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1、缺血性脑血管病急诊治疗药物的评估,北京协和医院神经科李舜伟,脑组织的特点,脑组织具有高灌注、高耗氧和保持血流稳定的特点。每分钟耗氧量等于全身氧量的1/4，每分钟需要血量等于全身循环血量的1/5。正常人rCBF40-60ml/100g/minrCBF18-20ml/100g/min 脑电图出现平直波 rCBF15ml/100g/min SEP 消失（大脑皮层活动衰竭阈）rCBF10ml/100g/min 细胞死亡（离子泵衰竭阈）介于这两个阈值之间的脑组织称为缺血半暗带（Penumbra）Penumbra只能 存在3-6小时称为时间窗（Time window）治疗目的是挽救半暗带内的脑细胞,急性缺
2、血性脑血管病的治疗,急性脑血管病的治疗应当本着循征医学的原则，规范化地进行。个别病人有着特殊情况，要按个体化处理。如果治疗有效，就可以最大限度减轻损害程度，减少血管性认知功能障碍的发生。根据循证医学的原则，什么是缺血性脑血管病的最有效治疗呢？,什么是急性缺血性脑血管病最有效的治疗？,危险比（95%可信区间）,0.5 1.0 2.0,治疗前,治疗后,治疗对照卒中单元948/1682 1054/1700溶栓1216/2201 1233/207548小时内抗凝6635/11109 5454/1073748小时内使用阿司匹林9247/20207 9497/20190,0.71(0.65-0.87),0
3、.83(0.73-0.94),0.99(0.94-1.05),0.95(0.91-0.98),BMJ2000:320:692-696,溶栓治疗,80年代以来已成为缺血性脑血管病的首选方法。动脉溶栓是在病后6小时以内，先做头颅CT检查除外脑出血，再做DSA找出阻塞动脉，然后从导管内注入溶栓药物，在12-24小时内可重复DSA，以观察血管有否再通；静脉溶栓是静脉滴入溶栓药。溶栓治疗的药物有无定向性纤溶药，如链激酶、尿激酶、重组链激酶等，也有定向性纤溶药，如组织型纤溶酶原激活剂（t-PA）和重组t-PA(rt-PA)等。,静脉溶栓,链激酶:共三个报告。美国、欧洲（MAST-E）、意大利（MAST-I
4、）起病6小时之内随机、双盲、安慰剂对照临床试验失败，由于治疗组症状性脑出血和死亡率增多，试验提前终止。(Cornu C et al:Stroke 2000;31:1555-1560),尿激酶（中国）,共240例，发病在六小时内。UK150万组86例，100万组74例，安慰剂组80例。溶栓后1d,3d,7d,14d,30d 的ESS值与安慰剂对比P0.05。症状性脑出血三组分别为4例，3例和0例。死于脑出血例数分别为2例，1例和0例。死于大面积脑梗死分别为2例，6例和4例。结论：国产尿激酶（UK）治疗早期缺血性中风有效且相对比较安全。,rt-PA（重组组织型纤溶酶原激活剂）有2个大系列报告。EC
5、ASS（急性脑卒中研究欧洲协作组）观察620例发病6小时内用t-PA(1.1mg/kg)或安慰剂的随机、双盲、安慰剂对照研究。原发性终点为3个月后Barthel 指数和改良Rankin量表的评分。开始时两组相仿，但剔除了109例（17.4%）不符合方案的病例后，治疗组显著优于对照组。症状性脑出血为19.8%，对照组为6.5%，死亡率在头一个月无差异。(ECASS JAMA 1995;274:1017-1025),随后ECASSII研究开始，起病仍在6小时之内，但rt-PA剂量改为0.9mg/kg。共800例患者，其中158例在3小时内。结果治疗组疗效40.3%，对照组36.6%，无统计学差别。
6、但MRS量表分有利于治疗组（54.3%比46.0%，P=0.024）。症状性脑出血rt-PA组多（8.8%比3.4%），然而死亡率在30天或90天无差别。作者认为可能rt-PA效果略好些。(Hacke W et al,LANCET 1998;352:1245-1251),NINDS（美国）624例多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究，起病3小时内，rt-PA用量0.9mg/kg。研究分两部分，第一部分观察治疗的早期反应，即在24小时内神经缺损完全恢复或NIHSS的4点有进步，结果两组相同。第二部分观察3个月后BI，MRS，GOS和NIHSS量表分，发现4种量表均有明显好转。尽管症状性脑出血治疗组
