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1、慢性乙型肝炎的诊治进展,南京大学医学院附属鼓楼医院吴 超,Who understands viral hepatitis,who understands the whole medicine,概述,病毒性肝炎（viral hepatitis）由多种肝炎病毒引起的一组传染病以肝脏炎症和坏死病变为主主要通过口或体液而传播主要表现：疲乏、食欲减退、肝肿大、肝功能异常部分病例：黄疸，无症状感染常见甲型肝炎和戊型肝炎主要表现为急性肝炎乙、丙、丁型肝炎：慢性肝炎肝硬化重型肝炎/肝细胞癌,Viral Hepatitis-Historical Perspective,A,“Infectious”,“Serum
2、”,Viral hepatitis,Entericallytransmitted,Parenterallytransmitted,F,G,?other,E,NANB,B,D,C,病原学：HBV一般情况,嗜肝DNA病毒（Hepadnavirus）科动物肝炎病毒：土拔鼠肝炎病毒（WHV）、地松鼠肝炎病毒（GSHV）、鸭乙型肝炎病毒（DHBV）易感动物：黑猩猩对外界抵抗力很强,病原学：HBV结构,HBV颗粒形式 小球形颗粒，直径约22nm，由HBsAg组成 柱状颗粒，直径约22nm，长度约1001 000nm，由小球形颗粒组成 大球形颗粒（Dane颗粒），完整的病毒体，直径42nm包膜：乙型肝炎表面
3、抗原（HBsAg）,厚7nm核心：直径28nm，含环状双股DNA、HBcAg、HBeAg、HBV DNA和HBV DNAP,图 HBsAg的发现者Blumberg教授,图 血液中HBV颗粒电镜图,图 血液中HBV颗粒电镜图,图 血液中HBV颗粒电镜图,中表面抗原,核壳体,DNA多聚酶,被膜,基因组DNA,小表面抗原,RNA引物,大表面抗原,HBV模式图,图 HBV基因组结构图,图 HBV基因组结构图,图 HBV HBsAg结构图,病原学：HBV DNA及其编码抗原,约3.2kb，环状部分双股DNA4个开放读码区（S、C、P、X 区）S区：前S1、前S2、S基因前S1、前S2蛋白、HBsAgC区
4、：编码HBcAg前C区：编码HBeAgP区：编码DNAPX区：编码HBxAg 反式激活病毒和细胞转录传染性标志：HBeAg、HBV DNA、DNAP、前S1蛋白、前S2蛋白（后2项已趋于否定）,HBV标志物的俗称,“大三阳”：HBsAg、HBeAg、抗-HBc（+）“小三阳”：HBsAg、抗-HBe、抗-HBc（+）“大小三阳”：HBsAg、HBeAg、抗-HBe、抗-HBc（+）“小二阳”：HBsAg、抗-HBc（+）,HBeAg半定量与HBsAg定量,半定量：-样本吸光度与临界值比值（S/CO）-临界值指数（COI）定量：-HBsAg/抗-HBs：分别用IU和mIU-HBeAg半定量：保罗
5、埃利赫研究所（Paul Ehrlich Institute，PEI）提供的HBeAg参考物质制定标准曲线，称PEIUHBsAg亚型-ad(1 000 PEIU/ml=2 360 IU/ml)-ay(1 000 PEIU/ml=3 210 IU/ml),HBV基因型（A-H）：地理分布,A型 北欧、西欧、美国B型 东南亚C型 远东D型 地中海区、中东、印度E型 南美、中美、印度G型 美国、法国H型 墨西哥、南美我国 北方以C型为主，南方以B型为主,病原学：HBV DNA复制过程,正股（短链）在DDDP作用下先延伸成共价闭合环状DNA（covalently closed circular DNA,
6、cccDNA）以此为模板在宿主肝细胞酶的作用下转录成复制中间体（前基因组RNA）以此为模板在病毒RDDP作用下逆转录成第一股子代DNA前基因组RNA模板即被病毒RNA酶H降解在DDDP作用下以第一股子代DNA为模板合成第二股子代DNA双股DNA部分环化,图 HBV在肝细胞中的复制周期,SHBsAg:HBsAg;MHBsAg:HBsAg+前S2;LHBsAg:HBsAg+前S2+前S1,病原学：HBV基因组的变异,mRNA中间体进行逆转录缺乏校对酶HBV DNA序列易发生变异S区变异：HBsAg亚型转变及血清HBsAg阴性CHBP区变异：HBV复制停止，YMDD变异X区变异：HBxAg合成障碍前
7、C区变异：HBeAg阴性抗-HBe阳性CHB,预防乙肝疫苗刚刚获得批准（FDA 1981-11-17）认知与监测HBV感染与HCC密切相关首次发现HBV DNA逆转录过程HBeAg可作为感染标记应用分子杂交定量技术检测HBV DNA治疗与管理缺乏有效的治疗方法,30年前：乙肝研究大事记,1981年美国FDA批准首个HBV疫苗,名为Heptavax-B该疫苗从1968年开始研发，研发共经历13年，被认为可以有效的预防HBV,Schmeck HM Jr.New York Times.November 17,1981.,THE Food and Drug Administration yesterd
