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1、第六章 胆碱受体激动药,本类药又称拟胆碱药，是指能与胆碱受体结合并能激动受体，产生与乙酰胆碱相似作用的药物。可分为直接激动胆碱受体的药物和胆碱酯酶抑制药。,学习目标,1.掌握毛果芸香碱的作用机理及临床应用。,2.掌握新斯的明对骨骼肌、胃肠道和心血管的作用、用途、不良反应和禁忌证；毒扁豆碱的临床应用。,3.掌握有机磷酸酯的中毒机制，阿托品和碘解磷定（氯解磷定）的解毒机制。,第一节 传出神经系统药理概论,传出神经系统,植物神经系统,运动神经系统,交感神经,副交感神经,（自主神经）,一、传出神经的分类,（传统的解剖学）,支配骨骼肌,支配心脏、平滑肌和腺体等效应器,2、按递质来分,胆碱能神经去甲肾上腺
2、素能神经/肾上腺素能神经,绝大多数交感神经的节后纤维,全部交感神经和副交感神经的节前纤维 全部副交感神经的节后纤维 少数交感神经的节后纤维 及运动神经,二、传出神经递质的体内过程1、乙酰胆碱【合成】胆碱和乙酰辅酶A在胆碱乙酰化酶的作用下合成乙酰胆碱。,【贮存】囊泡【释放】胞裂外排和量子化释放【消除】AChE ACh 乙酸+胆碱,【合成】酪氨酸,羟化酶,脱羧酶,多巴,-羟化酶,多巴胺,NA,【贮存】囊泡,【释放】胞裂外排、溢流与药物置换,1.突触前膜摄取-摄取1 75%-90%2.神经末梢内囊泡外的NA-MAO灭活 3.非神经组织摄取-摄取2COMT和MAO灭活,【消除】,2、去甲肾上腺素,三、
3、传出神经系统的受体与效应,胆碱 受体,M受体,N受体,心脏、血管、平滑肌、腺体、瞳孔括约肌,神经节、肾上腺髓质、骨骼肌,肾上 腺素 受体,a受体,b受体,a1受体,a2受体,皮肤、黏膜、内脏血管、瞳孔开大肌,突触前膜,b1受体,b2受体,心脏、脂肪,支气管平滑肌、骨骼肌血管、冠脉血管,四、传出神经药物作用方式与分类,（一）传出神经系统药物作用方式 1.直接与受体结合 激动药，阻断药 2.影响递质的生物合成、代谢、转运和贮存,（二）传出 神经 系统 药物 分类,第三节 胆碱受体激动药,胆碱受体激动药能与胆碱受体结合，激动受体，产生与乙酰胆碱相似的作用。,胆碱受体激动药分为M N胆碱受体激动药、M
4、胆碱受体激动药和N胆碱受体激动药。,M受体激动药,该类药物可直接兴奋M受体，临床最常用的是毛果芸香碱。是从毛果芸香属植物叶中提出的生物碱，现已能人工合成，水溶液稳定。,药理作用,能选择性地激动M胆碱受体，产生M样作用。但其毒性大，属于剧毒类药，除非在特殊情况下全身用药（抗胆碱药阿托品中毒的抢救）。毛果芸香碱对眼和腺体的作用最明显，对心血管系统则无明显作用。,1.对眼的作用,（1）缩瞳虹膜有两种平滑肌，一种是瞳孔括约肌，受动眼神经的副交感神经纤维（胆碱能神经）支配，兴奋时瞳孔括约肌收缩，瞳孔缩小；另一种是瞳孔扩大肌，受去甲肾上腺素能神经支配，兴奋时瞳孔开大肌向外周收缩，瞳孔扩大。用毛果芸香碱后，
5、可激动瞳孔括约肌的M胆碱受体，表现为瞳孔缩小。,（2）降低眼内压：毛果芸香碱可通过缩瞳作用使虹膜向中心拉紧，虹膜根部变薄，从而使处在虹膜周围部分的前房角间隙扩大，房水易于通过小梁网及巩膜静脉窦而进入循环，结果使眼内压下降。,（3）调节痉挛（看近物清楚）激动睫状肌上M受体，使睫状肌向中心方向收缩，悬韧带松弛，晶状体变凸,屈光度增加，使眼处于近视状态，视近物清晰，视远物模糊，也称导致近视。,2.腺体 吸收后通过激动腺体的M受体，使腺体分泌增加，以汗腺、唾液腺分泌最为明显,泪腺、胃腺等分泌也可增加。,临床应用,闭角型青光眼,开角型青光眼,毛果芸香碱能瞳孔括约肌收缩，前房角扩大，眼压降低，缓解症状,通
