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1、第二十六章治疗充血性心力衰竭的药物Drugs Used in Congestive Heart Failure,制作：肖 逸,目的要求：了解充血性心力衰竭（CHF）基本病理生理及治疗药物分类；CHF的心功、结构、神经内分泌、心肌受体信号转导的变化。掌握强心苷类对心脏的作用、作用机制、临床应用与不良反应；卡托普利治疗CHF的机制、临床应用；利尿药、其他治疗CHF药物的作用机制与主要特点。,第一节 概 述 慢性心功不全（CHF）：心室肌收缩和/或舒张功能障碍。（一）CHF血流动力学变化：泵血功能不全动脉系统供血不足、静脉系统淤血 肺循环和体循环淤血。,（二）CHF时心脏功能和结构变化：1功能变化：
2、（1）收缩性降低、输出量下降。（2）兴奋交感神经，负荷增加；心率加快。（3）心腔残血增多，室壁张力增加。（4）心肌耗氧量增加。2结构变化：（1）心肌细胞凋亡。（2）心肌肥厚。,（三）CHF多种调节机制变化：1.交感神经系统激活：早期代偿。2.RAAS激活：缓慢调节，晚期恶化病情。3.精氨酸加压素增加：晚期恶化病情。4.肿瘤坏死因子（TNF）增多：可加重心损。,5.其它内源性调节因素变化：内皮素增多（促心肌肥厚）。血管内皮松弛因子减少。心房利钠因子（ANP）、PGE2、PGI2、肾上腺髓质素等增加，但不足以与不利因素抗衡。6.心肌细胞受体密度降低、与G蛋白脱偶联；Gs蛋白减少，Gi蛋白增加；腺苷
3、酸环化酶减少。,（四）抗CHF药物分类：1.正性肌力药：强心苷类、非苷类。2.RAAS抑制药：转化酶抑制剂、血管紧张素受体阻断药、醛固酮拮抗药。3.利尿药：氢氯噻嗪、呋塞米等。4.受体阻断药：美托洛尔等。5.其它药物：扩血管药、钙拮抗剂等。,第二节 正性肌力作用药（一）强心苷：强心苷（cardiac glycoside），选择作用于心脏-加强心肌收缩力。【来源及化学】植物洋地黄（或夹竹桃科植物），如洋地黄毒苷、地高辛、西地兰，毒K、毒G。,苷元和糖：苷元是作用基本结构，糖是辅助成份。结构中某些取代基团不同（如羟基数）可影响药物的体内过程等，使作用有强弱、快慢、久暂之分；常用地高辛。,【体内过程
4、】1.吸收：洋地黄毒苷一个羟基，极性最低，脂溶性最高，口服吸收率高，长效；毒K有多个羟基，极性最高，口服利用率最低，需静脉给药，属短效；地高辛有2个羟基，口服生物利用率居中。,2.分布：血浆蛋白结合各异；心肌亲和力较高；易通过胎盘；可分布到乳汁。3.转化：毒苷主要在肝代谢；药酶诱导剂可促进代谢；地高辛代谢少；毒K代谢最少。4.排泄：毒苷主要以代谢物经肾排出、有肝肠循环；地高辛主要经肾小球滤过和肾小管分泌；毒K原形经肾排出。,【药理作用】1.对心脏的作用：（1）正性肌力（positive inotropic action）：使收缩敏捷；降低心肌耗氧量；增加心脏输出量；是对心肌细胞的直接作用。,（