8、ay announced approval of the first vaccine against hepatitis to be licensed for use in the United States.The vaccine required about 13 years of research and development.It has been judged highly effective in protecting against hepatitis B virus,a major cause of liver disease throughout the word.,预防,
9、1981年HBsAg携带者发生HCC风险显著增高,Beasley RP,et al.Lancet.1981;2:1129-1133.,1975-1978年，对22,707名台湾男性政府职员的前瞻性人群调查，其中3454例(15.2%)为HBsAg携带者至1980.12.31随访结束时，41例因HCC死亡，40例为HBsAg携带者HBsAg携带者罹患HCC死亡的风险明显高于HBsAg阴性人群，相对风险为223,死亡原因及入组时不同HBsAg情况,RR=223,认知与监测,1982年首次发现HBV DNA复制的逆转录过程,含DNA多聚酶及共价键蛋白的细胞外病毒颗粒,进入细胞、DNA形成,转录的DN
10、A模板,转录,全长+RNA链“前基因组”,装配,含前基因组及DNA多聚酶的未成熟核壳体,含全长负链的过渡期核壳体,逆转录负链DNA，前基因组降解,含有装配信号的核壳体,延长链合成、装配信号,细胞外病毒颗粒,获得包膜、释放,Summers J,Mason WS.Cell.1982;29:403-415.,认知与监测,1987年应用分子杂交定量技术检测HBV DNA,1987年Urdea等采用一种人工合成的、结构如同树枝的DNA信号放大探针，分支链DNA（branched DNA）定量检测乙型肝炎病毒基因组基于bDNA的第一代Bayer Versant HBV DNA 1.0检测系统的下限仅为10
11、0,000 Eq/mL（相当于106 copies/mL左右）,1.Urdea MS,et al.Gene.1987;61:253-264.2.Hendricks DA,et al.Am J Clin Pathol.1995;104:537-546.3.Tsongalis GJ.Am J Clin Pathol.2006;126:448-453.4.Gretch DR,et al.Ann Intern Med.1995;123:321-329.,类似的分子杂交定量技术还包括双抗体夹心法（Digene Hybrid Capture等），但当时此类技术的灵敏度很难低于1 pg/mL（5.5105
12、copies/mL）,认知与监测,1.Hoffnagle JH,et al.Annals of Internal Medicine.1981;94:744-748.2.Yim HJ,Lok AS.Hepatology.2006;43:S173-S181.,慢性HBV感染的自然病程可以划分为两个阶段,25例慢乙肝患者，随访1-6年，基线时所有患者HBsAg及HBeAg阳性随访时间内，13例患者出现HBeAg血清学转换，均伴有DNA多聚酶阴性，且所有症状消失及慢性肝炎的生化学检测恢复正常，因此可以被认为是“健康”或无症状慢性HBsAg携带者,治疗与管理,Seroconversion from He
13、patitis B e Antigen to Antibody in Chronic Type B Hepatitis,1981年HBeAg血清学转换被认为是HBV复制得到抑制,1980s慢乙肝缺乏有效的治疗方式,休息饮食肝移植？药物？胸腺素-1糖皮质激素免疫抑制剂,治疗与管理,预防疫苗预防的长期成果？认知与监测HBV导致乙肝疾病进展的机制？能监测疾病进展/指导临床管理的替代指标？高灵敏度，宽动态范围的HBV DNA检测技术？治疗与管理能延缓疾病进展的有效治疗药物？,30年前,30年前：遗留的待解决问题,30年以来：乙肝研究大事记,预防HBV疫苗长期获益显现认知与监测对HBV与HCC相关性了解
