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1、弥漫大B细胞淋巴瘤诊治规范,张巧花,山西医科科学院山西大医院淋巴肿瘤科,思考？,淋巴瘤为什么要规范化治疗多种亚型，不同治疗方案大相径庭部分治愈CHOP金方案已经退出江湖不规范治疗造成耐药，影响预后,一、前驱肿瘤1、母细胞性浆细胞样树状突细胞肿瘤以前称为母细胞性NK细胞淋巴瘤。2、谱系未定的急性白血病急性未分化白血病混合表型急性白血病，有/无重现性遗传学异常二、前驱淋巴性肿瘤1、B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤，非特殊类型2、B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤伴重现性遗传学异常B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤伴t(9:22)(q34;q11.2);B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤伴B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤伴t(v;11
2、q23);B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤伴超二倍体B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤伴低二倍体B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤伴t(5;14)(q31;q32)(IL3-IGH)B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤伴t(1;19)(q23；3、T-淋巴母细胞白血病/淋巴瘤三、成熟B细胞淋巴瘤1、慢性淋巴细胞性白血病/小淋巴细胞性淋巴瘤2、B-前淋巴细胞性白血病3、脾边缘带淋巴瘤4、毛细胞白血病5、脾淋巴瘤/白血病，不能分类6、淋巴浆细胞淋巴瘤7、重链病8、浆细胞骨髓瘤/浆细胞瘤9、结外粘膜相关淋巴组织边缘带B细胞淋巴瘤（MALT淋巴瘤）10、原发皮肤滤泡中心淋巴瘤11、滤泡性淋巴瘤胃肠道滤泡性淋巴瘤儿童滤泡性淋巴瘤“原位
3、”滤泡性淋巴瘤12、结内边缘带B细胞淋巴瘤13、套细胞淋巴瘤14、弥漫大B细胞淋巴瘤弥漫大B细胞淋巴瘤，非特殊类型T细胞/组织细胞丰富的大B细胞淋巴瘤老年人EBV阳性的弥漫大B细胞淋巴瘤慢性炎症相关的弥漫大B细胞淋巴瘤脓胸相关淋巴瘤慢性骨髓炎相关淋巴瘤植入物相关淋巴瘤原发中枢神经弥漫大B细胞淋巴瘤,四、成熟T/NK细胞淋巴瘤1、T前淋巴细胞白血病2、T大颗粒淋巴细胞白血病3、慢性NK细胞淋巴增殖性疾患4、侵袭性NK细胞白血病5、成人T细胞白血病/淋巴瘤6、EBV相关的克隆性淋巴组织增殖性疾患（儿童）7、结外NK/T细胞淋巴瘤，鼻型8、肠病相关T细胞淋巴瘤9、肝脾T细胞淋巴瘤10、皮下脂膜炎样T
4、细胞淋巴瘤11、蕈样霉菌病12、赛塞里综合征13、原发皮肤间变性大细胞淋巴瘤14、原发皮肤侵袭性嗜表皮CD8阳性细胞毒性T淋巴瘤15、原发皮肤gamma/deltaT细胞淋巴瘤16、原发皮肤小/中CD4阳性T细胞淋巴瘤17、外周T细胞淋巴瘤，非特殊类型18、血管免疫母细胞T细胞淋巴瘤19、ALK阳性间变性大细胞淋巴瘤20、ALK阴性间变性大细胞淋巴瘤五、霍奇金淋巴瘤1、结节性淋巴细胞为主淋巴瘤2、经典霍奇金淋巴瘤结节硬化型淋巴丰富型混合细胞型淋巴细胞消减型,淋巴瘤样肉芽肿原发纵膈（胸腺）大B细胞淋巴瘤血管内大B细胞淋巴瘤原发皮肤大B细胞淋巴瘤，腿型浆母细胞性淋巴瘤原发渗漏性淋巴瘤ALK阳性弥漫