5、2）减慢心率（negative chronotropic action）取消代偿性心率加快。纠正心衰：脉搏波反射性兴奋迷走。影响窦房结：增敏窦房结对迷走神经的反应、增强迷走神经作用而间接抑制窦房结。心率减慢可减少耗氧、延长舒张期而促进心肌血液供应，利于解除CHF症状。,（3）对传导组织和心肌电生理特性影响：小剂量引起迷走兴奋，加速K+外流，增加最大舒张电位，降低窦房结、房室结自律性，抑制房室传导；对心房肌，增加最大舒张电位可加快传导、缩短ERP。负性传导和对心房肌的影响是治疗室上性心动过速、房颤和房扑的基础。,中毒量严重阻滞房室传导：抑制Na+、K+-ATP酶，使细胞失钾，降低最大舒张电位而提
6、高浦氏纤维自律性。最大舒张电位减小可缩短ERP，除极可发生在较小的膜电位水平，是强心苷中毒引起室性心动过速的机制。,2.对神经-内分泌的作用：改善CHF神经内分泌异常：直接抑制交感活性、反射性降低交感活性。增强迷走神经活性：兴奋迷走中枢、敏化窦弓感受器及心内压力感受器、增强心肌对迷走神经敏感性等；取消RAA代偿性激活。中毒量兴奋CTZ而恶心、呕吐；增强交感活性；兴奋副交感中枢而减慢心率和抑制房室传导等，可致各种心律失常。,3.利尿作用：强心可增加肾血流和肾小球滤过功能，对CHF病人产生利尿；抑制Na+、K+-ATP酶、与醛固酮竞争性拮抗而利尿。4.对血管的作用：收缩血管，但因反射性降低交感神经
7、活性，故一般对血管影响不大。,【作用机制】心肌细胞膜上Na+、K+-ATP酶是强心苷受体；该酶由、亚单位构成，亚单位是强心苷结合部位；亚单位起稳定亚单位的作用。Na+、K+-ATP酶结构已明确：亚单位多次跨膜，分子量112kD；亚单位一次跨膜，分子量35kD。,强心苷与受体结合，抑制Na+、K+转运，致细胞内Na+增加，促进Na+-Ca2+交换，使细胞内可利用Ca2+增多而发挥正性肌力作用。中毒量过度抑制Na+、K+-ATP酶，致心肌细胞内Ca2+多而K+少，故补钾可防治强心苷中毒，而钙剂可促进中毒。,【临床应用】1.慢性心功能不全：（1）伴房颤或心室率快者疗效最好，对瓣膜病、风心病也有较好疗
8、效。（2）机械性阻塞、高度二尖瓣狭窄等CHF疗效不好；甲亢、B1缺乏等CHF效差。（3）肺心病、严重心肌损伤或活动性心肌炎致CHF疗效差，且易发生中毒。,2.治疗心律失常：禁用于室动过速。（1）房颤：兴奋迷走神经和直接抑制房室结，增加隐匿性传导，减慢心室率。（2）房扑：缩短心房肌ERP，使扑动变为颤动；继因增加隐匿性传导而减慢心室率。（3）室上性阵发性心动过速：可增强迷走神经功能，降低心房兴奋性而终止发作，少用。,【不良反应及其防治】1.毒性反应：（1）胃肠道：早期为厌食、恶心、呕吐及腹泻等，注意与中毒鉴别。（2）中枢神经系统：眩晕、头痛、谵妄等；黄视、绿视等常是中毒先兆，为停药指征。,（3）
9、心脏反应：快速型：室性早搏、二联律、三联律、房或室性心动过速，甚至室颤。室性早搏是中毒先兆，室动过速最严重，应立即停药抢救。房室传导阻滞：各种程度甚至完全阻滞。窦动过缓：可抑制窦房结、降低自律性。,2.中毒的预防：频发室性早搏、窦动过缓、色觉异常、消化道反应等先兆症状，应停药。心电图可及时发现早期中毒变化；监测血浓可确认是否中毒。注意影响心肌对强心苷敏感性的因素。,3.中毒的治疗：口服氯化钾：房性、房室结性及室动过速。频发室早、二联律、室动过速等用苯妥英钠疗效明显；利多卡因对严重室动过速和室颤效果好；钙拮抗剂用于过速型心律失常、阿托品用于窦动过缓或房室阻滞。地高辛抗体治疗地高辛中毒效佳。,【用