14、更多对疾病进展替代指标的新认识Fibroscan的诞生治疗与管理延缓疾病进展的有效治疗药物相继上市权威指南的不断更新发展,2004年乙肝疫苗显著降低HBsAg阳性率,台湾HBV疫苗接种计划世界范围内首个HBV疫苗接种计划 1984年7月1日，台湾正式实施HBV疫苗计划，对母亲为HBsAg阳性的新生儿进行 接种，随后延伸至学龄前儿童、在校学生、青少年及成人。,乙肝疫苗的普及带来长达20年的保护在疫苗计划实施后出生的儿童，其HBsAg阳性率低于计划实施前,接种疫苗的人群1989：无患者接种疫苗1989：5岁以下接种疫苗1994：10岁以下接种疫苗1999：15岁以下接种疫苗2004：20岁以下接种
15、疫苗,Ni YH,et al.Gastroenterology.2007;132:1287-1293.,预防,预防,2004年乙肝疫苗的普及降低HCC发生率,HCC发生率/每100000患者年,出生时间,Chang MH,et al.J Natl Cancer Inst.2009;101:1348-1355.,乙肝疫苗的普及降低儿童及年輕成人的HCC发生率,HCC发生率,预防,预防,2000s 更深入了解HBV与HCC的关系,直接因素HBV-DNA整合入肝细胞染色体整合进入或者在功能细胞基因附近HBx 蛋白HBx是一种转录激活因子通过Ras-Raf-MAPK通路激活与肿瘤抑制基因p53相互作用
16、缩短的HBsAg基因产物是一种反式作用子,间接因素与慢性HBV感染相关的炎症和再生经由慢性HBV感染相关的肝硬化,Blum HE,et al.J Gastroenterol Hepatol.2002;17(Suppl 3):S413-S420.,认知与监测,2010sHCC多因素风险模型及评分,Yang HI,et al.Lancet Oncol.2011;12(6):568-74.,台湾研究，将REVEAL研究中的3584例患者作为发展队列，纳入1505例慢乙肝患者对性别、年龄、ALT水平、HBeAg情况及HBV DNA水平进行风险预测指标评分，以期在临床中评估患者发生HCC的风险,认知与监
17、测,亚洲HBeAg阴性患者随访的建议路线图(含HBsAg水平),研究显示了HBsAg水平对定义最低风险患者的临床价值，为临床医师提供可操作的信息,台湾HBV DNA 2000 IU/mL的HBeAg阴性患者，平均随访13年(n=1068),认知与监测,在HBV DNA低水平(2000 IU/mL)患者中HBsAg水平是一项重要的风险因素,Tseng TC,et al.Gastroenterology.2012;142:1140-1149.Chan HL.Gastroenterology.2012;142:1057-1060.,ERADICATE-B(2688名HBV感染者),单变量分析显示风险
18、升高5倍,认知与监测,重新划分2165名HBeAg(-)患者的HCC风险等级,Tseng TC and Kao JH.J Infect Dis 2013(in press),认知与监测,REACH-B II风险评分及其对应HCC风险,认知与监测,1990s2000s cccDNA消失才是彻底的清除病毒,1.Zoulim F et al.J of Hepatology 2008;48:S2-S19.2.Ganem D,Prince AM.N Engl J Med 2004;350:1118-1129.3.Fung SK,Lok AS.Antiviral Therapy 2004;9:101310
19、26,监测及管理,1990s2000s 分子杂交定量 PCR基因定量,监测及管理,理想的临床管理需要精确而敏感的检测方法以持续监测抗病毒治疗的应答改进的杂交定量法使HBV DNA检测下限达到103 copies/ml左右，而基于PCR的定量法进一步提高灵敏度；同时，设置内参照的竞争PCR方法提高了系统的可靠性与稳定性,Vivekanandan P,et al.Expert Rev Mol Diagn.2010;10(7):921-935.2.Clementi M,et al.Archives of Virology.1995;140:1523-1539.,2003年无创性肝纤维化检测方法Fib
20、roscan出现,2003年，法国学者Sandrin等采用其中切变弹性探测仪Fibroscan对106例慢性丙型肝炎患者进行肝脏瞬时弹性测定结果显示其硬度测量值与肝纤维化分期有显著相关性，这种测定被认为是一种无创、无痛苦、快速、客观定量检测肝纤维化的方法,Sandrin L,et al.Ultrasound Med Biol.2003;29:1705-1713.,Fibroscan检测肝脏硬度测量值与肝纤维化分期有显著相关性,监测及管理,5,22,17,14,9,100,10,1,F0,F1,F2,F3,F4,Patients distribution,Fibrosis stage,1,0.9