7、为6.4%，对照组仅0.6%，但3个月后死亡率无差别。,(NINDS N Engl J Med 1995;333:1581-1587),NINDS t-PA Stroke Trial,tPA,tPA,Placebo,Placebo,31,20,9,8,20,1,NIHSS Excellent Recovery(%),Total Death Rate(%),Hemorrhage,p.05,New England Journal,1995,ATLANTIS rt-PA研究把时间窗推迟到6小时，共142例（第一部分）；推迟到3-6小时，共619例（第二部分）。结果表明“治疗组并未证明有益”，作者提出
8、rt-PA不要用于起病3小时后的患者。Clark WM et al:ATLANTIS Stroke 1999;30:234(abstr),动脉溶栓：非随机性研究示动脉溶栓血管再通率高于静脉溶栓，约50-71%。症状性脑出血为2-11%。尿激酶原（prourokinase）为尿激酶无活性 的前体，具明显的纤溶特性。,PROACT试验为用尿激酶原（P-UK）进行溶栓的临床研究，发病6小时之内，MCA阻塞。46例患者以2：1比例用6mg P-UK或安慰剂。开始患者都用100u/kg肝素静注，继之在4小时内每小时给1000u肝素，因脑出血太多，后改为2000u静注，继之每小时500u。结果：120分钟
9、后，血管再通率P-UK组为58%，对照组为14%（2P=0.017）。合并大剂量肝素血管再通率为82%，但24小时内脑出血为27%，对照组仅6.7%。90天后死亡率两组相等。(del Zoppo G et al:PROACT Stroke 1998;29:4-11),PROACT II试验是在上述基础上进行的。共180例，平均NIHSS17分，平均起病时间5.3小时，90天后观察，P-UK组好转率40%，对照组25%，P=0.043。症状性脑出血为10.2%比1.8%，但90天后死亡率无差异。作者认为选择合适的病人在发病6小时内做动脉溶栓是安全有效的。Furlan AJ et al:PROAC
10、T II Stroke 1999;30:234(abstr),降纤治疗：,巴曲酶（东菱克栓酶）来自蝮科（Clotalidae）具窍属（Bothoops）矛头种（Atrox）Moojeni亚种，原产地巴西。是由32个氨基酸和糖所构成的糖蛋白。SDS电泳呈单一色谱带，HPLC单峰。分子量36000。药代动力学：清除半衰期（10Bu）5.9小时，完全消失48小时。药理作用：1)降低纤维蛋白原；2)改善末梢循环和微循环；3)抑制血栓形成；4)继发性溶栓作用；5)再灌注损伤的神经保护作用。,一组多中心、双盲、安慰剂平行对照有关巴曲酶治疗急性脑梗塞的临床研究于2000年初发表，共收集病例153例，最后参加
11、评定141例。试验组72例，对照组69例。病例为发病72小时内的颈内动脉系统脑梗塞。方法：在维脑路通200mg静滴每日一次基础上，试验组用巴曲酶10Bu、5Bu、5Bu隔日一次。对照组为生理盐水0.5ml隔日一次。结果：采用欧洲卒中评分（ESS）。试验组第2天ESS分值开始升高，第6天两组有显著差异（P0.05)。副反应：鼻腔出血1例，皮下淤斑1例。结论：巴曲酶治疗急性脑梗塞疗效肯定，比较安全。（中风与神经疾病杂志 2000；17：27-30）,降纤酶来自中国产尖吻蝮蛇和白眉蝮蛇，精制提纯，据称色谱带为单一的。降纤酶治疗急性脑梗塞的临床再评价:2244例 急性脑梗塞发病24h内,随机,双盲,安
12、慰剂对照。治疗组 1144例；对照组 1000例。降纤酶 10IU，隔日5IU,5IU,iv Drip。终点：NFDS（2周）、BI（3月）、病死 率（3月、1年）、复发率（1年）。结果：1）降解FIB有效；2）临床疗效两组相同。（中华神经科杂志 2000；33：263-267）,Ancrod，一种马来西亚蛇毒制剂，最近对500例缺血性卒中患者在发病3小时内用3天静滴后静注2天（共5天），纤维蛋白元水平是40-70mg%,初步结果表明3个月后BI有进步，治疗组疗效41.1%，对照组35.3%，（P=0.041）。症状性脑出血为5.2%比2.0%，（P=0.001），纤维蛋白元愈低，出血愈多。死
