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1、ARB/HCTZ在高血压伴糖尿病患者中的临床应用价值,我国糖尿病患病率在迅速增长,中华医学会糖尿病分会 http:/,超过60%的糖尿病患者合并高血压,1.Singapore Med J 2008;49(11):868-873,2.中国糖尿病防治指南20103.Deedwania PC.Arch Intern Med.2000;160(11):1585-94.,高血压和糖尿病都是心血管和肾脏病变的重要危险因子高血压可使糖尿病患者的心血管风险提高近2倍，同样地，糖尿病也可使高血压人群的心血管风险增加2倍。因此二者并存的心血管危害的净效应是普通人群的4-8倍高血压和糖尿病并存时，动脉粥样硬化大大增
2、加，患心血管疾病的概率可高达50%，心血管疾病死亡风险也显著升高,高血压糖尿病事件增加,糖尿病增加高血压患者的心血管事件风险,4.SHEP Cooperative Research Group.JAMA.1991;265:3255-3264.5.Staassen JA et al,Lancet.1997;350:1757-1764.6.Wang JG et al.Arch Intern Med.2000;160:211-228.,ADVANCE研究严格降压较强化降糖的心血管获益更大,0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60随访时间（月）,7.Lancet 2007;370:
3、829408.ADVANCE Collaborative Group.N Engl J Med.2008;358:2560-72.,SHEP研究糖尿病高血压患者降压后获益更多,9.Curb JD,et al.JAMA.1996;276(23):1886-92.,HOT糖尿病亚组分析高血压伴糖尿病患者需要更低的目标血压,10.Hansson L et al,Lancet 1998;351:1755-1762.,从 UKPDS 到 ADVANCE 到 ACCORD,SBP,134 vs.140 144 vs.154,119 vs.133,ACCORD,ACC,Myocardial infarcti
4、onMicrovascular end points,50,40,30,20,10,0,110,120,130,140,150,160,170,Adjustdincidence per 1000 person years(%),ACCORD:主要/次要终点,Also examined fatal/Nonfatal HF(HR=0.94,p=0.67),a composite of fatal coronary events,nonfatal MI and unstable angina(HR=0.94,p=0.50)and a composite of the primary outcome,
5、revascularization and unstable angina(HR=0.95,p=0.40),ACCORD研究的启示,Event,115-120mmHg,130-135mmHg,?,SBP,140 mmHg,ACCORD,多数指南建议的合并糖尿病高血压的降压目标,2005年中国高血压防治指南,2007ESH/ESC指南,2007 NKF-KDOQI 指南,2008ASH指南,2010ADA指南,目标血压130/80mmHg,合并糖尿病的血压控制目标,合并糖尿病的血压控制目标,“考虑到我国人群卒中发生率显著高于欧美国家，降低卒中致死致残率应成为我国高血压防治主要内容，因此严格控制血
6、压水平对于我国2型糖尿病患者具有更为重要的意义”“本共识仍推荐将130/80 mmHg 作为多数2型糖尿病患者的降压治疗目标值”“对于高龄患者、一般健康情况较差或已发生严重大血管并发症的患者，可将140/90mmHg作为降压目标”,11.2010 糖尿病患者多重危险因素综合管理中国专家共识,中国三甲医院糖尿病伴高血压患者达标率仅15,血压达标标准：糖尿病或肾病患者血压130/80mmHg其他患者140/90mmHg,开放性、多中心的横断面观察性登记研究，入组已接受降压药物治疗的门诊高血压患者2009年4月-6月，共纳入全国22个城市，100家三甲医院涉及心血管科、肾内科、内分泌科 5186例高
