B利钠肽原临床应用进展.ppt

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1、B型利钠肽原临床应用进展,永寿高新医院心内科主任 连秀峰 主任医师,无论是把BNP检测还是NT-proBNP检测应用于临床，这对于医学界、对于临床来说都是一个伟大的进步。Dr Alan Maisel,心衰的定义,心力衰竭是各种不同病因心脏疾病发展到终期，心脏虽有足够的前负荷但由于心脏收缩功能障碍，导致收缩期排血能力下降，从而不能满足组织代谢需要而产生的一种综合征。临床上以心脏扩大，心室收缩末容积增加，射血分数下降，肺循环与（或）体循环淤血，以及组织血液灌注不足为主要特征，又称充血性心力衰竭。,心衰的分类及特点,一 左心衰竭：肺循环淤血症状二 右心衰竭：体循环淤血症状三 全心衰竭：同时具有左右心

2、衰表现，但以其中之一为主,左心衰症状可由右心衰出现而减轻 四 舒张型心力衰竭：心室舒张期主动松驰能力受损和心肌僵硬度增加致左室舒张期充盈受损，左室舒张 末压力增高，使肺静脉压力增高而导致肺淤血。常见于冠心病高血压性心脏病心功能不全早期或原发性肥厚型心肌病。,心衰的分类及特点,临床特点：1 心肌肥厚 2 心腔大小正常 3 左心室射血分数正常 4 左室舒张期充盈降低 5 左室舒张末压力增高（超声心动图示A峰E峰）,定 义,B 型钠尿肽(Brain natriuretic peptide,BNP,又称脑钠素)是继心钠素(ANP)后钠尿肽系统的又一成员,由于它首先是由日本学者Sudoh 等于1988

3、年从猪脑分离出来的因而得名,而实际上它主要来源于心室。心室压力、心室容量和心脏负荷是BNP释放的主要刺激因素,定 义,BNP 是一个由32 个氨基酸残基构成的多肽类神经激素,分子量为3500。其氨基端第7 位和第23 位氨基酸残基(均为半胱氨酸)通过二硫键形成一个环型结构,此即为BNP 的功能域。BNP 通过此构象与其相应的受体结合,在诸多生理过程中发挥作用。它具有利钠、利尿、舒张血管、降低血压的作用，是交感神经系统和肾素-血管紧张素-醛固酮系的拮抗剂。,钠尿肽家族发现历程,时间 发现20世纪50年代 Gauer 发现右心房扩张引起利尿及尿 钠排泄1981年 De bold 发现心房中一种小颗

4、粒含 利钠物质 1982年 Needleman and Forssmann发现了ANP 1988年 Sudoh等发现B型钠尿肽（BNP)1990年 Sudoh等发现C型钠尿肽（CNP)1991年 Takei等在鳝鱼发现第四种钠尿肽VNP 1992-1999年 Schweitz 和Schirger分别在蛇和人 体中发现DNP,的起源和应激反应,Peptide 全称 主要起源 促使其生成的刺激 ANP 心房促尿钠排泄缩氨酸 心房 心房膨胀 BNP B型促尿钠排泄缩氨酸 心室肌 心室膨胀 CNP C型促尿钠排泄缩氨酸 内皮细胞 内皮细胞坏死,钠尿肽受体分布及亲和力情况,分布 亲和力NPR-A 内皮和

5、大血管 ANPBNPCNPNPR-B 脑、血管平滑肌 CNPANPBNP NPR-C 血管内皮、平滑肌 心肌、肾上腺和肾脏 ANPCNPBNP,RAAS和NPS的生理作用,RAAS(血管紧张素系统)NPS(促尿钠排泄缩氨酸系统)ANP,BNP CNP 血管舒张 血管舒张 利钠 降低血管压力 降低醛固酮水平 降低醛固酮水平 抑制RAA 系统 抑制交感神经兴奋,血管收缩 保钠 促进醛固酮分泌 促进内皮细胞生长 交感神经兴奋,钠 尿 肽 生 化 及 生 理 特 性 比 较,ANP BNP 肽链长度 28个氨基酸 32个氨基酸 同源受体 NPR-A,NPR-C NPR-A,NPR-C前体 Prepro