21、,0.8,0.7,0.6,0.5,0.4,0.3,0.2,0.1,0,0,0.2,0,0.4,0.6,0.8,1,Sensitivity,1-Specificity,=F1(0.90)=F2(0.88)=F3(0.91)=F4(0.99),1990s2000s慢乙肝抗病毒治疗药物发展史,IFN,1998,LAM,2002,2005,2008,PegIFN,ADV,ETV,LdT,TDF,2006,1991,Lai M,Liaw YF.Clin Liver Dis.2010;14:531-546.,治疗与管理,1998年LAM治疗慢乙肝1年临床结果公布,LAM可有效抑制HBV，标志着第一个有效治
22、疗慢乙肝的核苷类似物诞生,Lai CL,et al.N Engl J Med.1998;339:61-68.,治疗与管理,2000sLAM耐药问题出现,数据来自回顾性研究，共涉及1198例患者，998例接受LAM100mg治疗6年，200例接受安慰剂治疗1年治疗过程中，发生LAM耐药突变的患者比例逐年增加，且影响患者的预后,Lok AS,et al.Gastroenterology.2003;125:1714-1722.,患者比例,治疗与管理,2000s更强效、低耐药的ETV/TDF上市带来新希望,治疗与管理,1321%,LAM48-52周,ADV48周,ETV48周,LdT52周,TDF48
23、周,7172%,6371%,3640%,6771%,8890%,60%,88%,76%,93%,血清HBV DNA不可测的患者比例,非头对头比较,Liaw YF,et al.Hepatol Int.2012;6(3):531-561.,疾病进展定义为：进展为失代偿期、肝癌、自发性细菌性腹膜炎、出血性食管静脉曲张、肝病引起的死亡,下降55.6%,疾病进展发生率（）,P=0.001,拉米夫定7.8%,安慰剂17.7%,月,0,6,12,36,30,24,18,5,10,15,20,25,0,Liaw YF,et al.N Engl J Med.2004;351:1521-31.,治疗与管理,200
24、4年4006研究：抗病毒治疗可以延缓疾病进展,2010s核苷类药物长期治疗可以降低HCC风险,ETV组和非治疗对照组HCC累积发生率比较,Hosaka T,et al.Hepatology.2012.Epub ahead of print,入组472例ETV0.5mg治疗的慢乙肝患者，平均随访3.2年,回顾性分析1143例非治疗组HBV患者作为对照组，平均随访9.5年，ETV长期治疗可以显著降低慢乙肝患者HCC发生风险,治疗与管理,2000s慢乙肝临床实践指南的发展,EASL 2012,治疗与管理,2000s指南对于治疗目标的更新变化,APASL 2000,APASL2003,APASL 20
25、05,APASL 2008,APASL 2012,治疗与管理,2000s达到治疗终点需要持续的病毒学应答,满意终点HBeAg(-)及HBeAg(+)持续抗HBe血清学转换的患者，停药后持续的病毒学及生化学应答,现实终点未获得HBeAg血清学转换的HBeAg(+)患者及HBeAg(-)患者，长期抗病毒治疗后，持续维持病毒学应答（HBV DNA不可测）,理想终点停药后持续的HBsAg消失，伴或不伴HBs抗体出现,European Association for the Study of the Liver.J Hepatol.2012;57(1):167-185.,治疗与管理,HCC风险分层:定性
26、分析HBV因素定量分析HBV因素,HCC风险干预:慢性乙型肝炎治疗指南,HCC风险的改变:长期抑制HBV DNA(NAs)降低HBsAg水平(IFN),改变临床结局:预防HCC的发生,HCC风险因素的评估与改变,Lin CL,Kao JH.J Gastroenterol Hepatol.2013;28:10-17.,治疗与管理,预防是否能够消灭乙肝？认知能否更早预知HCC风险？治疗慢乙肝是否需要终生治疗？新靶点药物？监测与管理更好的监测疾病进展/指导临床管理的指标？,30年后,30年后：本世纪遗留的待解决问题,结论,30年来慢乙肝防治已取得了卓越的成就疫苗的普及带来HBV感染率的下降抗病毒药物
27、的长期治疗可以改善患者预后权威指南的发展确定了抗病毒的一线药物检测新技术带来更便捷的治疗管理未来尚有很多未解决的问题待进一步研究,慢性乙型肝炎患者的免疫评估问题与展望,主要内容,一.背景,二.,三.CHB患者免疫评估指标,四.CHB患者免疫评估策略,CHB患者的免疫特点,我国是乙肝高发区,HBV的携带率在7.2%左右。90%的肝癌病人与HBV的感染有关。目前包括干扰素在内的一些抗病毒治疗方案，疗效有限，或存在明显的不足。提高现有治疗手段的效果或探索新的治疗方案（或联合治疗）尤为重要。,背景,HBV感染后的不同结局:some 有效控制感染 清除血液中的病毒 临床表现 无症状肝病/急性肝炎some