7、血压患者,总体,伴冠心病,伴糖尿病,血压达标率(%),0.00,5.00,10.00,15.00,20.00,25.00,30.00,35.00,40.00,31.1%,31.3%,14.9%,13.2%,伴肾脏疾病,12.胡大一等，中国门诊高血压患者治疗现状登记研究，中华心血管病杂志2010年3月,合并糖尿病降压达标困难原因分析,态度知识基础时间/实践局限血压监测不充分仅关注短期目标,态度担心药物副作用缺乏疾病教育/反馈药物成本卫生保健途径,13.Am J Kidney Dis.2000;36(3):646-661.14.J Hypertens 2005;23:230515.Hyperten
8、sion 2000;35:103816.Am J Hypertens 2004;17:91517.J Cardiometab Syn 2007;2:114,治疗困难,医生因素,患者因素,疾病因素,RAS激活容量增多血流动力学改变靶器官损伤,血糖过高可使近端肾小管上血管紧张素II表达过多,AGE 可以肾脏RAS各成分表达增加,18.Kidney International,Vol.55(1999),pp.45446419.Diabetes 2007;376,糖代谢障碍引起肾内RAS过度激活,D-glucose,mM,IR-rANG%of control,100%,200,150,100,50,5
9、,15,25,20,10,*,*,*,糖尿病状态下肾脏RAS激活对容量负荷增加的重要影响,高灌注高滤过,肾小管滤过葡萄糖增多,近端肾小管重吸收Na增多，到达致密斑的Nacl 反而减少,肾小管-小球反馈无法 充分发挥,RPF GFR过高,糖尿病状态下肾小管-小球反馈异常,过多葡萄糖滤过后从近端肾小管重吸收 需要钠离子一起参与，造成Na重吸收增多,Na-Glu-T,容量增多血压增高,+,肾脏RAS激活Ang II,容量负荷增加SV 高血糖导致血浆渗透压增高，循环容量增多 葡萄糖钠转运体激活：RAS激活 肾小管钠重吸收增加：RAS激活、胰岛素抵抗和交感激活系统RAS指标不易表现（血RAS指标被模糊）
10、肾脏RAS过度兴奋使过高容量不能得到调节-PR交感神经过度兴奋-PR血管病变，顺应不良：AGE、脂代谢-CP,高血压伴糖尿病的病理生理特点RAS激活和容量增多,MAP(SV+RR)+(PR+CP),糖尿病患者血压130/80mmHg(eGFR50ml/min),SBP高于目标血压20mmHg起始应用ARB或ACEI并逐步加至足量,SBP高于目标血压20mmHg起始应用ARB 或ACEI+噻嗪类利尿剂 或CCB,加用长效噻嗪类利尿剂或者CCB,加用CCB或受体阻滞剂,2-3周内复查血压仍未达标,使用醛固酮受体阻滞剂若已用CCB，加用另一亚类CCB药物,4周内复查血压仍未达标,建议高血压专科医生会
11、诊,ASH推荐：SBP高于目标血压20mmHg的糖尿病患者首选ARB+利尿剂作为初始治疗,2-3周内复查血压仍未达标,2-3周内复查血压仍未达标,19.George L et al.J Clin Hypertens.2008;10:707-13,2010ADA指南推荐：RAS阻断剂+利尿剂是高血压伴糖尿病患者的一线联合方案,BP130/80 mmHg,BP:130-139/80-89 mmHg,BP140/90 mmHg,生活方式干预3个月,BP130/80 mmHg,糖尿病伴高血压药物治疗方案必须包括ACEI或ARB若需进一步控制血压可加用利尿剂 eGFR 30 ml/min/1.73 m2