10、药方法】1.全效量（化量）：（1）速给法：24小时内给完全效量；紧急病例可用毒K稀释后缓慢静注。（2）缓给法：地高辛口服3-4天达全效、或洋地黄毒苷口服。2.维持量：补充消除量维持药效。3.维持量给药法：每日给地高辛维持量，经4-5个t1/2，达全效量。,（二）受体激动药：多巴胺、多巴酚丁胺、异布帕明等。激动DA和受体，部分CHF有一定疗效。主要用于对强心苷反应不佳或禁忌者，尤适于伴心率减慢或传导阻滞病人。,（三）其它正性肌力药：1双吡啶类药物：米力农、氨力农 抑制磷酸二酯酶、增加cAMP；直接舒张血管、降低外周阻力，增加心输出量。主要用于对强心苷、利尿药及扩血管药反应不佳的病人。,2.苯并咪
11、唑类药物：维司力农 抑制PDE的作用比双吡啶类弱；具正性肌力并兼中等度扩血管作用；激活Na+通道、增加细胞内Ca2+或提高心肌对Ca2+的敏感性而发挥正性肌力作用。,第三节 影响血管紧张素作用药（一）ACEI治疗CHF机制：1.抑制ACE活性：Aneg减少可扩张动、静脉而降低前、后负荷，增加输出；降低左室舒张末期压，改善心肌能量代谢。2.抑制心肌及血管的肥厚、增生：Aneg减少、缓激肽降解减少、促进NO和血管内皮超极化因子及PGI2生成。,（血管）,（血管、心脏）,3.对血流动力学的影响：降低血管阻力和平均动脉压等，增加心排出量；降低左室充盈压及室壁张力等，改善心脏舒张功能；降低肾血管阻力，增
12、加肾血流。故能逆转CHF血流动力学异常。,4.抑制交感神经活性：直接或间接降低血中儿茶酚胺、加压素等含量，恢复下调的1受体，增加GS蛋白而提高细胞内cAMP含量等，降低交感活性、提高副交感神经张力。【临床应用】治疗CHF基础药 多选用卡托普利(captopril)或依那普利。,（二）血管紧张素受体(ATl)拮抗药：氯沙坦、缬沙坦及厄贝沙坦等，直接阻断Ang与受体结合而发挥作用。（三）抗醛固酮药：CHF常伴高醛固酮血症，螺内酯可防止强心苷中毒，且可抗醛固酮引起的组织增生重构。,第四节 利 尿 药 促Na+、水排泄，减少体液和循环血量，降低心脏前、后负荷；缓解静脉系统充血导致的外周水肿及肺水肿。适
13、于轻或中度CHF；轻症可用噻嗪类；重者可用强效利尿药静注。,第五节 受体阻断药作用机制：抗交感神经：缓解由儿茶酚胺引起的心肌损害；改善舒张功能；降低RAAS的影响，抑制肾素缩血管作用；使受体向上调节。改善心功：纠正CHF血流动力学变化。抗心律失常、心肌缺血、防止继发损害。,【应用注意】部分患者无效甚至引起心动过缓、传导阻滞、诱发或加重CHF等。1慎或禁用：严重心动过缓、房室阻滞及支哮等。2效果慢：平均奏效为3个月。3小剂量开始：剂量偏大可致CHF加重。4联合用药：合用利尿药、ACEI和地高辛作基础治疗，否则可致受体阻断药治疗失败！,第六节 其它抗CHF药（一）血管扩张药：硝 普 钠 扩张静脉和小动脉，降低心脏前、后负荷，迅速改善心脏功能，并增加心输出量。硝 酸 酯 类 与其它扩血管药合用能降低病死率。肼 屈 嗪 用于肾功不全而不能耐受ACEI的病人。哌 唑 嗪 降低心脏前、后负荷，改善血流动力学。,（二）钙拮抗药：抑制心肌收缩、舒张血管而减轻心脏负担，缓解CHF；不宜常规用，最佳适应症是冠心病、高血压病等的CHF，主要是其它药无效病例。一般选长效制剂如氨氯地平等。,E N D!,前一章,下一章,
