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1、免疫抑制剂在器官移植中的应用,南京医科大学附属南京第一医院贾瑞鹏,移植目前存在的问题,移植免疫耐受机制不清楚；器官克隆技术在实验阶段；干细胞移植在实验阶段。,药物应用存在的问题,移植物的长期存活：不乐观；感染、心血管疾病的发生；肝、肾毒性，血液系统毒性。,免疫抑制药物研究的时间表,1950 1960 1970 1980 1990 2000,XRT ANTI-T CELL Abs OKT3&OTHER MAbs,Cyclophosphamide AZATHIOPRINE STEROIDS,-MIZORIBINE-DEOXYSPERGUALIN-FK506-MYCOPHENOLIC ACID-RA
2、PAMYCIN-BREQUINAR-LEFLUNOMIDE-ANTI-IL2R-CTLA4lg-ANTI-IFA,CYCLOSPORINE,免疫抑制剂的应用现状,免疫抑制剂的应用十分广泛。在器官移植中的应用发展迅速。免疫性疾病中的发展相对滞后，系统掌握免疫抑制剂的基础知识，合理地应用于免疫性疾病的临床，十分迫切。,内容提纲,免疫抑制剂的种类及作用机理不同免疫抑制剂作用特点应用免疫抑制剂的策略、原则、发展,Modes of Action of Currently Available Immunosuppressants,Calcineurin inhibitorsCyclosporineTacr
3、olimusPurine synthesis inhibitorsAzathioprineMycophenolate mofetilNonspecificprednisone,Target of Rapamycin inhibitorSirolimusPolyclonal antibodies(bind several CDs)Thymoglobulin Atgam Monoclonal AntibodiesBlocks Il-2 receptorDaclizumabBasilixmabOKT3(anti-CD3),免疫抑制剂的分类,药理学制剂-非生物性 1.抑制细胞分裂/核酸代谢 a)非选择
4、细胞毒药物:Aza,CTX b)淋巴细胞选择性:MMF,Mizoribine,brequinar sodium,leflunomide 2.Immunophilin 结合类 a)Calcineurin 抑制剂:CsA,FK506 b)TOR抑制剂:雷帕霉素及类似药物 3.Natural Substance a)皮质激素类 b)雷公藤内酯醇(Triptolide),药理学制剂-生物性制剂,1.抗体类 a)多克隆抗淋巴细胞（ALG）,抗胸腺球蛋白（ATG）b)鼠单抗:Anti-CD3(OKT3),Anti-CD4(OKT4)Anti-LFA,Anti-ICAM c)人体化单抗 Anti-IL2R
5、chain2.融合蛋白质(Fusion proteins)球蛋白类:CTLA4 lg;毒素类:IL2 toxin 3.细胞因子及其受体 IL10,IL4,TGF,IFN-,IFN-受体。,环孢霉素（CsA）及普乐可复（FK506）,二者均有抑制T淋巴细胞特别是CD4的活化及增 殖；CsA通过与胞浆内的受体蛋白Cyclophilin(环孢亲和素）的结合形成复合物，后者与 Calcineurin 相结合并抑制其磷酸酶活性，从而阻断一系列转录因子的活化，包括NFAT，抑制了 IL2的基因转录。FK506与胞浆内FKBP12相结合,从而与 Calcineurin 发生反应，抑制IL2基因的表达。,MH
6、C/Ag,TCR,Ca2+,CALCINEURIN,PHOSPHATASE,NFAT,*NFAT,*NFAT,IL-2 ENHANCER,BLOCK,CsA,FKBP12,FK506,CYCLOPHILIN,Activation,CsA与 FK506比较,CsA FK506 IL2抑制作用 防止器官移植急排 对CD4的作用 对CD8的作用（naive）(primed)对IL10的作用-副作用:多毛、齿龈增生-高血压、高脂血症-肾毒性 高血糖-神经系统-对TGF的作用 提高TGF-抑制TGF受体-,免疫抑制剂的分类,药理学制剂（非生物性）1.Immunophilin 结合类 a)Calcineu
