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1、,第十三章 代谢调节,仲恺农业工程学院化学化工学院,主要内容,第一节 物质代谢的相互关系,各类物质的代谢关系,一、糖代谢与脂类代谢的相互关系,糖与脂类能互相转变。糖转变成脂肪的步骤：糖先经酵解过程，生成磷酸二羟丙酮及丙酮酸。磷酸二羟丙酮可还原为甘油。丙酮酸经氧化脱羧后转变为乙酰辅酶A，再缩合生成脂肪酸。脂类分解产生的甘油可经磷酸化生成-甘油磷酸，再转变为磷酸二羟丙酮。后者沿酵解过程逆行即可生成糖。,摄入的糖量超过能量消耗时，糖可以转变成脂肪。,脂肪转变成糖的过程有一定限度脂肪酸通过-氧化，生成乙酰辅酶A。在植物或微生物体内，乙酰辅酶A可缩合成三羧酸循环中的有机酸，如经乙醛酸循环生成琥珀酸，琥珀
2、酸再参加三羧酸循环，转变成草酰乙酸，由草酰乙酸脱羧生成丙酮酸，丙酮酸即可转变成糖。但在动物体内，不存在乙醛酸循环，通常情况下乙酰辅酶A都是经三羧酸循环而氧化成二氧化碳和水，生成糖的机会很少。脂肪的甘油部分能在体内转变为糖,脂肪的分解代谢受糖代谢的影响,二、糖代谢与蛋白质代谢的相互关系,糖是生物机体重要的碳源和能源，可用于合成各种氨基酸的碳链结构，经氨基转化或转氨后，即生成相应的氨基酸。此外，糖分解过程中产生的能量，尚可供氨基酸和蛋白质合成之用。蛋白质可以分解为氨基酸，后者在体内可转变为糖。许多氨基酸在脱氨后转变为丙酮酸、酮戊二酸、琥珀酸、草酰乙酸而生成葡萄糖和糖原。这类氨基酸称为生糖氨基酸。,
3、糖代谢的中间产物可氨基化生成某些非必需氨基酸,大部分氨基酸脱氨基后，生成相应的-酮酸，可转变为糖。,三、脂类代谢与蛋白质代谢的相互关系,细胞膜由类脂和蛋白质组成。脂类在分解过程中能释放出较多的能量，因此可作为体内储藏能量的物质。脂类与蛋白质之间可以相互转变。脂类分子中的甘油可先转变成丙酮酸，再转变为草酰乙酸及-酮戊二酸，然后接受氨基而转变为丙氨酸、天冬氨酸及谷氨酸。脂肪酸可以通过-氧化生成乙酰辅酶A，后者与草酰乙酸缩合进入三羧酸循环，从而跟天冬氨酸及谷氨酸相联系（可能性受限制）在植物和微生物中存在乙醛酸循环。可以由而分子乙酰辅酶A合成一分子琥珀酸，用以增加三羧酸循环中的有机酸，从而促进脂肪酸合
4、成氨基酸。但在动物体内不存在乙醛酸循环。一般来说，动物组织不易利用脂肪酸合成氨基酸,蛋白质转变成脂肪，则在动物体内也能进行。生酮氨基酸在代谢中能生成乙酰乙酸，由乙酰乙酸再缩合成脂肪酸。生糖氨基酸通过丙酮酸可以转变为甘油，也可以在氧化脱羧后转变为乙酰辅酶A，再经丙二酸单酰途径合成脂肪酸此外磷脂分子中的胆胺或胆碱，主要成分是由丝氨酸转变而生成。丝氨酸在脱去羧基后形成胆胺。胆胺是脑磷脂的组成成分。胆胺在接受甲硫氨酸提供的甲基后，即形成胆碱。胆碱是卵磷脂的组成成分。,四、核酸代谢与糖、脂类和蛋白质代谢的相互关系,核酸是细胞中重要的遗传信息物质，它通过控制蛋白质的合成，影响细胞的组成成分和代谢类型。许多
5、核苷酸在各类有机物质代谢中起着对底物的活化和载体的作用。糖代谢中所产生的五碳糖为核苷酸合成提供碳骨架，糖的异生双糖与多糖的合成也需要核苷酸核酸本身的合成又受到其他物质特别是蛋白质的作用和控制。,综上所述，可以看出，糖、脂类、蛋白质和核酸等物质在代谢过程中都是彼此影响，相互转化和密切相关的。三羧酸循环不仅是各类物质共同的代谢途径，而且也是它们之间相互联系的渠道。,返回,一、细胞水平的代谢调节细胞水平的调节就是细胞内酶的调节，包括酶的含量、分布、活性等调节。1、酶在细胞内分隔分布 避免了 各种代 谢途径 互相干 扰。,第二节 代谢调节的种类与机制,主要代谢途径（多酶体系）在细胞内的分布多酶体系 分