12、时，加用噻嗪类利尿剂 eGFR30 ml/min/1.73 m2 时，加用袢利尿剂(C)为降压达标，常需要多个药物(2个)进行治疗(B),20.Diabetes Care.2010;33:S11-S-61.,利尿剂在高血压伴糖尿病中的应用利：降压疗效、循证证据弊：对糖代谢/血钾的影响利弊？弊利？,ARB与小剂量利尿剂联合用药降压达标率最高,38.Lawson Health Research Institute,London,On,Canada;sanofi-aventis Canada Laval,Qubec,Canada,达到BP控制目标的患者比例：35%ARBs+HCTZ vs：30%AC
13、IEs+HCTZ(p=0.006)，32%ARBs+CCBs(p=0.03)，28%ACEIs+CCBs(p=0.001).,时间(相对于起始治疗的季度),BP达标患者比例随治疗时间的变化(相对于起始治疗的季度),用与不用氢氯噻嗪的比较,主要终点：包括心血管死亡、脑卒中和心肌梗死,LIFE研究再分析:氢氯噻嗪增加ARB获益,SHEP研究糖尿病患者使用利尿剂获益更多,35.Curb DJ,et al.JAMA.1996;276(23):1886-1892.,*P0.05 for treatment effect in diabetics compared to nondiabetics CV=c
14、ardiovascular,MI=myocardial infarction,CHD=coronary heart disease,Diabetes in Large Hypertension Trials,36.Tidssky Nor Laegeforen,2009 Sep 10;120(17):1740-4.,高血压伴糖尿病相关临床研究显示利尿剂组和非利尿剂组不良事件发生率相当,观察12,550例患者6年显示不同药物对新发糖尿病的影响,21.T.W Gress et al N Eng J Med 2000;342:905-12,1.4,小剂量利尿剂未增加糖尿病发生风险,37.Am J Hy
15、pertens.2010 Apr;23(4)440-6.Epub 2010 Jan 28.,利尿剂剂量加倍降压疗效未加倍但血钾显著降低,利尿剂相关糖代谢异常与利尿剂应用后导致的低血钾有关,22.ZIHkb,A J,et al.Hypertension 2006;40:219-224,血容量,心输出量,肾血流量,RAS,体位性低血压,GFR,肾前性氮质血症,肾小管尿酸和钙的重吸收,醛固酮,低血钾,糖耐量,LDL-C,血尿酸,血钙,ARB,ARB降低利尿剂相关性低血钾发生,孙宁玲主编.高血压治疗学.北京;人民卫生出版社:2009,安博诺(厄贝沙坦/氢氯噻嗪)配伍优良协同增效强效降压,收缩压,a p
16、 0.01 vs 厄贝沙坦b p 0.001 vs 厄贝沙坦,未接受治疗患者,曾经接受治疗患者,治疗1-2周SBP的变化(mm Hg),厄贝沙坦/HCTZ厄贝沙坦,-16.9a,-13.0,-12.2,-17.7b,0,-10,-20,-30,-40,A,34.Franklin S,et al Presented at the 24th ASH,May 6-9 2009,San Francisco USA,舒张压,a p 0.01 vs 厄贝沙坦,治疗1-2周DBP的变化(mm Hg),-11.9,-10.3,-10.0,-12.2a,0,-10,-20,-30,-40,B,厄贝沙坦/HCTZ
17、厄贝沙坦,未接受治疗患者,曾经接受治疗患者,安博诺起效迅速第1周可降低收缩压达12-18mmHg,收缩压,a p 0.001 vs 厄贝沙坦,厄贝沙坦/HCTZ厄贝沙坦,a p 0.001 vs 厄贝沙坦b p 0.01 vs 厄贝沙坦,舒张压,厄贝沙坦/HCTZ厄贝沙坦,安博诺治疗8周可显著降低收缩压达29-31mmHg,34.Franklin S,et al Presented at the 24th ASH,May 6-9 2009,San Francisco USA,安博诺(300mg/12.5mg)治疗9个月,安博诺(300mg/12.5mg)治疗3个月,安博诺治疗各期高血压疗效显著