13、亡率两组无差别。这个结果和rt-PA无法相比较，因终点设定不同。Sherman DG et al:Ancord Stroke 1999;30:234(abstr),抗凝治疗：,低分子肝素用得较多，一般认为疗效肯定，副反应较少，而且不需要作血凝机制的监控。美国最新报告，1281例缺血性脑血管病在发病24小时内，用低分子肝素或安慰剂静脉注射共7天，3个月后复查，发现两组结果无显著差异。,International Stroke Trial(N=19,435)Recurrent Stroke Within 14 Days,Nadroparin Stroke Trials,TOAST Trial,抗血
14、小板聚集剂：,是标准化的治疗，常用低分子右旋糖酐250500ml静脉滴注，每日一次共1420天。因增加血容量，心功能不全患者要慎用。欧洲较常用羟乙基淀粉，即706代血浆，也是250500ml静脉滴注，每日一次共1420天。因不必做皮肤试验，比较方便。,抗血小板聚集剂,阿斯匹林是目前国内外最常用的抗血小板聚集剂，国外常用剂量为每日75325毫克，国内则认为每日50150毫克已够。对有出血倾向和溃疡病者禁用。(CAST Lancet 1997;349:1641-1649)(IST Lancet 1997;349:1569-1581),抗血小板聚集剂,噻氯吡啶(Ticlopidine)，商品名抵克利
15、得(Ticlid)，是c-ADP抑制剂，可对抗血小板聚集。剂量250mg/d。我科曾对比阿斯匹林和噻氯吡啶对预防TIA的疗效，发现后者的疗效优于前者。但对噻氯吡啶抑制骨髓的作用要提高警惕，我国已报道发生血小板缺乏性紫癜2 例，白细胞减少1例，再障1例。目前国内外基本上已经不再使用噻氯吡啶，改用该药的第二代产品：氯吡格雷。,抗血小板聚集剂,氯吡格雷，又名波力维(Plavix)，为噻氯吡啶的第二代产品，作用机制与抵克利特相似，临床治疗疗效略优于阿司匹林。英国、欧盟、澳大利亚和美国都推荐波力维与阿司匹林作为一线药物应用。但是也应当注意不良反应，主要是血液系统的不良反应。,一组19185例病人，分为缺
16、血性卒中，心肌梗死或血管性死亡三个亚组。每组6300例，平均随访1.91年，结果这三个亚组危险性，氯吡格雷组为5.32%,阿司匹林组为5.83%，P=0.043。安全性：氯吡格雷组皮疹，腹泻，上消化道不适和颅内出血和阿司匹林组相仿。说明氯吡格雷对这三类疾病的预防较阿司匹林有效，安全性相仿。（Lancet 1996;348:1329-1339)但美国芝加哥医院报道，氯吡格雷可引起血小板缺乏性紫癜。他们共发现11例，10例治愈，1例死亡。认为反复查血相在服药过程中十分重要。（N.Engl J Med 2000;342:1773),奥扎格雷,北京四家医院做过多中心、随机、对照、单盲临床观察，共60例
17、分治疗组和对照组。治疗组用奥扎格雷加低右，对照组单用低右，80mg静脉滴注，Bid,共10天，结果表明用药组优于对照组，P0.05。不良反应：出血、休克、血小板缺乏等。,西洛他唑,西洛他唑由日本药学家开发，为磷酸二脂酶3(PDE3)抑制剂，作用类似潘生丁，也作为抗血小板制剂应用中国通用名为培达(Plataal)黄一宁教授牵头组织临床疗效和安全性观察，720例分为两组，每组360例，一组用培达，另一组用阿司匹林，观察24天。结果发现培达疗效优于阿司匹林，而脑出血少于阿司匹林（培达组一例，阿司匹林组五例）。由于两组均在治疗前后都做头MRI，所以梗塞体积缩小很清楚（Lancet Neurology