6、ANP(151aa)PreproBNP(134aa)激素原 ProANP(126aa)proBNP(108aa)激素原的储存 心房颗粒 不储存，主要由心室分沁主要循环缩氨酸片段 NT-proANPs(1-30;31-67;NT-proBNP(1-76)BNP(77-108)79-98)ANP(99-126)激素生物活性 ANP(99-126)BNP(77-108)血浆半衰期 3分钟 1分钟释放激发因素 心房壁牵张 心室 壁牵张合成地点 心房 心室生理作用 促尿钠排泄、血管减压 促尿钠排泄、血管减压 抑制RAA系统、抗有丝分裂 抑制醛固酮、有丝分裂,BNP的主要作用机制,鸟苷三磷酸 BNP+NP

7、R-A cGMP(环鸟苷单磷酸）血管扩张 NPRB主要作用于脑NPR-C结合BNP 使其从血循环中清除,心 肌 细 胞 BNP 的 释 放,PreproBNP(134aa),proBNP(108aa),信号缩氨酸(26aa),NT-proBNP(1-76),BNP(77-108),分泌物,肌细胞,B型钠尿肽（BNP)与NT-ProBNP心衰检验对比,特点 BNP NT-ProBNP分析检测物 BNP(77-108)NT-ProBNP(1-76)分子量 3.5KD 8.5KD活性激素 是 否，非活动肽来源 由proBNP裂解而来 由proBNP裂解而来半衰期 20min 120min主要的清除机

8、制 钠尿肽受体 肾清除随年龄增长+CHFcut-off值 100pg/ml 75:125pg/ml 75:450pg/ml可床旁检测 是 否完成论文 较多 较少进入美国市场 2000年11月 2002年12月,急性呼吸困难患者,体格检查胸片心电图血浆BNP水平,原有左室功能障碍的肺部疾病：如肺癌、肺栓塞或COPD,BNP100400pg/ml,心衰 恶化可能性25,心衰可能性75,心衰 可能性2,心衰 可能性95,BNP100pg/ml,BNP400pg/ml,有,无,急性呼吸困难诊断思路,BNP与NYHA心功能分级关系,级别 NYHA分级标准 血浆BNP浓度（pg/ml)正常人 80 心脏有

9、病患但无明显症状，无运动限制 95 劳累时有轻度症状，休息时无症状 221 劳累时有严重症状，轻微劳动时有症状，休息 时无症状 456 休息时有症状 1006,诊 断,心力衰竭(HF)的诊断:HF 的诊断在早期通常较困难,病人只有一些非特异的症状如下肢水肿以及运动后容易疲劳等。以往的诊断依赖于心脏彩超,其应用受到限制。而HF 病人由于心脏容量负荷或压力负荷增加，心肌受到牵张或室壁压力增大，血浆BNP浓度增高,对于有严重症状的HF 患者,其BNP 水平升高尤为明显,诊 断,血浆BNP 水平与心力衰竭的NYHA 分级呈正相关,通常以100pg/ml为诊断HF 临界值，但心衰合并慢性肾功能不全时BN

10、P（估计GFR低于60MLMIN）合适的Cut-off值约为 200pg/ml。NT-ProBNP与GFR的相关性明显大于BNP,当GFR 60-90ml/min时，NT-ProBNP即可升高。,诊 断,当eGFR低于60ml/min时，NT-ProBNP可能显著升高，这种情况下NT-ProBNP用于评估心衰的价值尚不清楚。特别说明：患者可能表现为心衰而BNP水平正常，或者比预期值低，可能在以下情况下发生：突发性肺水肿症状发作的1-2小时内；心衰由于左室返流所致（例如因乳头肌断裂引起急性二尖瓣关闭不全）；以及肥胖患者（体重指数BMI大于30Kg/),2003中国成人超重和肥胖症 预防控制指南,