6、布 多酶体系 分布糖酵解 胞液 胆固醇合成 胞液和内质网磷酸戊糖途径 胞液 磷脂合成 内质网糖原合成 胞液 尿素合成 线粒体和胞液脂肪酸合成 胞液 蛋白质合成 核糖体糖异生 胞液 DNA及RNA合成 细胞核脂肪酸-氧化 线粒体 多种水解酶 溶酶体三羧酸循环 线粒体 呼吸链 线粒体酮体生成 肝细胞线粒体,代谢调节作用点限速酶、关键酶 调节代谢反应的速度与方向，可通过限速酶与关键酶来完成，即调节这些酶的活性与酶的含量。体内酶活性的大小虽受pH、温度等条件影响，但一般机体平时的体温、pH改变很小，底物浓度虽有变化，但变化也不太大，所以体内调节酶的活性主要是通过改变现有的酶的结构与活性，即酶的“别构调
7、节”与“化学修饰调节”两种方式。,1）酶的别构调节酶分子因受某些代谢物质的作用后发生分子空间构象的轻微改变，从而引起酶活性的改变，这种现象称为别构调节，引起酶别构的物质称为别构剂，它与酶分子结合的部位往往是酶的非催化部位，即活性中心外别的部位，即别位或调节部位，因此别构调节也被称为变构调节，具有变构调节的酶又称为别构酶。别构酶都是具有四级结构，是由多个亚基组成的酶蛋白，一般由调节亚基与催化亚基组成。别构剂与调节亚基结合，而底物则与催化亚基结合，催化代谢反应，别构剂与调节亚基是通过非共价键结合的，当结合后，可以引起酶蛋白分子中调节亚基进尔整个酶蛋白分子构象的轻微改变，酶蛋白分子变得致密或松弛，从
8、而引起酶活性的升高或降低，亦即别构激活或别构抑制。,在一个合成代谢体系中，其终产物常可使该途径中催化起始反应的限速酶反馈别构抑制，例如长链脂肪酰辅酶A抑制乙酰辅酶A羧化酶活性，从而抑制脂肪酸的合成；体内高浓度胆固醇可抑制肝中胆固醇合成的限速酶HMGCoA还原酶活性，可以防止产物胆固醇过多堆积、能量浪费而起着快速的调节作用；足够多的ATP能够别构抑制磷酸果糖激酶活性以及6磷酸葡萄糖能抑制已糖激酶活性，从而抑制葡萄糖进一步氧化分解放能起负反馈自动调节作用，使机体维持在相对恒定的生理状态，此时细胞内ATP已足够多；而ADP、AMP浓度升高可激活磷酸果糖激酶活性等，这种酶的别构调节作用，在生物界普遍存
9、在，是一种快速、灵敏的调节。,2）酶的化学修饰调节酶蛋白肽链上丝氨酸、苏氨酸、酪氨酸等残基上的羟基，可受另一激酶催化、消耗ATP而被磷酸化，反之也可受（蛋白质）磷酸酶水解重新脱去磷酸从而发生可逆磷酸化与去磷酸化作用；酶蛋白分子上也可以腺苷酸化和去腺苷酸化等化学修饰，其中又以磷酸化与脱磷酸最为多见且重要。酶经共价化学修饰磷酸化后，其催化活性有的被激活、有的被抑制，从而实现体内另一类酶活性的快速化学修饰调节，且这也是衔接激素调控代谢酶活性的重要方式。,无活性型糖原合成酶D活性型糖原合成酶 i,化学修饰的级联式的调节,肌肉中的（糖原）磷酸化酶是典型的酶共价化学修饰实例。（糖原）磷酸化酶有两种存在形式