7、rin 抑制剂:CsA,FK506 b)TOR抑制剂:雷帕霉素及类似药物 2.抑制细胞分裂/核酸代谢 a)非选择细胞毒药物:Aza,CTX b)淋巴细胞选择性:MMF,Mizoribine,brequinar sodium,leflunomide 3.皮质激素类 4.雷公藤内酯醇(Triptolide)5.FTY 720(虫草提取物),雷帕霉素(Rapamycin),虽与FKBP结合,但并不抑制Calcineurin。Rapa与FKBP12 相结合的复合物作用于TOR(target of Rapamycin),后者是一种激酶,在细胞分裂中起重要的信息传递作用.复合物阻碍了细胞从G1期至S期DN
8、A的合成,同样抑制了 T细胞的增殖.,Action of Rapamycin,No Rapamycin Rapamycin,Receptor ligation,P,S,S,TOR,TOR,Rapamycin:FKBP complex,FK-binding protein(FKBP),Active site,TOR autophosporylation activates downstream events,e.g.P70 S6 kinase activates translation,Steric hindrance of function(autophosporylation?)preven
9、ts activation of translation,Serine,免疫抑制剂的分类,药理学制剂（非生物性）1.Immunophilin 结合类 a)Calcineurin 抑制剂:CsA,FK506 b)TOR抑制剂:雷帕霉素及类似药物 2.抑制细胞分裂/核酸代谢 a)非选择细胞毒药物:Aza,CTX b)淋巴细胞选择性:MMF,Mizoribine,brequinar sodium,leflunomide 3.皮质激素类 4.雷公藤内酯醇(Triptolide)5.FTY 720(虫草提取物),MYCOPHENOLATE MOFETIL(MMF)霉 酚 酸 酯,Cell Cept 骁
10、悉,MPA是一种高效、选择性、非竞争性、可逆性的IMPDH抑制剂。在经典合成途径中起重要作用，可导致细胞内 GMP 和 GTP 的缺乏，抑制DNA合成，阻断T、B淋巴细胞的增殖。淋巴细胞的嘌呤合成完全依靠经典合成途径，非淋巴细胞的嘌呤代谢可通过补救途径进行，因此骁悉不会引起骨髓抑制，肝、肾毒性。,骁悉作为抗代谢药的特点,骁悉作用机理,MMF与Aza的异同,Aza MMF抑制嘌呤代谢及DNA的合成+淋巴细胞核酸代谢的抑制 非选择性 选择性骨髓造血功能的抑制+肝功能损害+-感染副作用+对Angiogenesis 的影响-+对VCAM,ICAM的影响-+对血管炎的抑制作用-+,免疫抑制剂的分类,药理
11、学制剂（非生物性）1.Immunophilin 结合类 a)Calcineurin 抑制剂:CsA,FK506 b)TOR抑制剂:雷帕霉素及类似药物 2.抑制细胞分裂/核酸代谢 a)非选择细胞毒药物:Aza,CTX b)淋巴细胞选择性:MMF,Mizoribine,brequinar sodium,leflunomide 3.皮质激素类 4.雷公藤内酯醇(Triptolide)5.FTY 720(虫草提取物),糖皮质激素,包括天然和合成的糖皮质激素，有强大的抗炎作用和一定的免疫抑制作用主要用于治疗免疫性疾病、严重毒血症、炎症后遗症、过敏性疾病等除替代疗法外，糖皮质激素不是病因性治疗，对许多疾病
12、仅能缓解症状，不能根治，且易复发,（一）药理作用,1.抗炎作用 是非特异性的、短暂的、抑制性的2.免疫抑制作用 一般仅能抑制细胞免疫，大剂量才能抑制体液免疫3.抗毒、抗休克作用,（二）临床药理,口服或静注均可吸收可的松和泼尼松须在体内分别转化成氢化可的松和泼尼松龙方能生效，故严重肝功能不全者只宜应用氢化可的松和泼尼松龙。,迅速、完全地抑制一些酶的活性，并使激素的特异性受体达到饱和急性排斥、重症狼疮、新月体形成、血管纤维素坏死（非SBE、非恶性高血压所致）、ANCA相关性血管炎、急性肾间质炎症等,大剂量甲强龙冲击治疗：,激素治疗禁忌证,严重精神病和癫痫患者活动性溃疡病，新近胃肠手术骨质疏松或骨折
13、抗菌药物不能控制的感染性疾病严重高血压青光眼中等程度以上的糖尿病孕妇水痘患者,雷公藤二萜的免疫调节作用,*诱导T淋巴细胞的凋亡*抑制淋巴细胞白介素2的产生及效应*抑制淋巴细胞的增殖*抑制核细胞因子NF B的活力，抑制VEGF，抑制细胞粘附因子等,Jurkat细胞凋亡的电镜照片(5000)A:对照B:经雷公藤内酯醇处理后,A,B,雷公藤内酯醇导致小鼠脾细胞凋亡的DNA电泳照片,1 Marker2 正常对照3 雷公藤内酯醇50ug/ml4 雷公藤内酯醇100ug/ml5 雷公藤内酯醇200ug/ml,1 2 3 4 5,Balb/c 小鼠脾脏的凋亡细胞A:正常对照组B:雷公藤内酯醇治疗组(200u