18、2008;7:494-499),阿加曲班,阿加曲班由日本三菱制药公司开发，并于2005年上市，商品名诺保思泰首次上报材料拟观察药物对周围血管栓塞与缺血性脑卒中的疗效，后批准前者2008年天津药物研究院仿制成功，申请对缺血性脑卒中的疗效的观察，被SFDA批准，商品名达贝2009年三菱的产品未获通过,阿加曲班,阿加曲班为抗血小板制剂作用机制与其它的抗血小板药不同我们曾经做过严格的随机、双盲、安慰剂对照试验，该药对急性期的缺血性脑卒中有效不良反应较少，但是药注意有无出血反应，尤其是脑内出血,钙离子拮抗剂治疗,主要是尼莫地平。该药抑制钙离子内流至细胞内，保护神经细胞免于死亡。剂量1-2mg，静脉滴注每
19、日一次，共10-14天，头1-2天应用时应注意直立性低血压的发生。,尼莫地平对缺血性 脑血管病的疗效,欧洲（1988-1990）：多中心、随机、双盲、安慰剂对照临床试验。起病48小时内，482例；72小时内，389例。药物口服120mg/d,21天(482例)或28天(389例)疗效评估：死亡率、BI、Malthew量表。结果：起病12小时内，Malthew量表65分，年龄在65岁以下效果好，但72小时内起 病者也有效。,尼莫地平对缺血性 脑血管病的疗效,美国（1986）：随机、双盲、安慰剂对照临床试验。起病48小时内，1064例。药物口服60mg，120mg，240mg，共28天。疗效评估：
20、死亡率，BI。结果：死亡率，疗效两组间无统计学差异，但 发病12小时的有统计学差异，可惜病 例较少（144例）。(Horn J et al:Stroke 2001;32:570-576),马来酸桂哌齐特,马来酸桂哌齐特商品名克林澳，由四环制药厂出品该药属于钙拮抗剂，能阻止钙内流，保护神经细胞，又能抑制磷酸二脂酶，增加CMP的生成临床上用作脑血管的扩张剂，在缺血性脑卒中时增加局部脑血流量，也可改善血液流变学，使红细胞变形,马来酸桂哌齐特,药物半衰期约1小时。使用时以160mg（2支）静脉滴注，每日一次，14天为一疗程药物有过敏反应报道，输液后出现静脉炎、全身痒等，停药后，用少量激素可以缓解,丁咯
21、地尔（Buflomedil)商品名弗斯兰（Fonzylane），赛莱乐等。药代动力学：口服后1.5-4小时达血药峰值。生物利用度50-80%。24小时内，80%药物由尿排泄。清除半衰期2.3小时。肝，肾疾病患者，老年人宜减少剂量。药理作用：1）阻断肾上腺素能受体，使血管平滑肌舒张，改善供氧；2）改善红细胞变形性；3）抑制血小板聚集。,我科曾用丁咯地尔（活脑灵）治疗17例急性MCA脑梗塞患者。全部经头颅CT或MRI除外脑出血。用法：丁咯地尔100mg200mg(24支)，加盐水或5%葡萄糖500ml静滴，每日一次，共14天。14天为一疗程。治疗前后评定神经功能缺损分值。结果：治疗一周后，神经功能
22、缺损评分较治疗前平均提高3.5分，二周后平均提高7分，尤其是中度缺损的患者平均提高8分，治疗中未见毒副反应。,改变血液流变学治疗,己酮可可碱（Pentoxifylline）又名循能泰、潘通，属甲基黄嘌呤衍生物，主要改变红细胞变形性，使硬度较大的红细胞变得柔软，容易通过毛细血管，增加携氧能力。剂量200400mg静脉滴注每日一次，共1420天。美国FDA批准进入美国市场。副反应为头疼、腹痛、恶心等，减慢点滴速度可以缓解副反应，并不影响继续治疗。,长春西汀类,长春西汀（Vinpocetine）又称阿朴长春胺酸乙酯，是从夹竹桃科小蔓长春花（Vinca Minor L.）提取的生物碱。药代动力学：口服
23、吸收快，清除半衰期4.83+1.29小时，生物利用度57%，蛋白结合率52%。药物可通过BBB。尿中排泄65%，粪中排泄27%。药理作用：1）选择性增加脑血流量，但很少影响血压；2）增强RBC变形性，降低血粘度，抑制血小板聚集；3）改善脑代谢。有5mg/片和10mg/2ml注射液，国内应用的为卡兰片（Calan）、开文通(Cavinton)等。,二氢麦角碱类,麦角碱含多种有效成分，如麦角柯宁碱（ergocornine）麦角柯碱（ergocristine）、麦角卡里碱（ergocryptine）等，如将其还原（氢化），则可增强抗肾上腺素作用。这类药物有喜得镇、脑通、活血素、依舒佳林、第高静等。都