10、。即无活性的磷酸化酶b与有活性的磷酸化酶a，前者肽链上特定丝氨酸残基上OH，在磷酸化酶b激酶的催化下，消耗ATP使之磷酸化而转变成高活性的磷酸化酶a二聚体，二分子二聚体还可再聚合成有活性的磷酸化酶a四聚体。反之，该酶蛋白分子经磷酸酶催化脱去磷酸即可使该酶失活。,化学修饰酶大多有无活性（或低活性）与有活性（或高活性）两种形式存在，其互变的可逆双向反应又由不同的酶催化，且伴有共价键的变化，因此磷酸化需经激酶催化还有放大效应，其调节效率要比酶的变构调节效率高，磷酸化虽需要消耗ATP，但其ATP的消耗量远比酶蛋白的生物合成少得多，而且比酶蛋白生物合成的调节要迅速，又有放大效应，因此化学修饰调节是体内酶
11、活性较经济、高效率的调节方式，且化学修饰调节又受到上一级水平激素调节的调控。有些酶往往可以同时存在上述两种方式的调节，例如磷酸化酶b既可被AMP和Pi别构激活、被ATP和G-6-P别构抑制；另一方面，也可以受磷酸化酶b激酶的催化而发生磷酸化而激活，进行化学修饰调节。,目前已知可以受化学修饰调节的酶几乎又都是别构酶。而别构调节是细胞的基本调节方式，对于维持机体代谢物和能量的平衡起重要作用。但当别构调节剂浓度很低而不能很好地发挥别构调节作用时，少量激素，即可通过一系列级联式的酶促化学修饰从而使酶从无活性变成有活性从而发挥高效的调节作用。因此体内关键酶、限速酶的活性经别构与化学修饰两种方式调节，相辅
12、相成，调节着体内正常、合适的新陈代谢速度。,酶 化学修饰类型 酶活性改变,糖原磷酸化酶 磷酸化/脱磷酸 激活/抑制磷酸化酶b激酶 磷酸化/脱磷酸 激活/抑制糖原合成酶 磷酸化/脱磷酸 抑制/激活丙酮酸脱羧酶 磷酸化/脱磷酸 抑制/激活磷酸果糖激酶 磷酸化/脱磷酸 抑制/激活 丙酮酸脱氢酶 磷酸化/脱磷酸 抑制/激活HMG-CoA还原酶 磷酸化/脱磷酸 抑制/激活乙酰CoA羧化酶 磷酸化/脱磷酸 抑制/激活 激素敏感脂肪酶 磷酸化/脱磷酸 激活/抑制,酶促化学修饰对酶活性的影响,2、酶含量的调节1）酶蛋白生物合成的诱导与阻遏 使酶蛋白合成增加的作用称为诱导（induction），引起诱导作用的物
13、质称为诱导剂；而使酶蛋白合成减少的作用称为阻遏（represtion），引起阻遏作用的物质称为阻遏剂。诱导剂与阻遏剂发挥作用的环节是通过DNA的转录与翻译过程，尤其是通过转录过程，也就是通过基因表达的调控来发挥作用。底物的诱导 精氨酸可诱导Hela细胞中精氨酸酶的合成、色氨酸可诱导小鼠肝细胞中色氨酸吡咯酶的合成。长期以高糖、低蛋白质作为主要饮食的亚洲发展中国家人民，消化液中淀粉酶活性就要比西方发达国家人群高，而蛋白酶的活性就比较低。长期酗酒的人由于酒精的诱导，肝中醇脱氢酶的活性就比较高，能迅速代谢降解乙醇，因此一般不容易喝醉。底物诱导酶蛋白生物合成的例子在自然界存在相当普遍。,激素的诱导 长期
14、用糖皮质激素药物的重度慢性哮喘和慢性肾性、红斑狼疮病人，体内糖异生关键酶合成与活性就偏高，促使蛋白质转化生成糖，因此常可表现出高血糖，且骨骼疏松而容易骨折、皮肤细薄、全身抵抗力降低容易感染等。药物的诱导 安眠药苯巴比妥可以诱导肝微粒体中葡萄糖醛酸转移酶的生物合成，可用以治疗新生儿黄疸，由于葡萄醛糖醛酸转移酶活性的升高，使胆红素更容易结合葡萄糖醛酸后排泄。长期服用会产生耐药性，应规范使用抗生素等药物。产物的阻遏 高胆固醇可以阻遏机体胆固醇合成途径中关键的HMGCoA还原酶本身的生物合成。但这种阻遏作用不完善，仅在肝中有负反馈，但在小肠中并无此负反馈调节作用，因此高脂血症尤其是高胆固醇血症的病人还