28、 不能有效清除病毒 慢性感染 大多数 无症状、无生命威胁的肝病 10-30%发展为肝硬化，有可能进展为肝癌HBV慢性感染在成人感染中比例低（5%或更低）年龄和感染途径会影响结果 新生儿感染（垂直传播）引起高比率的HBV,背景,慢性感染（%）,有症状的感染（%）,感染时的年龄,出生,1 6月,712月,1 4年,年龄较大的儿童以及成年人,0,20,40,60,80,100,100,80,60,40,20,0,乙型肝炎感染的结局：感染时年龄的影响,慢性感染,有症状的感染,Natural history of CHB,The immune tolerant”phaseThe immune react
29、ive phase”The inactive HBV carrier state”HBeAg-negative CHB”In the HBsAg-negative phase”,dynamic process,EASL clinica practice guidelines:management of chronic hepatits B.Journal of Hepatology 50(2009)227-242,CHBdynamic process,EASL clinica practice guidelines:management of chronic hepatits B.Journa
30、l of Hepatology 50(2009)227-242,EASL Clinical Practice Guidelines:Management of chronic hepatitis B,European Association for the Study of the LiverJournal of Hepatology 50(2009)227242,慢性乙型肝炎(CHB)治疗的现状,问题的提出,不同年龄感染HBV结局不同感染后的血清学(免疫）状态不同治疗后应答不同应答停药后的复发率不同为什么？,Natural History of Chronic HBV Infection,A
31、cuteInfection,Chronic Carrier,Resolution,30 50 Years,ChronicHepatitis,Stabilisation,Progression,Death,DecompensatedCirrhosis（Death）,长期病毒复制与免疫清除的过程,Liver Transplatation,resection,提高宿主的特异性免疫水平-是清除病毒的关键,宿主对HBV各种抗原产生不同程度的特异性免疫无应答,即免疫耐受;共性 APC功能不足,特异性CTL不足或缺失;共性 疾病发展及治疗的不同时期,其免疫功能差异;个性,CHB患者的共同免疫特征:,背景,图
32、 HBV感染的免疫应答过程,急性感染及恢复,慢性感染,B细胞,一过性,TH细胞,B细胞,CTL,抗HBs,细胞内病毒被清除,细胞因子,细胞外病毒被清除,极低频率,TH细胞,CTL,无抗HBs,细胞内病毒持续存在,细胞外病毒持续存在,Th0/Th2细胞因子,急、慢性HBV感染的免疫应答过程,Lebray P,et al.J Hepatol,2003,39:S151,急、慢性乙型肝炎患者的CTL特点,急性乙型肝炎-CTL应答是强烈多克隆性，针对多个抗原位点-HLA-类分子的识别位点众多慢性乙型肝炎-病毒抗原特异性的CTL应答很弱，呈单特异性或 寡特异性-受染的肝细胞HLA-分子的表达低下,CHB的
33、细胞免疫特点,NK细胞活化受限，r-IFN生成减少,固有免疫,适应性免疫,DC细胞数量减少，抗原提呈功能障碍CD4+T细胞Th1/Th2细胞比例失衡CD8+T细胞增殖、活化、功能明显下降调节性T细胞数量增加，抑制T细胞功能B细胞HBsAb缺失,PD-1,NK细胞亚群,Chang JJ,et al.Immunol Cell Biol.2007,85(1):16-23 Antonio Bertoletti et al.Journal of General Virology,2006,CHB的免疫特点,Journal of Hepatology 2011 vol.54 12861296,不同免疫状态
34、NK细胞亚群的变化,吴静，吴超等.慢性乙型肝炎患者不同免疫状态下外周血自然杀伤细胞亚群的特点及其临床意义.胃肠病学,2010,15(5):271-274,CHB的免疫特点NK细胞亚群,Wu Chao et al.Journal of Hepatology.2010;52:s286-287.,CD56bright NK细胞与血清HBV-DNA载量呈负相关,CHB的免疫特点NK细胞亚群,Chao Wu,et al Journal of Hepatology.2010,52:s399.吴静，吴超等.慢性乙型肝炎患者不同免疫状态下外周血自然杀伤细胞亚群的特点及其临床意义.胃肠病学,2010,15(5)