5、大B细胞淋巴瘤起源于HHV8阳性的多中心Castleman病的大B细胞淋巴瘤15、伯基特淋巴瘤16、介于弥漫大B细胞淋巴瘤和伯基特淋巴瘤之间的不能分类的B细胞淋巴瘤17、介于弥漫大B细胞淋巴瘤和经典霍奇金淋巴瘤之间的不能分类的B细胞淋巴瘤,2008年WHO淋巴瘤分类（4th版）,目录,DLBCL简要介绍,DLBCL的诊断、分期及预后判断,DLBCL的治疗推荐,未分类的:6%毛细胞白血病:0%脾边缘区淋巴瘤:1%淋巴浆细胞性淋巴瘤:1%伯基特淋巴瘤:2%淋巴结边缘区淋巴瘤:1%原发性中枢神经系统淋巴瘤:3%,DLBCL是最常见的非霍奇金淋巴瘤,LPIS,李小秋教授,DLBCL的临床特征,可发生于
6、任何年龄，高峰年龄为50-70岁，男性 稍多见于女性淋巴结肿大40%的患者病变位于结外，包括胃肠道、皮肤、中枢神经系统、软组织和各种脏器多为临床III-IV期预后与年龄、分期、风险分组、LDH等有关,2008 WHO将DLBCL分为三大类型,两种交界性(灰区)淋巴瘤：有DLBCL和伯基特淋巴瘤中间特点的B细胞淋巴瘤有DLBCL和经典霍奇金淋巴瘤中间特点的B细胞淋巴瘤,2008 WHO分类凸显四大特点,不同类型的DLBCL在细胞起源、遗传学及临床上均有显著差异，这些差异不仅能被病理医生识别，而且与临床预后相关。分子学或免疫组化亚型与预后相关：GCB亚型的预后好于非GCB。表明病毒、慢性炎症及免疫
7、功能异常参与了DLBCL的发生。列出两种交界性淋巴瘤，有助于病理和临床医生进一步研究。,目录,DLBCL简要介绍,DLBCL的诊断、分期及预后判断,DLBCL的治疗推荐,DLBCL的发生,干细胞,前B细胞,B1细胞,活化的淋巴样母细胞,免疫母细胞,浆细胞,边缘带细胞,生发中心,淋巴结,抗原刺激,滤泡母细胞,中心母细胞,中心细胞,生发中心DLBCL,非生发中心DLBCL,生发中心和非生发中心DLBCL的基因谱系,生发中心B细胞,记忆细胞,浆细胞,“童贞细胞”,DLBCL的病理诊断,典型的免疫表型：泛B细胞表型：CD45+、CD20+、PAX5+、CD3-生发中心型DLBCL：CD10+或BCL-
8、6+，IRF4/MUM1-非生发中心型DLBCL：CD10-、IRF4/MUM1+；或BCL-6-、IRF4/MUM1-,诊断有赖于病理检查,初次诊断推荐切除或部分切除活检粗针或细针穿刺活检仅限于无法进行切除活检时，且需要联合其他辅助技术，如免疫组化、流式细胞计数、PCR技术等应用免疫组化进行病理分型对临床预后的指导意义仍有争议,DLBCL的分期,Lister TA et al.J of Clin Onc 1989;7(11):1630-6,DLBCL的体能状态评分,DLBCL的预后判断,国际预后指数(IPI),年龄调整的国际预后指数(aaIPI),年龄：60岁体能状态评分：2-4LDH：正常
9、值结外受累部位：1个疾病分期：III或IV期,适用于年龄60岁的患者,体能状态评分：2-4LDH 正常值疾病分期：III或IV期,The International Non-Hodgkins Lymphoma Prognostic Factors Project.N Engl J Med.1993;29:98794,DLBCL基因分型,Rosenwald A,et al.N Engl J Med.2002,GCB型,ABC型,OS比较,DLBCL：高增殖活性亚型,所谓的介于DLBCL和 Burkitt之间的灰区淋巴瘤双次打击(MYC and BCL-2)高增殖指数Ki-67 80%-90%,C