15、需注意减少日常饮食中胆固醇的摄入量。,2）酶蛋白分子降解的调节 饥饿时乙酰辅酶A羧化酶活性降低，主要是由于该酶蛋白分子降解失活速度增加之故，此时体内脂肪酸与脂肪的合成就会适应性地调节减少，保证乙酰辅酶A大量氧化分解供能以应急。但酶蛋白降解以调节细胞中酶含量的作用，远不如酶蛋白诱导生成调节细胞中酶含量的作用来得明显与重要。,二、激素水平的代谢调节,通过激素调节体内的代谢，是动、植物，尤其是高等动物体内代谢调节的主要方式。激素作用的特点是微量、高效、有放大效应，且有较高的组织特异性与作用效应特导性，这都是由于各靶细胞上有各种激素特异受体分布之故。因为激素发挥调节作用首先必需与相应受体、非共价可逆识
16、别结合，且其结合具有高度亲和力，可饱和性以及激素产生的生物效应只决定激素与受体结合的量，而不单纯决定激素的量或血中的浓度。,两类激素的两种调节作用机理 根据激素受体在细胞中的定位，可将激素的作用机理分成两大类：1、通过与细胞膜上受体结合发挥作用的激素，例如蛋白质、肽类激素、几茶酚胺类激素等（水溶性，不能通过细胞膜的磷脂双分子层结构而进入靶细胞内）2、通过与靶细胞内的受体结合而发挥作用的，例如类固醇激素、甲状腺激素等（脂溶性，容易直接通过细胞膜甚至核膜从而进入细胞内直接发挥作用）,1、激素通过细胞膜受体的调节作用机理 除与膜上受体结合可以改变靶细胞膜的通透性外，主要通过G蛋白及第二信使如cAMP
17、、cGMP、IP3、Ca2+再经蛋白激酶PKA、PKG、PKC、PKCM等，经引起一些靶酶的磷酸化与去磷酸化共价修饰调节代谢产生生物效应另一些靶蛋白质的磷酸化，包括抗利尿激素的作用机制中，与肾脏肾小体收集管上靶细胞膜受体蛋白结合后，可增加细胞膜的通透性，加速水顺渗透压梯度从低渗的原尿向肾小管中重吸收，从而发挥抗利尿作用。cAMP蛋白激酶系统对代谢的调节作用十分复杂，也包括使细胞核中组蛋白、非组蛋白（酸性蛋白）磷酸化而使DN分子某些基因去阻遏而加速转录开放；也可使胞质中核蛋白体上蛋白质磷酸化而直接加速细胞蛋白质合成的翻译过程等。肾上腺素通过第二信使cAMP，磷酸化激活磷酸化酶b激酶，再通过磷酸化
18、激活磷酸化而促进糖原分解，也同时通过磷酸化抑制糖原合成酶活性从而抑制糖原合成，糖原分解增加而糖原合成减少两者配合的结果，最终是使血糖浓度升高的生化机制，为激素调节典型实例。,膜受体激素的作用方式,2）激素通过细胞内受体的调节作用机理激素直接进入细胞内，与胞质（或核内）受体特异结合形成活性复合物，由于受体构象改变可从胞质移入细胞核中作用于染色体DNA上激素反应元件，促进或抑制相邻结构基因转录的开放或关闭从而发挥代谢的调节作用，肾上腺糖皮质激素诱导糖异生关键酶合成的增加即通过此机制，其中间步骤也包括激素受体活性复合物进入靶细胞核内后，与某些非组蛋白结合调节结构基因的开放、影响DNA、组蛋白、非组蛋
19、白三者的结合，诱导某些蛋白质合成而产生生物效应。,胞内受体激素的作用方式,类固醇激素和甲状腺素通过胞内受体对代谢的调节作用,胰岛素调节代谢的作用机理 胰岛素是人们认识最早、治疗糖尿病应用最广泛的激素药物之一，糖尿病的发病率在内分泌腺疾病中居首位，且胰岛素受体在体内肝、骨骼肌、心肌及脂肪细胞中分布十分广泛，但人们对胰岛素发挥作用的生化机理，至今也尚未完全清楚。,胰岛素主要与靶细胞膜上的嵌入糖蛋白受体结合而发挥作用。鼠肝细胞胰岛素受体是由2个亚基与2个亚基组成的四聚体（）2，二种亚基分子量分别是135kda与95kda，亚基间以二硫键相连。亚基在靶细胞浆膜外侧,可与胰岛素结合,亚基为跨膜结构，在浆
