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1、第三章 病因和病因推断(cause and causal inference),流行病学的目的是预防疾病。为了达到这个目的，我们有必要首先了解疾病是怎样发生的。自从有了人类社会以来，人类尤其是医学家们就关心疾病发生的原因病因（Cause)。,一、病因的概念,鬼神、上帝、天意,金,木,水,火,土,气,人,活的传染物,Lilienfeld的病因定义,迷信阶段,朴素唯物主义,生物学病因的萌芽,病因概念的发展,病原微生物,单一病因说,多病因说,单一病因学说,多病因学说,（一）迷信阶段 古代人常将疾病的发生归因于：上帝，天意、鬼神。在古代希伯来认为，疾病是由于人类的罪恶，惹怒了上帝而引起的。遵守摩西的十
2、戒，就永远不会生病。由于都信仰一个上帝，摩西的十戒成为疾病健康的主宰者。认为信仰上帝，才能给人带来健康。因此，人们靠祈祷、拜佛及求神等方式以求平安无病。,（二）朴素唯物主义阶段,现代医学之父,主要的流行病学著作：Epidemic Epidemic On Airs,Waters and Places,Hippocrates(460-377 BC),阳光、空气和运动是最好的医生。,公元前5世纪，现代医学之父 Hippocrates在它所著“airs、water and place”一书中认为，人所处的外部环境（季节、地区、水等）与疾病发生，有着密切的关系。当医生来到新的地区时，必须观察该地区的地势
3、、气流状态和日照，还要知道该地区的饮水是来自湿地、还是来自河水，是硬水，还是软水。,Hippocrates在流行病中详细地描述了肺结核、斑疹伤寒、流行性腮腺炎、疟疾等疾病。并用“Epidemic”来表示疾病的流行。这是关于流行病学的最初描述。,在中国最早在史记中,用“疫”、“大疫”等来表示传染病的流行。在日本，现在流行病学仍称成为疫学。现在,把传染病流行地区称为疫源地、疫区等。,（三）生物学病因的萌芽 在人类的漫长历史中，严重损害人类健康的疾病是传染病。例如：鼠疫、霍乱、天花等传染病广泛流行，严重的威胁人类的生命和健康。,天花(smallpox)（中医叫痘疮）公元前15701085年埃及的木乃
4、伊和公元前1157年的埃及法老-拉米西斯五世（Ramses V）木乃伊的脸上可见到很典型的天花留下来的疤痕。,在清王朝的历史中，紫禁城的高墙曾经无数次抵挡住了疾风暴雨，却未能抵挡住天花的肆虐横行。前后住在紫禁城里的十位大清皇帝，其中有4位皇帝得了天花(顺治、同治、康熙和咸丰),其中顺治和同治直接死于天花，康熙和咸丰虽然侥幸从天花的魔掌中逃脱出来，但在脸上却留下永久的麻子。,天花的流行，已影响到八旗子弟的数量与质量。皇室族谱玉牒有记载：顺治生有8个阿哥，其中4个早亡，6个格格竟只剩一个；康熙共有35个皇子，其中15个早亡，25个公主则死了13个。其他皇室成员的子女死的则更多。所以，防天花，实际上
5、已经成为清朝立国的国策之一。,画像中看到的康熙是仪表堂堂男子汉。其实，当时的画家掩盖了一些细节康熙脸上的麻子。这是天花给他留下的印记，而康熙能当上皇帝，也恰恰沾了天花的光。,顺治病倒后开始考虑继承人的问题，当时他看好次子福全，而顺治母亲-孝庄皇太后则坚持立皇三子玄烨。顺治就去征求汤若望的意见。汤若望是在清宫服务的西洋传教士，因知识渊博受到顺治尊重。汤若望很快帮顺治下定决心：选玄烨做接班人。理由很简单，玄烨已出过天花，对这种可怕的疾病终身免疫。,黑死病三次大流行鼠疫(plague;pest)，俗称“黑死病”，鼠疫杆菌(属于耶尔森氏菌属)，传染源？reservoir;source of infec
6、tion？黄鼠。旱獭。,黄鼠,传播途径（route of transmission）？跳蚤为传播媒介。,跳蚤,鼠疫杆菌鼠 跳蚤人 人腺鼠疫人肺鼠疫人人,历史上，有一大批科学家从事传染病病因学研究。16世纪意大利 Fracastoro（1478-1553）最早提出：“疾病可能与特异的有关”。1557年Carclano指出，“疾病的种子是能繁殖其本身是微小动物”。,19世纪半叶，显微镜的革命性的开发，微生物学在欧洲开创和发展。路易斯.巴斯德（1822-1895）罗伯特.科赫（1843-1910）巴斯德和科赫开创了微生物研究的新纪元。,（四）单一病因学说,1856年至1860年，他提出了以微生物代谢