10、ampo E,et al.Blood.2011;117:5019-5032.Jaffe ES,et al.Hematology Am Soc Hematol Educ Program.2011;2011:506-514.,预后不佳！,IELSG 国际结外淋巴瘤研究组-www.ielsg.org,不同原发部位结外DLBCL预后差异明显,目录,DLBCL简要介绍,DLBCL的诊断、分期及预后判断,DLBCL的治疗推荐,DLBCL的治疗前评估,病史体格检查：一般状况、行为状态评分、全身浅表淋巴结、韦氏环、心肺、肝脾、腹部肿块、全身皮肤体能状态实验室检查：三大常规、肝肾功能、ECG、LDH、2-微球蛋
11、白骨髓活检或穿刺，以明确是否存在骨髓受侵乙肝相关检查，丙肝检查只需在高危患者中检测影像学检查胸部正侧位，纵隔肺门受侵时查胸部CT肝、脾、腹膜后、盆腔B超或CT原发于鼻腔和韦氏环时做头颈部CT胃肠道受侵时做胃肠镜中枢神经受侵时做腰穿以及颅脑MRI有条件者可以PET-CT替代CT,疗效标准(非PET-CT),*骨髓穿刺及活检仅在治疗前阳性患者需要确定CR疗效或治疗随访中有异常血象等临床指征时才需要进行。,Cheson BD et al.J Clin Oncol 1999;17:1244,修正疗效标准(含PET-CT),SPD，最大垂直径乘积之和,Cheson BD et al.J Clin Onc
12、ol 2007;25(5):579-86,修正疗效标准(含PET-CT),SPD，最大垂直径乘积之和,Cheson BD et al.J Clin Oncol 2007;25(5):579-86,DLBCL的治疗历程,Fisher RI,et al.N Engl J Med 1993;328:10026,美罗华问世前，DLBCL的标准方案为6-8周期CHOP，约1/3的患者可获得5年生存。随后出现的更强烈的化疗方案却未能进一步提高患者的生存率，而毒性显著增加。,2000年以后，随着美罗华的引入，R-CHOP极大提高了DLBCL的生存率，成为了DLBCL的治疗金标准。,8R+6-8CHOP为DL
13、BCL一线标准治疗方案,预后欠佳 8R+CHOP,IPI=1或伴大包块,13%,DLBCL患者的分层治疗标准,年轻(60 岁),老年（60岁）,老年DLBCL的治疗标准,支持的临床研究数据 CHOP14 优于 CHOP21（B2）R-CHOP 21 优于 CHOP21(GELA LNH-98.5)R-CHOP 14 优于 CHOP14（RICOVER 60）R-CHOP 21 优于R-CHOP 14（LNH 03-6B 研究）R-CHOP-21仍然是老年的标准治疗方案,GELA LNH98-5研究设计,399例初治DLBCLRICOVER-60研究设计，1222例初治侵袭性B-NHL(DLBC
14、L:80%)LNH03-6B GELA 试验 202L例DLBCL三组研究结果表明：8R-CHOP-21较8R-CHOP-14安全性好疗效无显著差异更适合治疗老年DLBCL,DLBCL患者的一线治疗推荐,老年DLBCL患者的一线治疗推荐：8R+6CHOP14/CHOP21,年轻DLBCL患者的一线治疗推荐：预后良好的年轻患者 6-8R+4-6CHOP(aaIPI=0,无大包块)预后欠佳的年轻患者 8R+6-8CHOP21/CHOP(E)14(aaIPI=1和/或有大包块)年轻高危患者 8R+6-8CHOPE(aaIPI2),年轻低危DLBCL的治疗标准,R-CHOP 21优于 CHOP 21(
15、MInT)CHOEP 21优于 CHOP 21（B1）R-CHOEP 21优于R-CHOP 21?(MInT)否,进一步探索,增加剂量密度年轻，aaIPI=0 且无大肿块的DLBCL R-CHOP-216 vs.6R+CHOP-144年轻，aaIPI=1 和/或大肿块的DLBCL：R-CHOP-216 vs.R-CHOP-146ESMO 推荐 8R+CHOP-216,预后欠佳8R+CHOP,IPI=1或伴大包块,13%,DLBCL 患者的分层治疗标准,年轻(60 岁),老年（60岁）,R-CHOP是标准吗？,弥漫大B细胞淋巴瘤的分层治疗,aaIPI2,60 岁,年轻高危,1.应用试验性药物 2