20、膜内C端有酪氨酸蛋白激酶活性。当胰岛素与其受体亚基结合后，可激活其亚基上酪氨酸蛋白激酶活性，作为启动开关，受体蛋白自身1146、1150和1151位酪氨酸残基磷酸化活化后，再磷酸化从而活化胰岛素受体底物（insulin receptor substrate，IRS）蛋白质分子中特定的酪氨酸残基，再进一步与Src同源结构域2（Src homology 2 domain，SH2）的蛋白质分子结合，从而活化细胞信号传递途径，再级联放大效应作用于下游蛋白质分子从而发挥调节靶细胞糖、脂等代谢与细胞生长、分化等作用。,三、整体水平的代谢调节,整体调节就是神经体液调节。在整体调节中，神经系统可协调调节几种激
21、素的分泌。在整体水平上，就激素而言，也不是单一激素，而是多种激素共同协调，综合对机体代谢进行调节。例如调节机体血糖浓度的恒定就有降血糖激素与一组升血糖激素共同作用的结果，使机体血糖浓度即使是在餐后与饥饿时都不会有太大的波动。1、饥饿时的代谢调节 人肝糖原的总量大约100g，饥饿半天理论上肝糖原已完全耗尽，但事实上人几天不进食，血糖浓度仅趋向降低，但人尚清醒并维持生命，这是胰岛素、胰高血糖素以及肾上腺素、肾上腺皮质激素等分泌综合调节作用的结果，其中包括脂肪动员、酮体生成增加以补充葡萄糖供能的不足，骨骼肌等组织中蛋白质分解的加强，以氨基酸作为原料加强肝中的糖异生作用，同时外周组织中葡萄糖利用减少、
22、酮体利用的增加以确保大脑与红细胞中葡萄糖的持续供应，甚至大脑也可增加酮体的利用以节约利用葡萄糖等。,此时，血糖浓度的低水平维持，是饥饿时机体综合调节的重要目标。虽然心肌、骨骼肌等组织可以利用脂肪酸、酮体或氨基酸来氧化分解供能、维持生命，但少量葡萄糖的存在仍是氧化分解酮体与脂肪酸的必要条件，因为酮体与大量乙酰辅酶A的氧化，还必需依赖来自葡萄糖转变生成的草酰乙酸结合才能进入三羧酸循环彻底氧化分解，即使较长期饥饿血糖浓度仍能勉强维持在60mg%的水平，此时蛋白质分解减慢以保留对生命重要的蛋白质,因此肝中糖异生也减慢，而脂肪动员分解进一步加快，大脑及外周组织利用酮体和脂肪酸氧化分解供能也进一步加强，可
23、占能量来源的85%以上。饥饿时机体各组织的主要供能物质是脂肪和蛋白质，但大量脂肪的动员分解易引起酮症酸中毒，而组织蛋白质的大量降解、出现明显负氮平衡也会明显消耗体质、大大降低机体的抵抗力，因此临床上及时抢救给饥饿病人输入葡萄糖可减少脂肪的过多动员分解造成的酮症酸中毒，也可减少病人体内蛋白质的大量消耗，每输入100g葡萄糖可减少体内50g蛋白质的分解，有利于机体病后的迅速康复。,2、应急时的代谢调节 应急是机体受到创伤、手术、缺氧、寒冷、休克、感染、剧烈疼痛、中毒、强烈情绪激动等情况下的一种整体神经综合应答反应调节过程。机体应付应急的能力是有一定限度的，若长期应急的消耗也会导致机体衰竭而危及生命。包括交感神经兴奋、下丘脑促肾上腺皮质激素释放激素，脑垂体促肾上腺皮质激素，最后肾上腺糖皮质激素和肾上腺髓质激素分泌的增加，同时胰岛素等分泌相应减少,使肝糖原分解及血糖浓度升高，糖异生加速，脂肪动员和蛋白质分解加强，机体呈负氮平衡，同时相应的合成代谢抑制，最终使血中葡萄糖、脂肪酸、酮体、氨基酸等浓度相应升高，使机体各组织能及时得到充足能源和营养物质的供应，有效地应付紧急状态，安然渡过险情。但机体呈消瘦、乏力并消耗氮。,