11、BMI值24为中国成人超重的界限 BMI值28为肥胖的界限 男性腰围85cm;女性80cm为腹部脂肪蓄积的界限.应注意肥胖症并非单纯体重增加，若体重增加是肌肉发达，则不应认为是肥胖症。,治 疗,由于BNP 具有利钠、利尿、舒张血管的作用,而且对肾素-血管紧张素-醛固酮系统产生抑制,无致心律失常作用，对心室重构有逆转作用，因此具有良好的临床应用价值。对于HF 病人,静脉输入重组的人BNP(nesiritide，奈西利肽),可以协调动脉和静脉的扩张,增加每搏输出量,在不改变心率的情况下增加心输出量19。,治 疗,因左心室收缩功能紊乱而导致的HF 病人,按0.030g/kg/min 的剂量治疗,可使

12、肺毛细血管楔压从28mmHg 降至18mmHg,心指数从1.9L/min/m2 升至2.3L/min/m2。Nesiritide（奈西利肽）降低醛固酮和儿茶酚胺的水平,进而利尿利钠。,治 疗,该疗法不足之处在于,它降低了收缩压(约降低10mmHg),有10%15%的病人不得不停止治疗。鉴于它的明显疗效,美国FDA 已于2001 年批准nesiritide（奈西利肽）为治疗急性失代偿性HF 病人的临床用药。,治 疗,奈西利肽治疗未来方向包括：心梗后减少左室重构作用；心肺旁路后减轻手术后肾功能不全和改善心脏结果；心脏移植前作为移植的过渡；慢性非卧床心力衰竭开始利用皮下给予B型钠尿肽作为慢性循证心力

13、衰竭处置的附加治疗,总 结,BNP 血浆浓度与心功能状态密切相关,正常BNP 浓度可以在很大程度上否定存在心功能受损。但是,由于不同实验室条件不同,采取的测定方法和研究方法不尽相同,所得的正常值均有差别,还需进一步完善。而且要注意BNP 不是特异性的诊断工具,因为升高的血浆BNP 浓度并不一定由心衰引起,某些心脏病、肾衰、肝硬化等也可使血浆BNP 浓度升高。,总 结,所以当BNP升高时应综合考虑患者临床情况，如进行心脏彩超、胸片、心电图等以证实诊断。尽管受到一定限制,但BNP 对于心功能的诊断、预后及治疗已展示了良好前景。尤其是在筛选ALVD、心肌梗死后危险度评价方面、出院后再入院治疗风险及A

14、CS（急性冠脉综合征）后死亡率预测表现出明显优越性.,总 结,总之,随研究深入,血浆BNP 浓度测定很有可能作为评估心功能的一项重要补充,成为一项简便易行的常规检查。特别是BNP与肌钙蛋白和C反应蛋白联合检测对临床应用更有价值.,共同声明1：总论关于BNP检测,1.1在钠尿肽检测时，分析结果应考虑到实验室间及生物学的变异，包括性别、肥胖、肾功能等；1.2检测结果有赖于你所使用的检测类型。NTproBNP的检测结果与具有生物活性的BNP不可互换。,共同声明2：使用BNP水平帮助治疗筛选急诊呼吸困难的患者,2.1由于BNP水平随年龄升高，而且受性别、病理状态和药物治疗的影响，血浆BNP检测在应用时

15、不应脱离临床情况；2.2如果BNP100pg/ml，心衰的可能性极小，其阴性预测值为90%；2.3如果BNP500pg/ml，心衰的可能性极大，其阳性预测值为90%；,2.4当BNP值介于100500pg/ml之间时，应该考虑以下一些方面：因稳定的潜在功能障碍引起BNP基线值升高；肺心病的右心衰表现；急性肺动脉栓塞或肾衰2.5患者可能表现为心衰而BNP水平正常，或者比预测值低，可能在以下情况下发生：突发性肺水肿症状发作的12小时内；心衰由于左室返流所致（例如：因乳头肌断裂引起急性二尖瓣关闭不全）；以及肥胖患者（体重指数BMI30kg/）,2.6BNP所提供的补充信息可帮助客观地确定心衰的严重性

