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1、环境毒理学,农药的毒理学 常见农药及其毒理效应,一、有机氯农药,有机氯农药性质：稳定，在土壤、水体、和动、植物体内降解缓慢并易富集和转移，在人体内也有一定的积累。,目前许多品种已被禁用，我国20世纪80年代就开始停止生产和使用DDT和六六六等,毒理效应,（一）体内代谢 1.1侵入途径,主要途径,该类有机氯农药能在动、值物体内蓄积和富积，并通过食物链进入人体。进入体内的有机氯农药，主要贮存于脂肪组织，尤以肾周围和大网膜脂肪中含量最多。,1.2 DDT的代谢方式 脱氯代氢、脱氯、氧化反应,不能进一步进行转化，但能长期蓄积在脂肪里，DDT以60%DDE形式贮存,在人体内DDD及DDA的生成极缓慢，主
2、要以DDT和DDE的形式蓄积于脂肪组织。,DDT进入人体内后，在哺乳动物体内可经肝脏转化成毒性比DDT低的DDD和DDE以及无毒的DDA。人体内的DDA是DDT经DDD转化形成的。,1.3六六六的代谢方式 脱氯,六六六主要蓄积在脂肪组织中，其次为肾脏、血液、肝、脑。其共有甲、乙、丙、丁、戊、已、庚等7种异构体。,六六六的主要分解代谢过程是脱氯后形成多氯苯或多氯酚，六六六在酶的作用下经代谢产生三氯苯，与谷胱甘肽结合排出；或形成三氯环氧苯，最后产生三氯酚，结合后排出。总之各种代谢途径最终均以氯酚类化合物为主要形式从尿中排泄。,丙体在体内的代谢速率最快，乙体最慢，因此乙体具有高度蓄积性，而且排泄亦最
3、慢。,（二）毒性作用,有机氯农药的急性毒性主要表现为中枢神经系统的作用。轻者有头痛、头晕、视力模糊、恶心、呕吐、流涎、腹泻、全身乏力等症状；严重中毒时发生阵发性、强直性抽搐，甚至失去知觉而死亡。长期接触有机氯农药可引起慢性中毒。,（三）毒作用机理 1.1对神经系统的影响,有机氯农药,作用于神经类脂膜,降低了神经膜对K+的通透性，改变神经元膜电位，抑制神经末梢ATP酶活性。,目前认为，DDT分子与神经膜上受体结构互补，是毒作用的基础。,DDT与神经模上的受体部位作用,分子结构中带有对位氯的苯环以范德华力从一定的方向插入到受体脂蛋白中，造成膜结构扭曲,DDT结构中的三氯乙烷侧链则置于膜孔道中,孔道
4、处于开放状态，使 Na+易透过膜孔道而漏出，导致不正常的神经冲动，从而引发产生各种症状,六六六、狄氏剂、艾氏剂和氯丹等化合物可刺激突触前膜，导致乙酰胆碱的释放量增加并大量积集在突触间隙。狄氏剂和六六六还可与-氨基丁酸受体结合，产生竞争拮抗作用，使正常的神经传递受阻，因而产生神经毒作用。,1.2对酶活性的影响 1、有机氯农药对肝脏微粒体细胞色素P-450等酶具有诱导作用。DDT诱导产生较多的脱氯化氢酶加速其转化为DDE的过程，致使肝细胞肿大，影响其他药物的代谢。2、六六六还能诱导肝脏中氨基酮戊酸合成酶，促卟啉的增加，易诱发光过敏或发生痤疮。1.3对类固醇激素代谢影响 有机氯农药通过诱导作用，可改
5、变雌、雄激素以及肾上腺皮质激素的代谢，影响体内各种类固醇激素的水平。此外DDD还能抑制肾上腺皮质分泌激素，降低肾上腺皮质对血浆肾上腺皮质激素的反应。,二、有机磷农药,R1为无机酸基、有机酸基或其他酸性基团。R2和R3为烷氧基。烷硫基或胺基,在人、畜体内一般不积累，在农药中是极为重要的一类化合物。但有不少品种对人、畜的急性毒性很强。,毒理效应,（一）体内代谢 1.1入侵途径,多数有机磷农药具有高度的脂溶性，可经呼吸道、消化道及皮肤接触而进入人体内,1.2有机磷农药的代谢方式,氧化、水解、脱胺基、脱烷基、还原、侧链氧化,抗胆碱酯酶活性增高，毒性增强,（2）O-脱烷基反应,如甲基对硫磷脱去一个甲基后