14、g/kg),A,B,雷公藤内酯醇与激素诱导T淋巴细胞凋亡作用的比较,T淋巴细胞凋亡淋巴结细胞 胸腺细胞雷公藤内酯醇 激素,抑制淋巴细胞IL-的产生及效应,0,8,16,24,32,40,48,0,0.4,0.8,1.2,1.6,2,Culture time(hours),雷公藤抑制IL2 mRNA的表达(1ug/ml),Relative optical density(IL-2/actin),PHA,PHA+TW,Triptolide(ng/ml),雷公藤内酯醇抑制细胞杂交瘤IL2,IL-2 units,抑制核细胞因子kappa B活力,1 2 3,泳道1 常规培养状态泳道2 2ug雷公藤内酯
15、醇处理12小时泳道3 10ug雷公藤内酯醇处理12小时,雷公藤内酯醇抑制常规培养状态Jurkat细胞NF-kappaB活力,诱导 抑制 抑制 抑制 凋亡 NFB 白介素2 增殖皮质激素+环孢霉素+细胞毒药物+雷公藤+,生物性制剂,1.抗体类 a)多克隆抗淋巴细胞 ALG,抗胸腺球蛋白 b)鼠单抗 Anti-CD3(OKT3),Anti-CD4(OKT4)Anti-LFA,Anti-ICAM c)人体化单抗 Anti-IL2R chain2.融合蛋白质(Fusion proteins)球蛋白类:CTLA4 lg;毒素类:IL2 toxin 3.细胞因子及其受体 IL10,IL4,TGF,IFN-
16、,IFN-受体。,Murine IgG,Human IgG,Chimeric IgG,Humanized IgG,Immunoligand,白介素2受体单抗（Zenapax 罗氏Simulect诺华）,anti-IL-2R 的单抗与IL-2R的链（CD25）相结合后形成的多肽失去了激活细胞的功能，中断了T淋巴细胞的增殖，其作用显然较ALG或CD3更具特异性（选择性），CD3对活化的或静止的T细胞表面标记物均具结合能力，使正常免疫功能受较大的影响。,作用于不同细胞周期的免疫抑制剂,IL-2R,G0,G0,G1,S,G2/M,G1/0,T-cell,STEROIDCTLA-4-FcFUSION P
17、ROTEINU.V.,CYCLOSPORINFK506STEROID,RAPAMYCIN,AZATHIOPRINE(6MP)METHOTREXATEMIZORBINEMYCOPHENOLICBREQUINAR,CYCLOSPHOSPHAMIDEX-RAYS,Activationby antigen,IL-2response,DNAsynthase,Mitosis,ANTI:TCRCD3CD4/8CD45RBLFA-1ICAM1,ANTI-IL-2RTOXINS,IL-2R,Cytokinesynthesis,Therapeuticmonoclonals,Drugs and othertreat
18、ments,临床应用免疫抑制剂的原则与策略,基本原则,严格掌握适应症，合理用药从整体情况出发，力求避免副作用强调个体化治疗联合用药，综合治疗,治疗策略,根据病期用药（诱导与维持）依照对疾病认识的深度用药序贯性用药（Sequential therapy）与多点用药（Multiple Hit）,Trends in Immunosuppression,Steroid sparing regimens,and steroid avoidanceReducing calcineurin inhibitor dose after critical post transplant periodCalcine
19、urin inhibitor avoidanceSingle drug regimens,免疫抑制剂应用方案,方案（Regimen）具体应用诱导(Induction)在移植前或移植时给药 维持(Maintenance)在诱导治疗之后维持给药救急(Rescue)治疗急性排斥反应二联疗法(Dual)诱导维持中用二种药物（CsA或FK激素）三联疗法(Triple)用三种药物（激素 CsA/FK+Aza/MMF）四联疗法 抗淋巴细胞抗体激素(Sequential Overlap）+Aza/MMF CsA/FK,原则和发展（一）,免疫抑制需建立在对免疫应答的理解和不断深化基础上；最终目的是诱导产生和建立供者特异性免疫耐受状态；新药的开发，在防治AR/CR的同时，应保留宿主对病毒、真菌、肿瘤等抗原的免疫反应功能,原则和发展（二）,皮质类固醇激素的撤除、CNI的撤减为新的趋势；未来的免疫抑制剂尚能抑制缺血再灌注损伤导致的炎症反应。诱导移植物保护性基因的产生，减轻移植物的损伤。,展望,通过合理搭配扩大现有免疫抑制剂的应用范围研发高效低毒的新型免疫抑制剂。提高移植物的长期存活率，诸如尸肾的保存、缺血再灌注损伤的预防等；移植后高血压、高血脂和高血糖等非免疫因素应得到足够的关注。,谢谢！,
