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1、第七章 抗胆碱酯酶药和 胆碱酯酶复活药,Anticholinesterase Drugs and Cholinesterase Reactivators,乙酰胆碱酯酶水解乙酰胆碱的过程抗胆碱酯酶药 抗胆碱酯酶药(anticholinesterase agents)能与AChE结合，但结合较牢固，水解较慢，使AChE活性受抑。从而导致胆碱能神经末梢释放ACh堆积，产生拟胆碱作用。可分为易逆性抗AChE药和难逆性抗AChE药。,内容提要,内容提要,易逆性抗胆碱酯酶药 作用机制一般特性常用易逆性抗胆碱酯酶药难逆性抗胆碱酯酶药有机磷酸酯类中毒机制中毒表现中毒诊断及防治,教学基本要求,掌握：1.有机磷酸
2、酯类的中毒机制、中毒表现及其治疗 2.新斯的明的药理作用及临床应用熟悉：胆碱酯酶水解乙酰胆碱的过程了解：易逆性抗胆碱酯酶药药物特点,胆碱酯酶(cholinesterase，ChE)可分为 乙酰胆碱酯酶(acetylcholinesterase，AChE)主要存在于胆碱能神经末梢突触间隙；假性胆碱酯酶(pseudocholinesterase)主要存在于血液中。AChE分子表面的活性中心有两个能与ACh结合的部位：带负电荷的阴离子部位(anionic site)酯解部位(esteratic site)。AChE水解ACh步骤（图）：带正电荷的季铵阳离子，以静电引力与AChE的阴离子部位相结合，同
3、时羰基碳与AChE酯解部位丝氨酸的羟基以共价键结合，形成Ach-AChE复合物；ACh的酯键断裂，乙酰基转移到AChE的丝氨酸羟基，使丝氨酸乙酰化，生成乙酰化AChE，并释放出胆碱(choline)；乙酰化AChE极不稳定，迅速水解，解离出乙酸，并使AChE游离，酶的活性恢复，可再催化下一个ACh分子的水解。,第一节 乙酰胆碱酯酶水解乙酰胆碱的过程,易逆性抗AChE药新斯的明Neostigmine毒扁豆碱Physostigmine他克林 Tacrine多奈哌齐 Donepezil,难逆性抗AChE药有机磷酸酯类(organophosphate),第二节 抗胆碱酯酶药,二、抗胆碱酯酶药 又称胆碱
4、酯酶抑制药，能和AChE较牢固地 结合，使酶失活，导致ACh在体内蓄积，表现出M样及N样作用。分为两类：易逆性抗AChE药：如新斯的明等；难逆性抗AChE药：如有机磷酸酯类。,【药理作用】,眼 缩瞳调节痉挛降低眼内压,第二节 抗胆碱酯酶药,胃肠道（新斯的明）胃收缩，胃酸分泌 食道蠕动，张力增加 小肠、大肠(尤其结肠)活动，肠内容排出,第二节 抗胆碱酯酶药,骨骼肌神经肌肉接头（双重作用）抑制神经肌肉接头AChE，直接兴奋作用可逆转由竞争性神经肌肉阻滞药引起的肌肉松弛，但不能拮抗由除极化型肌松药引起的肌肉麻痹治疗剂量时，骨骼肌收缩力增强大剂量时，肌纤维震颤，肌张力下降,第二节 抗胆碱酯酶药,其他
5、心血管系统 负性频率、负性传导、负性肌力作用 心排出量下降,第二节 抗胆碱酯酶药,其他部位作用 增加腺体分泌（高剂量，基础分泌率）收缩细支气管平滑肌收缩输尿管平滑肌兴奋中枢，高剂量引起抑制或麻痹心血管系统,第二节 抗胆碱酯酶药,【临床应用】,重症肌无力（myasthenia gravis）腹气胀及尿潴留 青光眼（glaucoma）解毒治疗 阿尔茨海默病（Alzheimers disease）,第二节 抗胆碱酯酶药,新斯的明 Neostigmine,化构中含季铵基团1.p.o生物利用度低2.不易透过BBB3.不易透过角膜,第二节 抗胆碱酯酶药,易逆性抗AChE药 新斯的明(neostigmine
