用于窦房结功能低下引起的室性异位节律5)感染中毒性休克，也可用于出血性休克6)解救有机磷酯类中毒及某些M样中毒症状（足量、反复应用）,11,【不良反应】视力模糊，青光眼患者禁用口鼻干燥，吞咽困难皮肤干燥、潮红，炎热天气易中暑心悸排尿困难，前列腺肥大患者禁用一般停药后逐渐消失，无需处理。极少数过敏者出现皮疹反应。【中毒的解救】20世纪70年代以来，专家重新研制成功以曼陀罗为主的中药麻醉剂，同时也找到了其“解药”。对症，用镇静药或抗惊厥药毛果芸香碱 毒扁豆碱,12,东莨菪碱（Scopolamine）基本作用与阿托品相似 中枢作用强，小剂量时镇静，大剂量
7、催眠 外周作用与阿托品相似，抑制腺体分泌强于阿托品，比阿托品更适于麻醉前给药。有中枢抗胆碱作用，故用于帕金森病，震颤麻痹 能抑制前庭神经内耳功能，可用于防晕止吐（晕船晕车）,13,山莨菪碱Anisodamine,从茄科植物唐古特山莨菪中分离出来的一种生物碱。常用人工合成品654-2。平滑肌解痉及心血管抑制与阿托品相似对眼和腺体的作用为阿托品1/201/10解除血管痉挛、改善微循环，用于感染中毒性休克可用于治疗感染中毒性休克、坐骨神经痛、胃及十二指肠溃疡、视网膜色素变性等疾病,14,樟柳碱Anisodine 从茄科植物唐古特山莨菪中分离出来的一种生物碱。目前用于血管性头痛、脑血管引起的急性瘫痪、
8、震颤麻痹等,15,后马托品(Homatropine)合成扩瞳药 临床用于扩瞳，虹膜睫状体炎 托吡卡胺（Tropicamide）合成扩瞳药起效较快，扩瞳作用与调节麻痹作用持续时间比阿托品明显缩短,阿托品合成代用品,针对阿托品的选择性差，作用面广，副作用多等性质半合成或合成了很多替代品。苄托品：中枢抗胆碱作用更强，用于帕金森病的治疗 异丙托品：用于平喘，不影响支气管腺体分泌，不增加痰液的粘稠度 溴化甲基阿托品：不易透过BBB，治疗消化性溃疡时基本无中枢作用。哌仑西平：对M1受体选择性高，主要治疗消化性溃疡，降低胃酸分泌。,16,丙胺太林（propantheline，普鲁本辛）合成季铵类解痉药对胃肠
9、道平滑肌M受体选择性相对较高，故解痉作用较强用于胃及十二指肠痉挛及妊娠呕吐双环胺（Dicyclomine）抗胆碱作用弱，显示非特异性直接平滑肌松弛作用。用于平滑肌痉挛、肠蠕动亢进、消化性溃疡选择性高，副作用少,17,第二节 N1胆碱受体阻断药-神经节阻断药,选择性阻断神经节内ACh对N1受体的激动作用，阻断神经冲动在神经节中的传递，故也称神经节阻断药。美加明和咪噻吩等：作用面广，副作用多，作用强度不易控制。抗高血压药物，也用于手术中控制性降压，现少用。,18,第三节 N2胆碱受体阻断药-骨骼肌松弛药,选择性阻断神经肌肉接头处ACh对N2受体的激动作用，妨碍神经冲动传导到骨骼肌，使骨骼肌松弛，因
10、此也称骨骼肌松弛药，又称神经肌肉阻断药。主要用作全身麻醉的辅助药，便于在较浅的麻醉下进行外科手术。根据肌松药的作用方式不同可分为：,19,与N2受体结合，能持续兴奋受体，产生ACh样作用，导致运动终板持续去极化，渐失去兴奋性，起肌松作用。代表药物为琥珀胆碱两个时相:去极化和脱敏，作用机制不详 I 相阻断（持续去极化）II相阻断（脱敏阻断）,一、去极化型肌松药,20,I相阻断（去极化）：琥珀胆碱与 N2 受体结合受体兴奋离子通道开放Na+内流终板膜去极化 短暂的肌肉收缩。骨骼肌去极化时间不同，从而出现不协调肌束颤动此期降低琥珀胆碱浓度可恢复对ACh的敏感性，强的电刺激可使肌肉收缩。琥珀胆碱代谢慢
