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1、1,第七章 自由基与肿瘤,2,肿瘤的发病机制还不十分清除，发病因素比较复杂，主要有三大类的因素：物理因素：电离辐射、紫外线都可使生物大分子 产生自由基 化学因素：化学致癌剂都必须经过体内代谢或体外 活化，从分子状态变成自由基后才致癌 生物因素：主要是病毒自身所携带的基因直接感染宿主细胞 后致癌，而病毒感染和复制过程中必须有自由基参与,3,一、化学致癌的自由基机制 化学致癌剂在体内活化的主要部位是肝和肾的微粒体 NADPH 黄素蛋白 P450,C C,（致癌物）,（致癌物自由基）,C,C,4,1.吸烟：烟草中含有40多种与肿瘤发生有关的物质 人培养细胞浸泡在烟水溶液中1小时，DNA断裂 若加入C
2、AT、苯甲酸可阻止DNA断裂 香烟致癌与自由基有关,5,2.多环芳香烃 如苯并芘是多环芳香烃中最主要致癌物苯并芘,肝微粒体,CytP450,6-羟苯并芘,6-羟苯并芘 自由基,自由基夺氢反应,DNA损伤,细胞突变,苯并芘醌,O2-、H2O2、HO,芳香氨偶氮化合物（二甲氨基偶氮苯）,6,3.硝基及亚硝基类 硝基及亚硝基类是一大类致癌物，在硝基还原酶作用下产生自由基，主要是O2-4.激素类 主要是雌激素 雌二醇 羟基雌酮 醌类化合物,ROS,DNA,细胞癌变,7,二、活性氧在癌变中的主要作用,金属离子,慢性炎症,化学致癌物,烟草,ROS,染色体,DNA,调控癌基因和抑癌基因,细胞癌变,癌的侵袭、
3、转移、血管生成有关,8,三、抗氧化酶、抗氧化剂可防癌 1.SOD促进癌细胞分化 实验：将MnSODcDNA转染入黑色瘤细胞株，细胞丧失 了克隆能力和在裸鼠身上的植瘤能力 将第6对染色体（MnSOD基因位于6q25）通过杂 交植入黑色瘤细胞株，MnSOD活性升高5倍，同 时植瘤率大降 SOD可以抑制端粒酶活性使癌细胞停止分裂 唐氏综合症患者SOD高1.5倍，患癌率下降90%,9,2.抗氧化剂可防癌 172个流行病调查报告都证明多吃蔬菜、水果、不吸烟、不饮酒、少吃脂肪能降低11种癌的发病率 茶多酚 叶酸 胡萝卜素 维生素C、E、A,清除ROS,阻止癌变各过程,10,3.限食和运动可防癌 低脂低热量
4、饮食可降低癌的发生率 妇女乳腺癌的发病率与体重、身高呈正相关 细胞DNA修复能力增强限食 自由基的生成减少 SOD、CAT活性升高适当的运动可降低肿瘤的发病率,肿瘤发病率降低,11,物理因素化学因素生物因素,活性氧,DNA损伤修复无力染色体失稳,基因突变,原癌基因活化抑癌基因失活,细胞癌变,活性氧在细胞癌变中的作用,抗氧化剂,损伤修复,抗氧化剂,12,另外，ROS也有一定的抗癌作用 白细胞杀伤癌细胞需ROS参与药物通过ROS杀伤癌细胞 某些抗癌药物：醌类抗癌药 光敏类抗癌药 As2O3ROS 癌细胞分化和凋亡,ROS,癌细胞,13,第八章 自由基与缺血再灌注,14,局部缺血：指动脉血流受阻，甚
5、至发生阻塞，流入 局部组织的血量减少或断绝的现象。再灌注：被阻塞的动脉开放恢复血流的现象。缺血再灌注损伤（IRI）：指在一定条件下恢复血液再灌注后，部分动物或患者的细胞功能代谢障碍及结构破坏不但未得到恢复反而加重的现象。,15,IRI机理复杂，有多种损伤机制学说：自由基损伤学说 钙超载学说 铁超载学说 磷脂介导白细胞聚集学说 能量供应障碍学说 细胞凋亡学说转主导地位并和其他学说关联比较密切的是自由基损伤学说,16,一、自由基在缺血组织中的损伤机制 1.缺血缺氧的组织和器官，往往再灌注再给氧时出现更 严重损伤 实验对象：离体大鼠心脏 观察指标：肌酸磷酸激酶 方法：结扎动脉，造成心肌缺血，3.54