6、)人工合成的季铵类化合物，脂溶性低，口服吸收少而不规则，不易透过血脑屏障。滴眼时不易透过角膜进入前房，故对眼作用弱。,作用、机制与应用 该药抑制胆碱酯酶的活性，使ACh不能水解而蓄积（图8-1），激动M、N受体，呈现M样和N样作用。对骨骼肌、胃肠和膀胱平滑肌作用较强，而对腺体、眼、心血管及支气管作用弱。(1)兴奋骨骼肌 新斯的明除抑制胆碱酯酶外，还能直接激动骨骼肌上的 Nm受体，并促进运动神经末梢释放ACh，故作用强大。用于治疗重症肌无力。一般口服给药，重者可皮下注射或肌注。,(2).兴奋平滑肌 对胃肠和膀胱平滑肌兴奋作用较强。常用于治疗术后腹气胀、尿潴留，促进排便和排尿。(3).抑制心脏 可
7、减慢心率.用于阵发性室上性心动过速。(4).用于非去极化肌松药中毒解救。不良反应 过量可产生“胆碱能危象”：恶心、呕吐、腹痛、心动过缓、肌震颤等，重者可致肌无力加重。可用阿托品和胆碱酯酶复活药对抗。禁忌证 机械性肠梗阻、尿路梗阻、支气管哮喘,依酚氯胺 Edrophonium,特点抗AChE作用弱，骨骼肌作用较强显效快，维持时间短 用途 诊断重症肌无力鉴别重症肌无力治疗过程中的用量,第二节 抗胆碱酯酶药,安贝氯铵 Ambenonium chloride,特点双季铵类化合物 作用与新斯的明相似，但较持久 用途 重症肌无力症的治疗，尤不能耐受neostigmine或pyridostigmine的患者
8、,第二节 抗胆碱酯酶药,毒扁豆碱(physostigmine，依色林eserine)从毒扁豆种子中提取的生物碱，也可人工合成。其水溶液不稳定，易氧化失效，应避光保存。作为可逆性抑制胆碱酯酶，产生M样及N样作用。但选择性差，故极少全身给药。滴眼易透过角膜进入前房，常用其 滴眼，能缩瞳、降低眼内压、引起调节痉挛.主要用于治疗青光眼。相似药物：吡斯的明(pyridostigmine)等。作用与新斯的明相似，但维持时间长，不良反应较轻。主要用于治疗重症肌无力、手术后腹气胀和尿潴留。,地美溴铵 Demecarium,特点作用时间较长 用途 无晶状体畸形开角型青光眼及对其他药物治疗无效的患者,第二节 抗胆
9、碱酯酶药,难逆性胆碱酯酶抑制药（P71）有机磷酸酯类（organophosphates）主要为农业及环境杀虫剂。中毒途径：皮肤、呼吸道、消化道吸收。中毒机制：图8-1 磷原子与AChE酯解部位丝氨酸上的羟基结合磷酰化AChEAChE丧失水解ACh的能力Ach蓄积中毒症状。注意：磷酰化AchE可于数分钟或数小时内发生“老化”，并 对胆碱酯酶复活药产生抵抗。,地美溴铵 Demecarium,特点作用时间较长 用途 无晶状体畸形开角型青光眼及对其他药物治疗无效的患者,第二节 抗胆碱酯酶药,难逆性胆碱酯酶抑制药有机磷酸酯类（organophosphates）主要为农业及环境杀虫剂。中毒途径：皮肤、呼吸