24、可喜（Duxil）也归入此类，是Almitrine（烯丙哌三嗪双甲磺酸盐）和Raubasine（阿吗碱）的混合片剂。可增加脑组织的供氧能力，抗缺氧，改善脑代谢。,都可喜对缺血性脑血管病恢复期的疗效和安全性,多中心、随机、双盲、安慰剂对照临床试验。入组病例：缺血性脑血管病后1-3月。治疗组：38例；对照组：36例。2周清洗期。服药3月，观察BI、NFDS和HDS。结果：BI（1，2和3月）增加；NFDS第一月减少，2、3月也减少，但与对照组相比无显著差 异；HDS改变无统计学意义。结论：都可喜对缺血性脑血管病恢复期有一定疗效，也 安全。,自由基清除剂,包括抗氧化剂VitE、VitC和甘露醇等。去
25、铁胺（Deferoxamine）是目前认为生成自由基的重要铁离子介导的脂质过氧化反应的强力抑制剂，但尚未应用于临床。金纳多（Ginaton）是银杏叶提取物，含银杏黄酮（24%）和萜类（6%），有清除自由基作用。美国观察600例治疗一年的Alzheimer痴呆患者，用量4080mg，每日三次，疗效虽弱但肯定，不过未用于缺血性脑血管病。,自由基清除剂,银杏达莫注射液含银杏提取物（EGB)和双嘧达莫（潘生丁）两种成分。银杏提取物有清除自由基作用，而双嘧达莫有抗血小板聚集作用，两者合用，效果比单一药物要好。,依达拉奉,依达拉奉由日本药学家开发，2001年在日本上市2005年中国先声药业也推出，商品名必
26、存依达拉奉为羟自由基清除剂，可减少自由基导致的过氧化，保护脑神经细胞，延缓凋亡和坏死,依达拉奉,日本学者观察药物的疗效和安全性，用50mg/kg静脉滴注14天，同时和不用药的空白对照比较两组各30例，用于颈动脉区的大面积梗塞，急性期结果发现用药后第二天，卒中进展和脑水肿减轻，但第57天时，效果不明显。（Toyoda et al:J Neurol Sci 2004;221:11-17),恩必普,恩必普由中国医学科学院药物研究所和石家庄制药集团共同开发原料来自芹菜籽，提纯后可以化学合成，命名丁苯酞根据临床前的实验数据，恩必普的作用靶点很多，但按临床需要，我们挑选了主要的两个作用靶点，一是改善微循环
27、；二是促进线粒体功能,恩必普,药物的临床试验由协和医院牵头进行，从I期到IV期，参加单位多达90家医院恩必普对缺血性卒中的疗效与安慰剂相比较有统计学意义的差异，不论是双盲对照还是开放试验，有效率均在70左右，而安慰剂仅3040不良反应主要是肝酶升高，如果减少药量可以自动恢复药物已经纳入中国脑血管病防治指南，作为急性期的药物来使用,脑活素（施普善，Cerebrolysin）和丽珠赛乐,为猪脑提取物，含多种氨基酸及小分子多肽，具神经营养因子样作用。卫生部组织全国10单位的临床验证，认为对血管性痴呆有一定疗效；对脑血管病恢复期的疗效与安慰剂相似。,素高捷疗、爱维治和血活素,为牛血清提取物，也含多种氨
28、基酸和小分子多肽，具有神经营养因子样作用。欧洲因疯牛病流行，故牛血清制品在多数国家禁用，1996年卫生部曾有文件禁止再进口。血活素国内制造，据称疗效与进口相仿，但卫生部尚未给予部标批号。,各种脑保护剂,约50多个100多种药物曾经做过临床试验以观察有无脑保护作用，但多数以失败告终脑保护剂的作用不外乎两个方面：一是防止早期缺血性损害，如NMDA受体拮抗剂、镁剂、钙拮抗剂、5HT激动剂、自由基清除剂、星形胶质细胞抑制剂等；另一是防止再灌注损害，如抗粘附抗体、膜稳定剂、神经元保护剂等,Summary of Failed Neuroprotective Agents,美国有关脑保护剂的临床前试验方法学
29、的指南,确定的药物剂量大小以观察疗效的有效剂量，最好做血药浓度测定时间窗要肯定生理学的监察随机、盲法梗塞体积和功能状态要作短期和长期的测定大鼠大脑中动脉梗塞实验的短期和长期疗效应观察对经典的药物应做大样本的临床试验(Stroke 1999),中药治疗,使用较多，如丹参，川芎，葛根，安宫牛黄注射液等，都可静脉滴注，但存在两个大问题：1）多数是复方制剂，不了解发挥作用的单成分物质；2）缺乏多中心随机双盲安慰剂对照分析，疗效和安全性缺乏客观的数据，因此难以进入国际市场。,总 结：,缺血性脑血管病急性期的药物治疗尽管种类很多，也有一定疗效，但迄今为止，有循证医学证据的药物还不多，更难说有特效药，所以一旦发病，遗留或多或少的残疾在所难免。因此还是应该强调预防为主，不论是一级预防还是二级预防都极为重要。,谢 谢,