11、，持续去极，逐渐失去兴奋性，此时突触后膜N受体对ACh不起反应，I相阻断可被胆碱酯酶抑制剂加强,21,相阻断（脱敏）：若琥珀胆碱持续存在，膜初期的去极化逐渐转变为复极化，但此时的膜不会被ACh再次去极化。此期称为去敏感阻滞，其表现类似非去极化药物引起的作用（如筒箭毒碱）。作用机制不详,22,琥珀胆碱（succinylcholine）性质不稳定，碱性溶液中易被破坏。如与硫喷妥钠混合活性很快下降。【药动学】口服不吸收，维持时间短，需连续注射给药。绝大部分被血浆和肝脏中胆碱酯酶破坏，小部分以原形随尿排出。首先琥珀酰单胆碱，肌松作用大为减弱，继而缓慢水解成琥珀酸与胆碱，肌松作用完全消失。新斯的明能抑制
12、胆碱酯酶，使其作用加强和延长。,23,【药理作用】作用快而短暂，起效快，维持短，iv.1030mg后，1 min 肌肉松弛，2min达高峰,5 min作用消失。为延长作用时间可采用静脉滴注法。被丁酰胆碱酯酶破坏 用于气管内插管、气管镜、食管镜等短时操作，也可静滴用作全麻时的辅助药 治疗量下无神经节阻断作用，也不释放组胺，血压稳定。过量能兴奋迷走神经，引起心搏徐缓、心律失常、血压下降等。不能用新斯的明解救，因新斯的明抑制AChE，从而加强和延长琥珀胆碱的作用。,24,【不良反应】,激动M受体使心率减慢肌肉持久性去极化，促使K释放，血K上升（故禁用于高血K病人、烧伤软组织损伤、偏瘫、脑血管意外等）
13、不能用于遗传性假性胆碱酯酶缺乏者某些家族成员，与氟烷合用会引起恶性高热，体温超过42度。如不及时抢救死亡率很高。使眼外骨骼肌收缩，眼内压升高，故禁用于青光眼唾液腺、支气管腺体、胃液分泌增加术后肌痛，机制不清,25,二、非去极化型肌松药（又称竞争性肌松药）,小剂量时，竞争性阻断N2胆碱受体的兴奋，减少离子通道开放的频率。大剂量时，药物通过作用于突触前膜，干扰ACh释放，有助于进一步抑制神经肌肉兴奋传递。部分药物阻断突触前膜受体，抑制ACh释放，也有助于肌松作用。本类药物的阻断作用可被胆碱酯酶抑制剂所拮抗，如新斯的明。,26,筒箭毒碱（d-tubocurarine）,南美洲防己科植物和番本科植物箭
14、毒中提取的生物碱，右旋体具有药理活性。箭毒是南美印地安人用数种植物制成的浸膏，涂于箭头，使中箭动物四肢麻痹不能动弹。因用竹筒装，故称筒箭毒，筒箭毒的主要成分为筒箭毒碱。,27,【药动学】口服难吸收，静注2min就显效，34min达峰值。大部分以原形从肾脏排出，512%胆汁排泄，仅小部分在体内代谢。药理作用维持时间2040min，注意蓄积中毒。【药理作用】肌松，不同部位肌松速度不同 肌松顺序：眼与头部肌肉颈部四肢躯干肋间肌膈肌 剂量加大可阻断神经节及促进组胺释放，导致血压下降、支气管痉挛等,28,【临床应用】用于外科手术，作为全身麻醉的辅助药乙醚和氟烷增强其肌松作用。本类药物的N2受体阻断作用可
15、被AChE抑制剂（如新斯的明）所拮抗，故中毒时可用新斯的明解救。,29,雄甾烷的衍生物，不具有性激素样作用。肌松作用比筒箭毒碱强无神经节阻断作用，也不促使组胺释放，故不引起血压下降及支气管收缩，哮喘病人也可使用阻断M受体，抑制NA的再摄取较大剂量可引起心动过速与不同程度的血压上升用于气管插管手术中的肌肉松弛，机械通气治疗时的呼吸控制。,泮库溴铵（pancuronium，本可松）,30,我们都常听说“得意忘形”，但是，据我个人几十年的人生经验，还要再加上一句话“失意忘形”。有人本来蛮好的，当他发财、得意的时候，事情都处理得很得当，见人也彬彬有礼；但是一旦失意之后，就连人也不愿见，一副讨厌相，自卑感，种种的烦恼都来了，人完全变了。南怀瑾,31,Thanks for your attention!,