10、道、消化道吸收。中毒机制：图8-1 磷原子与AChE酯解部位丝氨酸上的羟基结合磷酰化AChEAChE丧失水解ACh的能力Ach蓄积中毒症状。注意：磷酰化AchE可于数分钟或数小时内发生“老化”，并对胆碱酯酶复活药产生抵抗。,抗胆碱酯酶药的作用机制,第二节 抗胆碱酯酶药,急性中毒：轻度中毒以M样作用为主 中度中毒可以同时出现M样和N样作用 严重中毒除M样和N样作用以外，还有 严重的中枢神经系统症状,第二节 抗胆碱酯酶药,【中毒表现】,中毒表现：M症状：腹痛、腹泻、大小便失禁、血压下降、心动过 缓、胸闷、气短、缩瞳、腺体分泌增加（大汗、流 涎）；N症状：肌震颤、抽搐；CNS症状：不安、头痛、昏迷、
11、呼吸麻痹死亡。,1胆碱能神经突触(1)眼睛(2)腺体(3)呼吸系统(4)胃肠道系统（5)泌尿系统（6)心血管系统,第二节 抗胆碱酯酶药,(1)神经节兴奋(2)胃肠道、腺体、眼睛以M样作用占主导地位(3)心血管则以肾上腺素能神经占主导地位，故表现心肌收缩力增强，血压上升(4)骨骼肌NM受体激动表现为肌束颤动、肌无 力、肌肉麻痹、呼吸肌麻痹,第二节 抗胆碱酯酶药,2.N样作用,3CNS症状早期兴奋为主，后期转为抑制，中毒晚期出现呼吸中枢麻痹、血管运动中枢抑制（致死原因）,第二节 抗胆碱酯酶药,慢性中毒:多数发生于生产农药的工人或长期接触农药的人员，表现为：头痛、头晕、失眠，偶有肌肉颤动和瞳孔缩小等
12、。,第二节 抗胆碱酯酶药,M受体阻断药阿托品（迅速对抗M样作用，对中枢症状如惊厥、躁动不安等抑制作用差）胆碱酯酶复活药一类能使已被有机磷酸酯类抑制的胆碱酯酶恢复活性的药物，主要药物有碘解磷定和氯解磷定,【中毒的防治】,第二节 抗胆碱酯酶药,碘解磷定（Pralidoxime iodide,PAM)氯解磷定(Pralidoxime chloride,PAM-Cl）,第二节 抗胆碱酯酶药,胆碱酯酶复活剂（cholinesterase reactivators）是一类具有肟结构的化合物，通过使失活的胆碱酯酶恢复活性而起作用（图8-1）。碘解磷定（pralidoxime iodide,派姆 PAM-I）
13、溶解度小，溶液不稳定，在碱性溶液中易破坏，现用现配。药动学 IV给药 t1/21h,故需反复给药；肝代谢、代谢物及原型迅速 由肾排除。疗效 与胆碱酯酶被抑制的程度及用药的早晚有关。与阿托品合用效果 好。不良反应 治疗量：少，乏力、眩晕、恶心、视力模糊、心动过速等；过大量：抑制胆碱酯酶活性，加剧中毒；偶见：咽痛、腮腺肿大。,氯 解 磷 定,第二节 抗胆碱酯酶药,氯解磷定是胆碱酯酶复活药物中的首选药，其特点是水溶液稳定，使用方便，作用极快。氯解磷定对于老化的磷酰化胆碱酯酶难以恢复其酶的活性。,氯解磷定作用和应用：1.恢复胆碱酯酶的活性 形成氯解磷定磷酰化胆碱酯酶，复合物裂解生成磷酰化氯解磷定，使胆
14、碱酯酶复活。2.直接解毒作用 氯解磷定可以与体内游离的有机磷酸酯类结合，成为无毒的磷酰化氯解磷定从尿中排出。,第二节 抗胆碱酯酶药,第二节 抗胆碱酯酶药,氯解磷定对N样作用的症状减轻明显，对中枢昏迷也有一定疗效，但是，其对M样作用影响较小，故应与阿托品合用，以控制症状。,不良反应：1.治疗剂量的氯解磷定毒性较小2.剂量较大时其本身也可以抑制胆碱酯酶，使神经肌肉传导阻断,第二节 抗胆碱酯酶药,急性中毒的解救原则、,1.清除毒物清洗皮肤（敌百虫禁用肥皂）、洗胃（1%盐水或2%碳酸氢钠）、导泻。吸收，排泄 2.对症治疗吸氧、补液、人工呼吸；3.针对性用药：尽早、足量、反复应用阿托品；应用胆碱酯酶复活剂。,