18、,血压降低值(mmHg),舒张压,收缩压,-35.7,-20.5,-18.4,-44.0,-8.6,-10.4,-15.4,-18.6,32.Schrader J,et al.Clin Drug Investig.2007;27(11):783-96,舒张压,舒张压,收缩压,收缩压,-11.8,-14.6,-28.7,-23.5,轻度高血压收缩压140-159mmHg或舒张压90-99mmHg,中度高血压收缩压160-179mmHg或舒张压99-109mmHg,重度高血压收缩压180 mmHg或舒张压110mmHg,对于新诊断的中重度高血压安博诺起始治疗,有效降低收缩压达29mmHg,与基线相
19、比的血压变化(mmHg),第1周,第8周,收缩压舒张压,34.Franklin S,et al Presented at the 24th ASH,May 6-9 2009,San Francisco USA,与基线相比的血压下降值(mmHg),对于各种单药治疗未达标的高血压患者安博诺可降低收缩压超过27mmHg,ARB,ACEI,CCB,b-阻滞剂,利尿剂,23.Schmieder RE,et al Vascular Health and Risk Management 2009:5 9911000,与基线相比的收缩压变化(mmHg),2型糖尿病N=99,肥胖N=378,24.Matthew
20、 R,et al Journal of Clinical Hypertension 2007,Supply 5,9(12):23-30,安博诺治疗高血压伴2型糖尿病患者降低收缩压达21mmHg,对新诊断和单药治疗未达标的各种类型患者安博诺治疗可有效降低收缩压达26-31mmHg,24.Matthew R,et al Journal of Clinical Hypertension 2007,Supply 5,9(12):23-30,0,-5,-10,-15,-25,-20,-35,-30,相对于基线的平均变化(mm Hg),65岁(n=121),65岁(n=675),BMI30 kg/m2(n
21、=378),BMI30 kg/m2(n=414),是(n=99),否(n=697),高(n=593),低(n=202),CV 风险,2型糖尿病,肥胖,年龄,SeSBPSeDBP,SeSBP，坐位收缩压；SeDBP，坐位舒张压,25.Coca A et al.Clin Ther 2003;25:28492864,安博诺24小时平稳降压T/P比值高 平滑指数高,安博诺降压持久平稳,谷峰比值高,谷峰比值(T/P比值)：是指药物降压的谷效应值与峰效应值之间的比值，是长效降压的判断指标。谷峰比值大于50%的药物才能在24小时内持续作用。美国FDA要求将要药物的谷峰比值大于50%才能采用1天1次的给药方式
22、。,97%,89%,25.Coca A.et al Clin Ther.2003;25(11):28492864,安博诺300mg/25mg（n57）,舒张压90 mmHg 患者比例(%),治疗2周,治疗4周,治疗8周,26.孙宁玲,等.中华心血管病杂志,2005,33(7):618-621.,中国人群安博诺治疗降压达标率达94%以上,C,SBP/DBP 140/90mmHg达标患者比例(%),a p 0.001 vs 厄贝沙坦,A,厄贝沙坦/HCTZ厄贝沙坦,46.0a,30.1,0,10,20,30,40,50,60,70,42.6a,25.5,未接受治疗患者,曾经接受治疗患者,SBP14
23、0 mmHg达标患者比例(%),a p 0.001 vs 厄贝沙坦,a p 0.001 vs 厄贝沙坦,DBP90 mmHg达标患者比例(%),61.4a,39.9,0,10,20,30,40,50,60,70,58.4a,42.2,未接受治疗患者,曾经接受治疗患者,起始治疗和单药未达标换用安博诺达标率均更高,34.Franklin S,et al Presented at the 24th ASH,May 6-9 2009,San Francisco USA,INCLUSIVE研究亚组分析安博诺治疗高血压伴糖尿病患者达标率高,27.Sowers JR,et al J of Clin Hype