16、，所以非常有助于治疗筛选决定是否入院、转院或从急诊出院。,共同声明3：共同病症影响BNP水平的特别说明,3.1慢性肾功能不全BNP有变化（估计GFR低于60ml/min），合适地Cut-off值标准约为200pg/ml。但当BNP水平非常低或非常高时，对评估呼吸困难的病人是否由于心衰引起有帮助。NT proBNP 与GFR的相关性大于BNP，当估计的GFR在6090ml/min时，NT proBNP即可升高3.2当eGFR低于60ml/min时，NT proBNP可能显著升高，这种情况下NT proBNP用于评估心衰的价值尚不清楚。,3.3BNP基线水平可能对透析患者很重要，因为基线水平以上的

17、改变表现了以上所述肾血流量的改变。因而，血液透析之前进行BNP检测有助于确定肾血流量总的情况。到目前为止，没有明显的证据表明在血液透析期间BNP水平有助于纠正血液透析病人应该进行多长时间的血液透析。BNP对肾功能不全的作用将有助于透析治疗强度的确定。,共同声明4：肺部疾病伴发与不伴心脏疾病 的病人应用BNP测试的价值,4.1约20%肺部疾病的病人BNP水平升高，提示同时存在心力衰竭，或呼吸困难的真正病因为心力衰竭而被误诊为肺部疾病。4.2肺栓塞患者1/3BNP水平升高，这些患者右室压力高、死亡率也高。BNP水平升高对肺栓塞并无诊断意义，但有预后意义，特别是当cTn水平也升高时，预后较差。,40

18、3慢性肺动脉高压中BNP水平的意义仍有待于研究，肺部疾病所致的肺动脉高压及右心室压力和容量负荷过大可使BNP水平升高，通常在100500pg/ml之间。,共同声明5：BNP与舒张功能障碍,5.1BNP可用于检测舒张功能障碍患者。BNP水平增高同时有舒张期充盈异常有助于增强诊断舒张功能不全的力度。5.2BNP浓度超过年龄相应校正的界值，可鉴别舒张功能障碍的老年患者。,共同声明6：BNP与肥胖,6.1肥胖病人（BMI30kg/）BNP水平的表达低，解释这类病人的BNP水平时需注意6.2对肥胖的心衰病人，连续测定BNP水平，仍然可能作为心力衰竭稳定的准确指数,共同声明7：猝死、急性冠脉综合征和冠心病

19、中的BNP检测,7.1BNP对预测心衰死亡率是一个非常独立的预测指标。BNP随时间改变与发病率和死亡率相关联。这给内科医师们提供了一个积极治疗这些患者的机会。,7.2很多研究表明BNP水平可预测心源性猝死。因此，BNP水平可帮助我们更进一步地将患者分级，他们将受益于新近治疗，例如植入心脏除颤器。7.3当BNP和肌钙蛋白联合应用时，更能预测与心衰和急性冠脉综合征有关的临床重要心脏事件。,共同声明8：BNP筛选高危人群,8.1BNP检测不适合于筛选无症状、低危人群的左心室收缩功能障碍8.2用血浆BNP筛选高危亚群如既往心梗患者、糖尿病患者或长期不受控制的高血压患者有很大的价值。重要的是要注意超声心

20、动图仍是评估左心室功能的主要方法,共同声明9：如果住院治疗中BNP水平没有降低，如何处理？,9.1虽然BNP水平不总是与肺动脉楔入压相关联，但对继发容量超负荷的高充盈压入院的心衰患者，伴随有高BNP水平,只要患者保持足够的排尿量，减少肺动脉楔入压的引导处理总是与BNP水平快速降低相关联。,共同声明9：,9.2住院期间BNP水平没有降低预示不良，建议考虑更多的介入监控、治疗和随访。,共同声明10：B型钠尿肽作为失代偿心衰的治疗药物,10.1ADHF患者具有显著的神经激素激活、心室重构的危险。10.2现有的ADHF所有治疗设备及其处置在其潜在益处的同时也具有相当大的风险。,10.3重组B型钠尿肽（奈西利肽）作为治疗药物静脉给药已经证明可以最佳化ADHF治疗风险/收益率。这些好处包括在排除收缩变力性和致心律失常作用风险时血流动力学的反转改变作用 10.4因为重组B型钠尿肽（奈西利肽）独特的自我平衡和重构特性，其治疗也在心梗后和心脏手术后的情况下进行评估。,谢 谢！,