6、可迅速排出体外,（3）S-氧化反应,R-S=O-R R-S(=O)2-R毒性增高5-10倍,1.2.1氧化作用（1）氧化脱硫反应,1.2.2水解作用是重要的生物转化方式,毒性降低,+UDP,在哺乳动物体内最重要的是结合反应是与葡萄糖醛酸和谷胱甘肽的结合反应，结合产物的生物活 性降低，易于从体内排出。,无毒,对硝基酚可呈游离状态，亦可与葡萄糖醛酸或硫酸等结合成解毒，其中一部分则是被还原为对氨基酚随尿排出。,1.3毒性作用,M样症状（或称毒蕈碱样症状）,N样症状（类碱样症状）,中枢神经症状,是外周M受体（M胆碱受体）过度兴奋而使有关效应群功能失常所致,是外周N受体（或称N胆碱受体）过度兴奋而引起值
7、物神经节兴奋,是中枢神经系统内乙酰胆碱蓄积而引起的中枢胆碱受体过度兴奋，使中枢功能失调所致,恶心、呕吐、瞳孔缩小，呼吸困难,血压升高、心率增快、抽搐,躁动不发。惊厥、血压下降、呼吸停止、见上帝,中 毒 程 度 增 强,1.4毒作用机理,正常人体中胆碱酯酶含量超过了生理需要量，故少量的有机磷化合物进入人体内不会引中毒。如果进入人体的有机磷化合物较多时，则胆碱酯酶活性显著降低，乙酰胆碱不能及时被分解蓄积，致使出现一系列的临床症状。,三、氨基甲酸酯农药,四、拟除虫菊酯类农药,是一类人工合成、与天然除虫菊素的化学结构相的杀虫剂，经消化道和呼吸道吸收，经皮肤吸收甚微。在体内代谢快一般认为其与DDT一样属
8、于神经轴突部位传导抑制剂,五、除草剂,大剂量口服会引起呼吸速率增加，血压下降，血液浓缩，直至昏迷，休克，死亡。,使男性患不育症，影响免疫系统，引起白内障,对哺动物有三致作用，2000年我国已经停止生产和销售,环保型农药的研究进展 微生物农药,Bt试剂,苏云芽孢杆菌(Bt)是一种杆状细菌,其作用机理是依靠其所含有的伴孢晶体、外毒素及卵磷脂等致病物质引起昆虫肠道等病症而使昆虫致死。,采用基因工程技术构建药效稳定、防治面较广的 Bt工程菌剂,是当前生物农药发展的新趋势。,杀灭害虫效果良好且对人畜安全，对天敌无伤害，较难产生抗药性,病毒杀虫剂,由病毒感染种群并引发病毒流行病传播,使害虫持续感病死亡,我
9、国采用利尿激素基因、昆虫保幼激素酯酶基因、Bt杀虫蛋白基因、蝎神经毒素基因等构建的重组病毒杀虫剂,世界上含量最高的昆虫病毒杀虫剂每克原药中病毒含量高达5000亿个病毒粒子在中国诞生,针对性强，连续使用该类产品不会使害虫产生抗药性，不存在残留和环境污染,国际生防组织(II BC)使用黄绿绿僵菌防治沙漠蝗虫,美国引进舞毒蛾噬虫霉防治舞毒蛾,巴西使用金龟子绿僵菌防治甘薯沫蝉等,均取得了显著效果。,真菌杀虫剂,真菌除草剂,用高效低毒的微生物除草剂引起了许多发达国家的重视,并相继开展了大量的研究工作,涉及的微生物有 80多种。真菌除草剂主要属丝孢纲和腔孢纲,其中 17%有良好或极好的实际使用前景。,农用抗生素,杀菌剂,杀虫剂,除草剂,绝大多数为放线菌所产生,一般为化学结构复杂的非单一化合物,具有良好的内吸性和选择性,公主岭霉素、春雷霉素、农抗 120、灭瘟素和多抗霉素等品种,目前国内外较受重视的杀虫抗生素有:杀粉蝶、杀蚜素、韶关霉素、杀螨素 浏阳霉素、南昌霉素等,浏阳霉素是大四环内酯类杀螨抗生素，南昌霉素是一种脂溶性多组分杀虫素,双丙氨磷是能产生既抗细菌、又抗真菌的抗生素,并且有强烈的杀草活性,是利用杂草的病原微生物制剂大面积喷洒来防除杂草,中国也在用此类除草剂但我国自主知识产权的除草剂至今还未见相关报道,谢 谢,
