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1、高原缺氧相关肺动脉高压,首都医科大学附属北京世纪坛医院潘磊,前言,世界上超过1.4亿人生活在海拔2500m以上的高原8千万生活在亚洲,3千5百万生活在安第斯山脉我国是“高山之国”，特别是青藏高原，是世界上海拔最高（平均海拔4000m以上），面积最大（250万平方公里），人口相对最多（约1200万）的高原。对高原医学的研究，对我国具有特别重要的意义,高原环境的特点,2000m以上，人体出现缺氧反应3000m以上，人体氧离曲线陡峭，缺氧 明显4500m以上，大气压接近于海平面1/2，人体出现明显低氧血症，并引起显著生理反应和一系列临床问题5500m以上，称特高海拔，人类无法生存,高原病:通常指人体
2、进入高原或由高原进入更高海拔，人体不能适应高原环境而引起的疾病,可分为急性高原病和慢性高原病,急性高原病急性轻型高原病高原肺水肿 高原脑水肿慢性高原病高原心脏病高原红细胞增多症高原血压异常高原衰退症,急性重型高原病,高原肺水肿,high altitude pulmonary edema(HAPE),高原肺水肿(HAPE),高原性肺水肿是海拔 3000m及以上高原特有的疾病，主要是由于机体对低氧适应不全而发生的一系列生理病理改变所致的临床综合症发病急、病情变化快,如不及时抢救,常危及患者生命发病多在进入高原1-3d 发生易患因素平原快速进入高原者久居高原者进入更高海拔地区在内地停留一定时间后重返
3、高原时高原肺水肿有明显的再发倾向曾患过 HAPE 者如果再次迅速进入4 559 m 以上高原,其复发的机会高达 60%,可能和他们的低氧通气反应较低有关 进入高原的速度劳动强度环境气候易患因素寒冷季节发病率高（11月-次年5月发病率77.8%，夏秋季节发病率22.2%正规习服满1w与未正规习服满1w及未习服者，患病有较大差距分别为13.9%、29.2%、56.9%预服抗高原反应药物可能减少发病并缩短治疗时间,高原肺水肿的发病机制,高原肺水肿的发病机制,肺动脉高压是发生高原肺水肿的基本因素 高原肺水肿无论发病初期或恢复期其肺动脉压明显高于海拔高度相同的正常人 有些易感者的肺循环压可超过体循环压缪
4、氏在4700m使用右心导管测定了1例高原肺水肿伴脑水肿病人的肺动脉压，结果急性期平均肺动脉压为41.25mmHg，恢复期为33.7mmHgHultgren对5例再入性高原肺水肿的导管检查，平均肺动脉压为45mmHg肺内高灌注急性缺氧引起交感神经兴奋，外周血管收缩，血流重新分布，使肺血流量明显增加 缺氧使肺肌性小动脉不均匀收缩，而非肌性血管如毛细血管前细小动脉因受肺动脉高压的冲击而扩张，因而使该区血流增多出现肺内高灌流(Overperfusion)凝血及纤溶机制的障碍,肺细小动脉和毛细血管内微血栓形成血流被阻断致使肺的全部血液转移至未被阻塞的区域，造成局部毛细血管的血流量及压力突然增加，水分向间
5、质及肺泡渗出高原肺水肿是一种高流量、高流速和高压引起的高渗透性水肿(high-permeability edema)高原肺水肿者的肺泡冲洗液中蛋白量显著高于对照组并含有大量的红细胞，白细胞和巨噬细胞尸检发现，肺水肿液中蛋白量明显增加肺泡有散在性出血血管壁有纤维蛋白渗出及透明膜形成,肺内高流量引起的微血管切应力,肺动脉高压,毛细血管壁的机械性损伤,血管内皮细胞，血小板，白细胞等释放各种趋动因子：一氧化氮，内皮素1、IMD、ADM、VEGF、TNF-a等,这些因子将导致毛细血管膜的张力衰退，毛细血管扩张管壁变薄，内皮细胞空隙变大,血管通透性增加,高原肺水肿的诊断,在高原发病现场主要依据症状和体征对
6、HAPE 作出快速诊断,主要依据:近期抵达高原(一般指在海拔3 000 m 以上)出现静息时呼吸困难、胸闷、咳嗽、咳白色或粉红色泡沫状痰,全身乏力或活动能力减低一侧或双侧肺野出现湿性啰音或喘鸣中央性发绀,呼吸过速,心动过速 胸部X 线以肺门为中心,单侧或两侧肺野呈点片状或云絮状浸润阴影常呈弥漫性,不规则性分布,亦可融合成大片状阴影,心影多正常亦可见肺动脉高压及右心增大征象 经临床及心电图等检查排除心肌梗死、心力衰竭和肺炎等其他心肺疾患 经卧床休息、吸氧等治疗或下送,症状迅速好转,X 线征象可于短期内消失。,高原肺水肿影像学改变,高原肺水肿影像学改变,Radiograph of a 37-yea
7、r-old male mountain-eer with HAPE that shows a patchy to confluent distribution ofedema,predominantly on the right side,CT scan of27-year-old mountaineer with recurrent HAPE showing patchydistribution of edema,高原肺水肿影像学改变,高原肺水肿治疗,卧床休息 一旦发现病人,严禁继续登高,绝对卧床休息下送原则氧疗 是非常重要的治疗方法,效果显著,应早期充分给氧一般采用持续低流量吸氧(4 8L
8、/min)对缺氧严重者可给予高流量持续吸氧(10L/min)有条件时可应用进行高压氧治疗,效果更好氧疗加NIPPV治疗降低肺动脉压的药物 硝苯地平 氨茶碱 酚妥拉明 山莨菪碱利尿剂其他激素2受体激动剂吸入,double-blind study 14 healthy volunteers 100 mg sildenafil or placebo was administered exposure to hypobaric hypoxia at rest and after exercise to 5,000 m of simulated altitude Arterial oxygen satu