6、过扩张巩膜静脉窦周围的小血管，使房水易于经小梁网渗入巩膜静脉窦，眼压下降。,1.青光眼,青光眼特征：头痛、眼内压、视力减退、视神经,乳头凹陷，严重者可致失明。,2.虹膜炎：与扩瞳药交替使用。,3.胆碱受体阻断药中毒：全身用药可用于胆碱受体阻断药中毒的救治。,青光眼,不良反应 眼科局部用药无明显不良反应。剂量过大或口服给药时可 出现M受体过度兴奋的症状。可用阿托品对抗。注意 1、滴眼浓度不宜过高，并应注意滴眼压迫内眦。2、吸收中毒可用阿托品进行对抗治疗。3、本品遇光易变质，应在暗处保存。,第2节 胆碱酯酶抑制药,易逆性胆碱酯酶抑制药 难逆性胆碱酯酶抑制药【附】胆碱酯酶复活药,一、易逆性抗AChE
7、药,新斯的明体内过程特点：1.属季铵化合物，口服吸收不规则，口服剂量明显大于注射量(为注射量的10倍以上)。2.不易透过血脑屏障进入中枢，故无明显的中枢作用。3.滴眼时，不易透过角膜进入眼前房，故对眼作用弱。,药理作用,新斯的明与胆碱酯酶结合，使胆碱酯酶暂时失去活性，导致ACh堆积，从而激动胆碱受体,呈现M样和N样作用。,.M样作用（1）兴奋平滑肌：对胃肠道和膀胱平滑肌有较强的兴奋作用。（2）减慢心率 2、N样作用对骨骼肌的兴奋作用最强。,因为 A.抑制胆碱酯酶；,B.直接激动骨骼肌运动终板上的N2胆碱受体；,C.促进运动神经末梢释放乙酰胆碱。,1.重症肌无力 重症肌无力的特点:属自身免疫性神
8、经肌肉传递功能障碍性疾病。主要特征为短时间重复运动后,出现进行性肌无力,表现为眼睑下垂、肢体无力、咀嚼、吞咽困难及呼吸困难.严重者出现重症肌无力危象,表现为呼吸肌麻痹症状,如极度呼吸困难、严重缺氧、窒息、呼吸衰竭,甚至死亡。,临床应用,重症肌无力,利用新斯的明对骨骼肌的兴奋作用最强，皮下或肌内注射新斯的明后，可使症状减轻。除严重和紧急情况外，一般采用口服给药，因需经常给药，故要掌握好剂量，以免因过量转入抑制，引起“胆碱能危象”使肌无力症状加重。,2.腹气胀和尿潴留 新斯的明能兴奋胃肠道平滑肌及膀胱逼尿肌，促进排气和排尿，适用于手术后腹气胀和尿潴留。3.阵发性室上性心动过速 在压迫眼球或颈动脉窦
9、等兴奋迷走神经措施无效时，新斯的明通过拟胆碱作用使心室频率减慢。4.用于非去极化型骨骼肌松弛药如筒箭毒碱过量时的解毒。,不良反应,1.治疗量时不良反应较少，过量可产生胆碱能神经过度兴奋症状，如恶心、呕吐、腹痛、心动过缓等M样症状及肌束颤动的N样症状。中毒量可致胆碱能危象，表现为大汗淋漓、大小便失禁、心动过速等.2.M样症状可用阿托品对抗.,禁忌症,机械性肠梗阻 尿路梗塞 支气管哮喘,毒扁豆碱(依色林),从非洲毒扁豆种子中提出的生物碱，现已人工合成。水溶液不稳定，药液为棕色，易氧化成红色后，使疗效减弱，而且刺激性大。抑制AchE，使Ach增加，通过Ach兴奋虹膜括约肌上的M受体，使瞳孔缩小，前房
10、角间隙变宽，房水易于回流而降低眼内压。,毒扁豆碱特点,1.主要用于治疗青光眼，但不作首选药。2.作用较毛果芸香碱快、强、持久，可维持1-2天。3.局部刺激性大，滴眼后可引起明显的睫状肌收缩，引起头痛，长期用药，病人不易耐受。4.本品为叔胺类化合物，无季胺结构，易通过血脑屏障，产生中枢作用，小剂量兴奋，大剂量抑制。5.本品对M、N受体兴奋作用选择性差，副作用大，全身毒性反应严重，大剂量中毒时可引起呼吸麻痹。滴眼时应压迫内眦。,特点：抗AchE作用持久，主要用于重症肌无力的治疗，特别是不能耐受新斯的明或吡斯的明的患者。,安贝氯铵,加兰他敏 特点：抗AchE作用只有毒扁豆碱的1/10，对重症肌无力疗
