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1、第十章 突变和重组机理,10.1 突变的分子基础,10.1.1 碱基类似物的诱发突变,碱基替换(base substitution)：一个碱基对被另一碱基对替换。包括转换(transtion)和颠换(transversion)。,移码突变(frameshift mutation)：增加或减少一个或几个碱基对。,Base analogues 可以在DNA复制中代替某种碱基，引起配对错误，从而由一种碱基对代替另一种碱基对。,5-溴尿嘧啶(5-bromouracil,BU)是胸腺嘧啶的结构类似物。,A,T,A,T,A,BU,G,BU,A,T,A,BU,G,C,G,C,G,BU,A,BU,A,BU,G
2、,C,G,C,A,T,2-氨基嘌呤(2-aminopurine)可取代腺嘌呤与T配对,A,T,AP,T,A,T,A,T,AP,C,G,C,AP,T,叠氮胸苷(AZT,azidothymidine)：T的类似物,是用于治疗爱滋病(acquired immunodeficiency syndrome)的一种药物。,HIV-1,人的细胞,反转录,RNA,cDNA,整合入宿主DNA,新病毒,AZT在病毒RNADNA的阶段是反转录酶的底物，但在细胞中却不是DNA聚合酶的合适底物。这样AZT的作用是一种选择性的毒物，可以抑制病毒cDNA的产物，阻断新的病毒的合成。,10.1.2 改变DNA化学结构的诱变剂
3、,亚硝酸(nitrous acid,HNO2)：具有氧化脱氨作用。,A,H,HNO2,C,U,HNO2,G,HNO2,X,C,G,NA,U,A,A,T,A,T,NA,H,C,C,G,发生碱基转换,烷化剂,烷化剂是目前应用最广泛而有效的诱变剂。最常用的有甲基磺酸乙酯(EMS)、甲基磺酸甲酯(MMS)、亚硝酸胍等。它们都带有一个或多个活泼的烷基，这些烷基能够移到其他电子密度较高的分子中去，是碱基许多位置上增加了烷基，从而多方面改变氢键的结合能力。,烷化作用主要发生在碱基的N1、N3、N7位置上。最容易发生在G的N7位置上，形成7-烷基鸟嘌呤。7-烷基鸟嘌呤可与胸腺嘧啶配对，从而产生GCAT的转换。
4、,烷化作用可使DNA的碱基容易受到水解而从DNA上裂解下来，造成碱基的缺失。从而引起碱基的转换与颠换及移码突变。,结合到DNA分子上的化合物（插入突变剂）,(Intercalating mutagents),包括原黄素(proflavin)、acridine orange等。它们通过插入到DNA双螺旋双链或单链的两个相邻的碱基之间，起到插入诱变的作用，这种突变往往是移码突变。,Acridine类诱发突变的一个重要特征是，acridine化合物所诱发的突变型能用acridine来使之回复，但不能有碱基类似物使之回复,TACGA ATCGGGTATT,ATGCT TAGCCCATAA,TACGA
5、ATCGGGTATT,ATGCT TAGCCCATAA,CG,染料分子嵌入,复制,插入一个碱基对,移码突变,辐射的诱变作用,紫外线（ultraviolet light，UV）：能使DNA产生两种光生成物环丁烷嘧啶光二聚体和6-4光生成物。,胸腺嘧啶二聚体通常发生在同一DNA链上两个相临的胸腺嘧啶之间，也可发生在不同单链之间，这种二聚体是很稳定的。,阻碍单链分开，影响复制,复制,在胸腺嘧啶对应处随意渗入碱基，引起突变。,黄曲霉素B1(aflatoxin B1,AFB1),在鸟嘌呤N-7位置上形成一个加成复合物进而产生无嘌呤位点。它要求SOS系统参与，SOS越过这些无嘌呤位点并在其对应处选择性插入
6、腺嘌呤。,A C G T A,T G C A T,AFB1,A C T A,T G C A T,复制,A C G T A,T G C A T,A C T A,T G A A T,复制,A C T T A,T G A A T,基因突变与氨基酸顺序,同义突变(same sense mutation)：密码子发生改变，但所编码的氨基酸不变。错义突变(missense mutation)：DNA中碱基对替换，使mRNA的某一密码子改变，由它所编码的氨基酸不同。很多错义突变造成蛋白质的部分或完全失活，从而表现出突变性状。无义突变(nonsense mutation)：碱基替换改变了mRNA上的一个密码子