16、.增加化疗密度或强度的化疗方案联合美罗 华的研究尚在进行中 3.干细胞移植？,1.增强化疗剂量+美罗华，可提高年轻高危DLBCL生存,R-CHOEP14 vs.R-CHOP14(丹麦),Ann Oncol.2012 Jan;23(1):147-53.,德国DSHNHL 2002-1：1)HDT/ASCT 不优于R联合传统化疗一线治疗,年轻(age 61 yrs高危（aaIPI 2-3)患者(N=262)，中位随访43个月8 cycles R-CHOEP-14 vs 4 cycles R-MegaCHOEP+ASCT75%的患者获得CR/CRu，R-MegaCHOEP+ASCT 不优于 R-CH
17、OEP-143/4 级毒性（AEs）R-MegaCHOEP组更多R-MegaCHOEP followed by ASCT not superior R-CHOEP-14,Schmitz N,et al.ASCO 2011.Abstract 8002.,主要终点:OS 和 PFS,ClinicalTrials.gov.NCT00004031.Stiff PJ,et al.ASCO 2011.Abstract 8001,SWOG 9704 III期研究:中-高危/高危DLBCL CHOP R8 vs CHOP R6+ASCT,2)高危 IPI，HDT/ASCT 优于R联合传统化疗,多项III期研究
18、显示HDS/ASCT的生存获益不一致，尚无明确的共识ASCT 在R-CHOP疗后提高了PFS，总生存优势尚待观察。在R-加强诱导方案（CHOEP14，ACBVP）下OS仍未改善，且ASCT的不良反应更大，提示ASCT仍无明确优势,ASCT在年轻高危患者一线治疗小结：,总结：ESMO指南DLBCL诱导治疗,年轻低危及低-中危(aaIPI 0,1)R-CHOP-21 x 6-8 I,A年轻高危及高中危(aaIPI 2)临床试验6-8 x CHOP-21+8R I,A提高剂量密度或剂量强度的化疗亦可考虑：R-CHOP-14,R-ACVBP-14，R-hyper-CVAD、R-EPOCHHDT/ASC
19、T一线巩固尚在研究中60-80 岁的患者 8 x R-CHOP-21 I,A6 x CHOP-14+8R80岁以上的患者Rituximab联合减低剂量的化疗,Tilly H.,et al.Ann Oncol,2010,21(Supplement 5):iv172iv174,复发/难治性DLBCL,30%的DBLCL患者最终复发 大部分在治疗后早期复发 一部分患者在治疗后5年甚至更长时间复发 晚期复发患者即使初治时临床特征较好，复 发后仍然预后较差,复发/难治性DLBCL的治疗推荐,拟行干细胞移植的患者,12个月内复发,12月以后复发,早期复发（12个月）的患者一线应用过R对挽救治疗的EFS无明
20、显影响(p=.1124),CORAL研究：R-ICE vs R-DHAP联合ASCT复发难治DLBCL(国际多中心/前瞻/随机）,J Clin Oncol.2010;28(27):4184-4190,二线化疗方案众多，但仍然缺乏标准方案,中枢神经系统复发的防治,DLBCL的中枢神经系统复发罕见，不推荐常规预防,中危、高危患者，尤其是一个以上部位结外累及 或LDH升高的患者睾丸、乳腺淋巴瘤,原则,适应证,并发症的处理(1),并发症的处理(2),DLBCL的随访,血常规、肝肾功能、LDH、2-微球蛋白、ECG、肝脏、胰脏、腹膜后B超、胸片或CT及其他必要检查,山西医学科学院山西大医院门诊,山西医学科学院山西大医院门诊,谢 谢,谢 谢,