7、活动为基础的发酵本质新理论。1857年发表的“关于乳酸发酵的记录”是微生物学界公认的经典论文。1880年后又成功地研制出鸡霍乱疫苗、炭疽热、狂犬病疫苗等多种疫苗，其理论和免疫法引起了医学实践的重大变革。,Robert Koch德国19世纪著名细菌学家发现炭疽菌和结核菌1905年获得医学诺贝尔奖。,Robert Koch(1852-1885）,到了19世纪末期微生物学的出现及发展，一些科学家研究发现：炭疽热炭疽杆菌，肺结核病结核杆菌，痢疾痢疾杆菌，霍乱霍乱弧菌。于是人们形成了这样的概念：每一种疾病必由某一种特异的病原物所引起的。这就是“特异病因学说”，也称之为。病原体万能时代。,关于一种微生物是
8、不是某病的病原，Koch提出了四个条件：从该病的每个病人都能发现的这个病原微生物；该病原微生物不仅能从病人分离出来，而且能培 养出纯品；用此纯品接种易感动物或人时，必能使该病重复出现。从感染的动物身上，能从新分离到该病原菌微生物。,1977年 Legionnaires Disease 军团病。1980年出现的AIDS 病。2003年出现的SARS。,病原体万能时代持续了10-20年。对单一病因学说产生疑问。从大量的临床和流行病学观察发现，即使是传染病，单一病因学说不能解释传染病发生流行的原因。单一病因学说过于偏重病原体的致病作用，忽略了机体和环境的作用。,（五）多病因学说,肺结核病：病原体：结
9、核杆菌 宿主因素：机体抵抗力：免疫因素、遗传因素 环境因素：经济水平、居住条件、饮食营养水平。,对非传染病，对单一病因学说不能解释疾病发生的原因。冠心病发生的原因：吸烟、高血压、三大危险因素高血脂遗传：从大量临床观察发现，有些冠心病病人发病以前，没有三大危险因素（吸烟、高血压、高血脂），而且无家族史。可能还存在其他危险因素。,对于传染病和非传染病来说，其病因不是单因素,而是多因素。有人提出，疾病的发生不是单一病因引起的，而是多个病因引起的。疾病的发生需要必要的条件，充分的条件。,也有人把疾病发生条件归纳为:致病因子，宿主因素和环境因素。致病因子：生物性：病毒，细菌，立克次体，真菌 物理性：有害
10、的物理因素。化学性：有毒化学物质。宿主因素：遗传，免疫，心理，行为等 环境因素：自然环境 社会环境,（六）Lilienfeld定义 那些能使人群发病概率升高的因素，就可认为是病因，其中某个或多个因素不存在时，人群疾病频率就会下降。,Lilienfeld AM.（1920-1984）约翰.霍普金斯大学 流行病学教授,从这个概念，我们要注意以下3个问题:人群发病概率,其含义是要观察一个较大样本的人群,不是一个人。,人群发病概率，是指要观察人群的发病率。这个概念的提出是从公共卫生和预防医学角度提出的，有利于人们实施疾病的预防与控制。,吸烟者 1万人非吸烟者 1万人 随访5年 吸烟者肺癌年死亡率为 I
11、e=0.96 人年非吸烟者肺癌年死亡率为 I0=0.07 人年RR=Ie/I 0=0.96/0.07=13.7,二、病因的研究基本步骤,流行病学（epidemiology）?研究人群中疾病的分布及其决定因素（或影响因素），并研究防制疾病及促进健康的策略和措施的科学。,（一）用描述性流行病学方法研究疾病的分布。（二）根据疾病分布的特点，建立病因假设。（三）用分析流行病学方法或实验流行病学方法验证病因假设。（四）病因推断。,（一）用描述性流行病学方法研究疾病的分布常规报表资料(死亡统计资料、疾病统计资料、人口统计资料,疾病监测等）调查的资料(现况研究,特殊调查资料)按人群，时间和地点特征 归纳整理
12、资料，描述疾病的人群分布、时间分布和地区分布 疾病分布特点,（二）根据疾病分布的特点，建立病因假设 建立病因假设方法：求同法(method of agreement)差异法(differential method)共变法(method of concomitant variation)类推法(analytical epidemiology),差异法：如果两组人群疾病频率有明显不同，而两组人群在某种因素上也有差异,则这种因素很可能成为该病的原因。例如:大骨节病的病因研究,大骨节病双手呈短指畸形,1965年9月杨建伯教授到黑龙江省尚志县元宝屯调查大骨节病。总人口2300人，汉族：2123人，朝鲜族
13、：177人。,黑龙江省尚志县元宝屯大骨节病的调查,求同法：相同事件之间找共同点 如果不同情况下的病人均具有类同的因素时，则这种因素有可能是该病的病因。,1960-1961年间，在西欧诸国家，特别是德国和英国等国，新生儿患短肢畸形明显增加。其临床特点是四肢缺损，故称为“短肢畸形”或“海豹肢畸形”，还可发生无耳、无眼、缺肾、心脏畸形等。当时即引起医学界的关注。,短肢畸形的孩子们,反应停具有一定的镇静安眠的作用，而且对孕妇怀孕早期的妊娠呕吐疗效极佳。反应停便成了“孕妇的理想选择”，在欧洲、亚洲、非洲、澳洲和南美洲被医生大量给予孕妇以治疗妊娠呕吐。,反应停与短肢畸形之间关系,（3）共变法：,某一个因素