7、，成为3个密码子UAG，UAA和UGA中的一个时，就出现无义突变。,突变热点(hot spots of mutation)和增变基因(mutator genes),突变位点在基因内的分布并不是随机的，某些位点上突变型很多，其突变率大大高于平均数。这些位点就称为突变位点。,形成突变位点的最主要原因是5-甲基胞嘧啶(MeC)的存在。,MeC,诱变剂,氧化脱氨,T,短的重复序列也容易形成突变热点。因为这些地方容易发生插入或缺失，这是由于DNA复制时发生模板链与新生链之间碱基配对的滑动造成的。,增变基因(mutator genes)：基因组中某些基因的突变可使整个基因组的突变率明显上升，这类基因称为增
8、变基因。,增变基因主要有两类：DNA多聚酶的各个基因和Dam基因。,10.2 重组的分子基础,10.2.1 非相互重组(non-reciprocal recombination),特点：1.重组的产物不互补，遗传信息不对称交流。2.等位基因严重偏离孟德尔比率。,基因转换(gene conversion),Neurospora 的 杂交子囊类型,子囊类型,分裂类型,MI MI MII MII MII MII,非交换型,交换型,Neurospora 中 pdxp pdx 杂交，其中个子囊的结果,孢子对,第一对第二对第三对第四对,子囊,pdxp pdx pdx pdx pdxp pdxp pdxp
9、pdx pdx pdxp pdx pdx,pdx,pdxp,pdx,pdxp,pdx,pdx,pdx,pdxp,pdxp,pdx,pdxp,基因转变：在减数分裂过程中，一个等位基因转变为另一等位基因的现象。,特征：具高保真性，即转换后的等位基因与转换者完全相同。转换事件往往与邻位的交换事件相伴而生。交换频率比转换频率高好几倍，且涉及到相同的染色单体。转换会提高相邻交换的负干涉系数。极性化分离。,减数后分离(post-meiotic segregation)：其异常分离在重组过程中形成的杂合双链DNA分子没有得到及时较正，在随后有丝分裂中随着DNA复制和染色单体分裂所致。,Olive等对粪生粪壳
10、菌(soxdoria fimicola)的研究：,gA ga,如果染色体中每一条双链都是纯合互补，则减数分裂产生的 4 个子囊孢子再经一次有丝分裂产生的 8 个孢子不论是否发生重组都应当是相同的基因型成对排列。因此异常分离一定是有异源上链的存在。这种异常分离是有丝分裂的产物，故称为减数后分离。,遗传重组的机制,5.3.1 交叉型学说(chiasmatype theory),1909年由Janssens 提出,5.3.2 模板选择假说(copy choice hypothesis),1955年由Lederberg提出,特点：不主张交换是断裂、再接过程,交换是断裂、再接的过程,噬菌体DNA,A品系
11、,+,c mi,B品系,复感染,轻培养,13C 和 15N 重标记,12C 和 14N 轻标记,裂解，密度梯度离心,c+,c mi+个体必定是通过两个标记基因之间发生交换而产生的。由于mi+位于标记轻链的末端所以重组后代的染色体大部分是是重标记。,Holliday 模型(hybrid DNA model),Robin Holliday于1964年提出了重组的杂合DNA模型,A B,a b,A B,a b,A B,a b,A B,a b,A B,a b,A,B,a,b,A,B,a,b,A,B,a,b,A,B,a,b,A,B,A,B,a,b,a,b,A,b,a,B,横切,纵切,A g+,A g+,a g,a g,44正常分离,未重组，无异源双链,A g+,a g,a g,a g+,A g+,A g,A g+,a g,a g+,A g+,A g,部分校正,53异常分离,A g+,a g,a g,a g+,A g+,A g,A g+,a g,a g+,A g+,全部校正,62异常分离,A g+,a g,a g,a g+,A g+,A g,未校正,44异常分离,基因转变实质上是异源双链DNA错配的核苷酸对在修复校正过程中所发生的一个基因转变为他的等位基因的现象。,