6、小时，肌酸磷酸激酶释放量达高峰 170IU/ml 如缺血100分钟后再给氧，肌酸磷酸激酶大量释放 含量2050IU/ml,17,2.别嘌呤醇可抑制心肌缺血损伤 3.给组织提供产生O2-物质，能产生与缺血相似的损伤，给以SOD可减轻缺血引起的损伤 如：实验对象：小肠 小肠缺血可导致肠壁毛细血管通透性增加，用血管反应系数表示 缺血1小时，毛细血管通透性增加，血管反应系数由正 常的0.92降至0.59 在动脉局部灌注黄嘌呤-黄嘌呤氧化酶血管反应系数由正 常的0.92降至0.66 给于SOD时，降至0.86,18,心肌缺血 心肌梗死 结扎狗的冠状动脉前降枝1小时，发生梗死区23%给于别嘌呤醇梗死区9%
7、给于SOD梗死区6%离体灌注兔心，27缺血2小时，给于SOD、CAT，显著改善左心室功能 在缺血前5分钟和再灌注开始前5分钟，给于SOD、CAT可以很好保持左心室收缩功能和自动节律性,19,4.抑制HO生成或给于HO清除剂，亦能减轻缺血引起的损伤 如：给于甘露醇、二甲基亚砜可改善缺血对肠壁 的损伤 5.伴随缺血和再灌注损伤可出现脂质过氧化反应增强现象 如：猫脑动脉缺血实验 一侧大脑动脉闭合造成缺血5小时，脑组织中不饱和脂肪酸显著降低，而饱和脂肪酸含量不变。缺血4、5、24小时，测VC分别降低21%、28%、34%缺血组织中可测到共轭二烯,20,如：大鼠心脏缺血后重新给氧，丙二醛增多，GSH-P
8、X 和SOD减少。二、缺血组织中自由基增多机制 缺血组织 自由基 脂质过氧化反应,组织细胞损伤,21,1.自由基生成增多 线粒体功能异常 缺氧 ATP 钙泵 线粒体钙 细胞色素氧化酶功能失调,超氧自由基生成增多,CoQ CoQ,22,黄嘌呤氧化酶形成增多 正常情况下，毛细血管内皮细胞有两种酶 黄嘌呤脱氢酶（XD）：90%黄嘌呤氧化酶（XO）：10%作用：黄嘌呤+H2O+NAD+尿酸+NADH+H+黄嘌呤+H2O+2O2 尿酸+2O2-+2H+黄嘌呤+H2O+O2 尿酸+H2O2,黄嘌呤氧化酶,黄嘌呤氧化酶,黄嘌呤脱氢酶,23,如：大鼠肠组织中，缺血不到1分钟，发现黄嘌呤 脱氢酶完全转变为黄嘌呤
9、氧化酶 猫小肠组织中，降低血流2小时，次黄嘌呤含量 比正常组织高20倍 说明缺血时次黄嘌呤和黄嘌呤氧化酶增多,24,ATP,AMP,腺苷,次黄嘌呤核苷,次黄嘌呤（I）,黄嘌呤（X）+O2-,H2O2,黄嘌呤氧化酶,黄嘌呤脱氢酶,SOD,HO,LOOH,组织损伤,Ca2+依赖性蛋白激酶 细胞内Ca2+钙泵 ATP,缺氧,功能障碍,局部缺血,再灌注,缺血组织中氧自由基的产生,Fe2+,25,中性粒细胞活化 巨噬细胞 中性粒细胞,NADH氧化酶,ROS,组织损伤,26,2.清除自由基体系功能降低 大鼠离体灌注心脏 缺氧：80分钟 SOD、GSH-PX 再给氧20分钟 SOD、GSH-PX 丙二醛,27,3.IRI中自由基损伤作用IRI 自由基,膜脂质损伤蛋白质损伤核酸损伤,器官功能障碍,28,三、缺血再灌注性损伤的防治 1.缺血预处理预先多次短暂或轻度缺血可以延缓或减轻IRI的现象 2.缺血后处理 指在灌注的起始点加入一系列短暂的灌注过程 3.抗氧化疗法 VE和VC组合、辅酶Q、铁螯合剂、植物酚类,29,习题：1.简述ROS在细胞癌变中的作用。2.什么是缺血再灌注损伤？3.简述缺血再灌注是自由基增多的机制。,