24、r 2006;8(7):470-480,达标率(),2型糖尿病N=79,肥胖N=187,33.Raskin P,et al.Journal of Human Hypertensiaon 1999;13:678-683,*血压达标指舒张压(DBP)90mmHg,安博诺150-300mg/12.5-25mg（N=1098）,安博诺降压持久达标治疗1年后达标率达83%,N=1,006,血压达标率,6个月 12个月 24个月,28.Littlejohn T et al,Clin Exp Hypertens.1999;21:1273-1295,安博诺治疗降压持久达标治疗2年后达标率仍超过80%,显著变量
25、 p 值非显著变量SBP基线水平更高0.0001种族男性的效应大于女性0.01年龄(连续变量)女性0.002老年(65 岁)2型糖尿病0.0001冠心病史糖尿病男性的效应大于糖尿病女性0.04心血管病史应用他汀0.03脂质水平疗程0.0001血糖水平代谢综合征抗血小板治疗腰围BMI基线值,INCLUSIVE研究亚组分析糖尿病是安博诺降压治疗的获益优势人群,基线SBP每增加1mmHg,SBP下降幅度增加 0.90.1mmHg糖尿病患者比非糖尿病患者SBP下降多5.01.2 mmHg治疗时间增加10天，血压下降增加 0.60.1 mmHg,29.Saunders E,et al J of Clin
26、 Hyper 2008;10(1):27-33,INCLUSIVE 研究：收缩压反应的预测因子(n=728),缩写：INCLUSIVE，厄贝沙坦/氢氯噻嗪在不同患者人群中的降压作用,30.Bobrie G,et al.Am J Hypertens.2005;18:14821488,安博诺降压效果显著优于缬沙坦/氢氯噻嗪,安博诺降压疗效显著优于氯沙坦/氢氯噻嗪,24h动态血压下降值(mmHg),31.Neutel JM,et al.The Journal of International Medical Research.2005;33:620-631,P=0.01,(N=16),(N=15),
27、安博维,氯沙坦/氢氯噻嗪,收缩压,舒张压,安博诺治疗高血压伴糖尿病患者安全性良好低血钾发生率低,24.Matthew R,et al Journal of Clinical Hypertension 2007,Supply 5,9(12):23-30,厄贝沙坦可抵消HCTZ的降血钾作用,厄贝沙坦 0mg/天,37.5mg/天,100mg/天,300mg/天,HCTZ 12.5mg/天 12.5mg/天 12.5mg/天 12.5mg/天,8周后血清钾与基础值相比较后的平均变化（mEq/L）,Data on file,Bristol-Myers Squibb and Sanofi.,中国人群使用
28、安博诺低血钾发生率仅0.4,26.孙宁玲,等.中华心血管病杂志,2005,33(7):618-621.,安博诺治疗中国高血压患者几乎没有咳嗽、下肢水肿和面色潮红等不良反应报道,低血钾发生率仅为0.4%,发生率,1.3,0.9,0.8,0.4,0.3,0.1,0,1,2,3,4,5,疲倦乏力,头痛,消化道反应,低血钾/血钾异常,皮疹/皮肤瘙痒,下肢水肿,大规模临床门诊治疗随访显示安博诺安全性良好不良事件发生率仅0.66%,0.66%,0.15%,0.27%,不良反应,严重不良反应,因不良反应停药,不良反应发生率(),23.Schmieder RE,et al Vascular Health an
29、d Risk Management 2009:5 9911000,专利、原研制及单独定价药品临时最高零售价格标准 http:/,安博诺性价比高是日治疗费用最低的原研ARB单片联合降压制剂,总 结,糖尿病合并高血压的患者CVD风险显著增加，严格降压使患者获得较强化降糖更大心血管获益，指南推荐治疗目标血压为130/80mmHg 糖尿病合并高血压具有严重和难治的特点，RAS激活和容量过多是重要的病理生理基础，ARB/HCTZ是优选的联合治疗方案安博诺(厄贝沙坦/氢氯噻嗪)配伍优良协同增效，显著提高高血压伴糖尿病患者达标率,中国人群降压达标率高达94，安全耐受，性价比高，是高血压伴糖尿病患者起始和维持治疗的首选,