11、效较差，主要用于脊髓灰质炎(小儿麻痹症)后遗症的治疗，以改改善肌无力症状。也用于非去极化肌松药中毒的解救。,其他抗胆碱酯酶药作用比较,药物,吡斯的明,作用特点,主要应用,毒扁豆碱,易吸收、易入中枢、强持久,青光眼,依酚氯铵,快、强、短,诊断重症肌无力,加兰他敏,与新斯的明类似,脊髓灰质炎后遗症,起效缓慢，持续时间长,重症肌无力,二.难逆性抗AChE药,本类药物主要为有机磷酸酯类，能与胆碱酯酶牢固结合,时间稍久,胆碱酯酶便难以复活。1.杀虫剂 毒性相对较低的敌百虫、马拉硫磷、乐果;强毒性为 敌敌畏、对硫磷(1605)、内吸磷(1059)、甲拌磷(3911)作为农业杀虫剂.2.战争神经毒气 沙林、
12、索曼、塔崩等为剧毒类。,特点及中毒途径,脂溶性高,易挥发。在气温高时,挥发更快。可经呼吸道吸入中毒;皮肤接触也可吸收中毒;经胃肠道中毒多是自杀或由误食引起。,中毒机制,有机磷酸酯类,磷原子与胆碱酯酶的酯解部位 丝氨酸上的羟基形成共价键,磷酰化胆碱酯酶,失去水解乙酰胆碱的能力“老化”,乙酰胆碱堆积,M-R+,N-R+,中枢兴奋,急性中毒症状,M样症状 瞳孔括约肌和睫状肌收缩 瞳孔缩小、视力模糊 腺体分泌增加 流涎、大汗淋漓。支气管平滑肌痉挛 呼吸困难 胃肠平滑肌兴奋 恶心、呕吐、腹痛、腹泻、大便失禁 膀胱逼尿肌收缩小便失禁 激动心脏的M受体 心率减慢、血管扩张、血压下降。,N样症状 心率加快、血
13、压升高 肌束颤动，甚至出现肌麻痹,中枢症状 先兴奋后抑制 烦躁不安、失眠、幻觉、谵妄，甚至抽搐、惊厥，最后昏迷 血管运动中枢和呼吸中枢抑制，导致循环衰竭和呼吸停止。,轻度,中度,重度,急性中毒的解救原则,1.清除毒物 经皮肤吸收中毒者,应用温水或肥皂水清洗皮肤;经环境污染经呼吸道中毒者,应立即脱离现场；经消化道中毒者,应首先抽出胃液和毒物，并用2%碳酸氢钠溶液或1%盐水反复洗胃,直至抽出的洗胃液无农药味。然后用硫酸镁导泻。2.对症治疗 除吸氧、人工呼吸、补液等措施外,应积极使用对症治疗药M受体阻断剂(阿托品）3.应用胆碱酯酶复活药 胆碱酯酶复活药及早、足量使用。,阿托品使用的原则：早期、足量、
14、反复使用,直至阿托品化。给药剂量视病情轻重而定 阿托品化的指标为：瞳孔扩大、口干、皮肤干燥、颜面潮红、微有不安或轻度躁动、肺部湿性罗音消失、呼吸改变、意识恢复。有机磷中毒患者，对阿托品的耐受量明显提高，可超过极量，但应注意阿托品中毒。,慢性中毒,长期接触有机磷的人员可发生慢性中毒,主要症状有头痛、头晕、视力模糊、记忆力减退、精力不集中、多汗、失眠、乏力等，类似与神经衰弱综合症。慢性中毒主要采取对症治疗和预防措施，如避免与有机磷类长期接触，加强保护。,迟发型神经损害,部分有机磷酸酯类严重中毒者，在急性中毒症状消失后数周乃至月余，可出现进行性上肢或下肢麻痹，其机制不明。,【附】胆碱酯酶复活药,碘解
15、磷定 为最早应用的胆碱酯酶复活药，水溶液不稳定，在碱性溶液中易水解生成剧毒的氰化物，因此忌与碱性药物合用。氯解磷定,氯解磷定,药理作用,氯解磷定,磷酰化AChE,氯解磷定-磷酰化AChE 复合物,磷酰化氯解磷定,胆碱酯酶(复活),+,有机磷酸酯类,胆碱酯酶,磷酰化 AChE,1.复活胆碱酯酶,2.直接与游离有机磷酸酯类结合：氯解磷定能与体内游离的有机磷酸酯类直接 结合，形成无毒的磷酰化解磷定经肾排泄，阻止游离有机磷酸酯类进一步与AChE结合，避免继续中毒。有机磷酸酯类,磷酰化氯解磷定(排出),氯解磷定,不良反应,恶心、呕吐、心动过速等，注射速度过快可出现眩晕、视力模糊、动作不协调等。剂量过大，也可抑制胆碱酯酶，引起神经肌肉接头阻滞，甚至导致呼吸抑制。,碘解磷定(pyalioxime iodide)为最早应用的胆碱酯酶复活药，水溶液不稳定，在碱性溶液中易水解生成剧毒的氰化物，因此忌与碱性药物合用。作用及临床应用与氯解磷定相似，但作用弱，不良反应多，只能静脉给药，不能肌内注射。,