14、的量变引起某病发病率变化时，则这种因素有可能成为该病的病因。,58 59 60 61 62,年份,20,10,5,150,100,50,短指畸形的例数,反应停的销售量,图1 德国的反应停销售量与短肢畸形的时间分布,（4）类推法：疾病分布与病因已明的疾病的分布特征相似，推测两者有共同的病因。硒与大骨节病之间关系 克山病-硒有联系 克山病与大骨节病分不相似。硒与大骨节病之间有关系。,（三）用分析流行病学方法或实验流行病学方法验证病因假设。分析流行病学方法(analytical epidemiology)1.病例对照研究(case control study)2.队列研究(cohort study)
15、实验流行病学(experimental epidemiology),1.病例对照研究方法,假设：某因素与疾病之间可能有联系？,疾病,因素暴露情况,因素暴露情况,时间,现在,过去,人群,病例组,对照组,假设：服用反应停与短肢畸形有联系？,畸形儿的母亲,正常儿母亲,病例组,对照组,怀孕后0-8周用过反应停,时间,过去,现在,假设：服用反应停与短肢畸形有联系,50,90,怀孕后0-8周用过反应停,时间,34,2,X2=69.40,P 0.001,OR=93.5,68.0%,2.0%,过去,现在,畸形儿的母亲,正常儿母亲,2.队列研究方法验证病因假设假设：某因素与疾病之间可能有联系。,人群,暴露组,非
16、暴露组,随访观察疾病的发生情况,发病率,时间,因素,现在,将来,假设：服用反应停与短肢畸形有联系？,暴露组,非暴露组,怀孕后0-8周用过,怀孕后0-8周未用过,随访观察短肢畸形的发生情况,短肢畸形的发病率,时间,现在,将来,假设：服用反应停与短肢畸形有联系？,暴露组,怀孕后0-8周用过,非暴露组,随访观察短肢畸形的发生情况,24,21485,10,51,42.0%,0.2%,发病率,时间,RR=175,AR=41.76%,短肢畸形,现在,将来,1961年12月后西德市场停止出售反应停，从1962年中出生的儿童便很少发生这种畸形。这亦可看作“干预研究”的例子。反应停灾难事件反生后，不少国家建立了
17、先天性畸形监测系统，加强了药物流行病学研究，改进药物筛选方案，生产与管理方法。,3.实验流行病学方法验证病因假设 假设：某因素与疾病之间可能有联系,人群,随机,实验组,对照组,给于这种措施,随访观察结局,疾病发生,死亡,疾病好转,时间,现在,将来,假设：乙型肝炎疫苗后可产生抗体？,实验人群,实验组,对照组,随访观察乙肝抗体情况,抗体阳性率,随机分组,时间,现在,将来,给与乙型肝炎疫苗,给生理盐水,乙型肝炎疫苗人群免疫学效果观察,实验人群,随机分组,实验组,对照组,给与乙型肝炎疫苗,随访观察乙肝抗体情况,56,54,60,1,96.4%,1.6%,抗体阳性率,时间,将来,现在,（四）病因推断(C
18、ausal Inference),三、联系与因果联系 流行病学任务之一就是研究某暴露因与疾病的原因联系（因果联系）。暴露因与疾病是否有联系?联系是流行病学的术语，是指两个变量之间有密切的数量关系。联系需用统计学判断。,1.用统计学方法判定某因素与疾病是否有统计学联系。2.若有统计学联系,这种联系是原因联系还是非原因联系？3.若有原因联系,是间接原因联系和直接原因联系？,（一）统计学联系 要判定某因素与疾病是否有联系，首先要用统计学方法确定。因素与疾病之间的联系 统计学方法检验 1.因素与疾病之间无统计学联系。2.因素与疾病之间有统计学联系。,（二）原因联系 甄别这种统计学联系是非原因联系，还是
19、原因联系。1.非原因联系：由于偏倚（选择偏倚，信息偏倚和混杂偏倚所致）。例：药物的疗效试验（非随机分组）,病人,实验组,对照组,疗效好,疗效差,给药物A,安慰剂,药物A的疗效试验,药物的疗效评价,病人,试验组,对照组,疗效好,疗效差,未随机分组,病情轻者多,病情重者多,2.原因联系（因果联系）原因联系分为：直接联系，间接联系。例如：1910年，化学疗法创始人-德国的保罗埃尔利希发明了新药新胂凡纳明，能杀灭传播梅毒的灰白螺旋体，对病人又极少有害，被称为“神弹”.性病病人接受 606（新神凡纳明）治疗-黄疸。,新神凡纳明-黄疸（肝炎）未消毒的注射器-黄疸（肝炎）注射器中的血清-黄疸（肝炎）血清中的肝炎病毒-黄疸（肝炎）乙型肝炎病毒-黄疸（肝炎）,新神凡纳明未消毒的注射器注射器中的血清血清中的乙型肝炎病毒黄疸（肝炎）,