9、ration(SaO2),heart rate(HR),tidal volume(VT),respiratory rate(RR),left ventricular ejection fraction(EF),and pulmonary arterial pressure(PAP)were measured first at rest in normoxia,at rest and immediately after exercise during hypoxia,and after exercise in normoxia The increase in systolic PAP produ
10、ced by hypoxia was significantly decreased by sildenafil at rest from 40.9+/-2.6 to 34.9+/-3.0 mmHg(-14.8%;p=0.0046);after exercise,from 49.0+/-3.9 to 42.9+/-2.6 mmHg(-12.6%;p=0.003).No significant changes were found in normoxia either at rest or after exercise,Sildenafil,vardenafil,and tadalafil re
11、sulted in dose-dependent pulmonary artery relaxation only tadalafil significantly inhibited hypoxic pulmonary vasoconstriction(52.08%+/-7.65%tadalafil versus 88.63%+/-8.96%vehicle;98.61%+/-10.04%sildenafil;68.46%+/-15.84%vardenafil).Hypoxia-induced upregulation of TNF-alpha and IL-1beta mRNA in pulm
12、onary artery was significantly decreased by tadalafil,but not sildenafil or vardenafil pretreatment.,慢性高原病,chronic mountain sickness（CMS)Monges disease,CMS是最常见的慢性低氧损伤所致的高原病CMS患者绝大多数为高原移居者人群患病率2.5%-5%全世界高原地区约560万人患有CMS我国高原地区约25万人患有CMS是一严重影响高原居民健康的疾患表现形式为过度的红细胞增多和显著的肺动脉高压，病程迁延，最终因右心衰竭死亡,海拔高度与肺动脉压,海拔增高
13、，大气压下降，PiO2随之下降，PaO2下降，SaO2%降低，机体出现低氧血症，肺血管出现低氧收缩反应，PVR增大，PAP随海拔高度升高,世界不同地区不同海拔正常人的肺动脉压,高原低氧状态下运动增加氧耗将加重缺氧，而导致肺动脉增压反应，PAP增高；高海拔区剧烈运动，将发生显著肺动脉高压，易导致HAPE,而长期过度运动，肺动脉高压持续，将导致慢性高原病,高原运动与肺动脉压,机体对高原环境的习服-适应机制,通气增强心排出量增加酸碱平衡的调节增加血液的携氧能力改变氧离曲线的形状以及对体、肺、脑和微循环调控获得性习服：健康的平原人到高原后可以逐步达到在细胞水平上氧分压趋于正常，保证机体需要遗传适应（自
14、然习服）：高原世居者通过遗传，建立起与低氧环境的对立统一,高原世居人群肺血流动力学改变,青藏高原藏族人3100m-3900m,mPAP15-28mmHg4200m,mPAP17.2mmHg安第斯人3100m-3900m,mPAP20-27mmHg4200m,mPAP19-28mmHg达拉克人3100-3900m，mPAP20mmHg，北美白人3100-3900m，mPAP18-25mmHg,薄壁肺小动脉，肺小动脉无异常肌化,肌性肺小动脉,薄壁肺小动脉,肌性肺小动脉，肺动脉干增厚，平滑肌向远端扩沿,藏族人HPVR钝化，保持与海平面正常人相近的PAP值。,高原世居人群肺血流动力学改变,世居拉萨藏族
15、人低氧时（吸入14%O2),极低的肺血管收缩反应静息时吸入大气氧及低氧，mPAP均正常运动负荷增加时（95%VO2max），轻度增压反应，mPAP25-33mmHg.PVR不增高。作为高原适应人群，PAP应正常或轻度增高肺动脉高压对其无生理适应意义，而只是导致高原病,慢性高原病的危险因素,高原移居者高海拔低氧通气反应（HVR）高原睡眠呼吸障碍慢性基础性肺病肺动脉增压反应长期劳动强度,EPORBC,PAP,CMS,慢性高原病病理生理机制,慢性高原病血流动力学,慢性高原病的诊断-青海标准,呼吸困难睡眠障碍紫绀小血管扩张感觉异常头痛耳鸣HB男：18-21g/L女：16-19g/L肺动脉高压：mPAP25mmHg,CMS标准化评分,0-5：无慢性高原病6-10：轻度慢性高原病11-14：中度慢性高原病15：重度慢性高原病,慢性高原病的治疗,常规药物治疗氧气高压氧舱下撤高海拔权威Dr.PeterHackett：下撤，下撤，再下撤-黄金法则3001000m,谢谢,2012-04-28,