35、:271-274,CD56bright NK cells can be consider as one of the indexes for immune clearance status in CHB patients,PD-1 expression on CD4+,CD8+T cells in different immune status of CHB patients,李新慧,吴超.慢性乙型肝炎患者不同免疫状态下外周血T细胞表面PD-1的表达.江苏医药 2011 PD-1,a new indicator for evaluation of immune status and predi
36、ction of clinical outcomes of CHB(Submit),不同免疫状态下外周血CD4+T细胞表面PD-1表达水平,不同免疫状态下外周血CD8+T细胞表面PD-1表达水平,不同免疫状态下PD-1表达与HBV-DNA载量无相关性,CHB的免疫特点淋巴细胞表面PD-1表达,李新慧,吴超.慢性乙型肝炎患者不同免疫状态下外周血T细胞表面PD-1的表达.江苏医药 2011 PD-1,a new indicator for evaluation of immune status and prediction of clinical outcomes of CHB(Submit),C
37、HB患者外周血T细胞表面PD-1的表达水平与机体的免疫状态有关肝脏炎症损伤程度是影响外周血T细胞表面PD-1表达的重要因素。PD-1在抗HBV适应性免应答中发挥重要的免疫调节作用，与ALT相似，可以作为判断机体进入免疫活化状态的指标之一,CHB的免疫特点淋巴细胞表面PD-1表达,CHB的免疫评估策略,治疗前评估治疗过程中评估治疗结束后的评估,治疗前评估,HBV-DNAALTHBeAg/HBsAgBiopsyAgeGender,New evaluation index,NK细胞亚群CD4+/CD8+T细胞Treg细胞CD4+/CD8+T细胞表面PD-1表达细胞因子,9,20,22,12,24,2
38、8,14,30,47,0,10,20,30,40,50,安慰剂,拉米夫定,IFN,1 ULN,2 ULN,5 ULN,治疗前ALT水平,ULN,正常值上限,Perrillo R et al.Hepatology 1999;29:15816.,基线ALT水平与抗病毒(贺普丁)治疗1年后HBeAg血清转换成正相关,治疗前评估-ALT,ALT较高的患者接受抗病毒治疗5年的 HBeAg 血清转换率更高,27,37,54,56,63,38,42,65,69,77,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,1,2,3,4,5,疗程(年),患者(%),ALT 1 ULN(n=41),ALT
39、2 ULN(n=26),Guan et al.2002,治疗前评估-ALT,基线病毒载量中等水平的患者早期病毒学应答好,32%,68%,0%,20%,40%,60%,80%,100%,0%,20%,40%,60%,80%,100%,24周时PCR 检测不到,24周时PCR 阳性,全部ITT人群,54%,46%,基线ALT2ULN和HBV DNA9log 10,71%,29%,81%,19%,HBeAg阴性患者,基线HBV DNA7log10,全部ITT人群,患者比例,患者比例,N=221 n=103,N=221 n=103,HBeAg阳性患者,New England journal of me
40、dicine 357;25 December 20,2007,治疗前评估-HBVDNA载量,治疗中评估,HBV-DNAALTHBeAg/HBsAgBiopsyAgeGender,New evaluation index,NK细胞亚群CD4+/CD8+T细胞Treg细胞CD4+/CD8+T细胞表面PD-1表达细胞因子,NK细胞亚群,抗病毒治疗后，CD56bright NK细胞比例逐渐下降，且与血清HBV-DNA载量、ALT、AST水平呈正相关,X.Li,Chao Wu,et al.Changes to the peripheral blood nature killer cell subsets
41、 during antiviral treatment in chronic hepatitis B patients.Hepatol Int,2011,治疗中评估NK细胞亚群,意义：免疫清除期CD56bright NK细胞的比例增高，提示其可能与ALT相似是判断机体进入免疫清除状态的指标之一免疫耐受期时CD56bright NK细胞的比例与血清HBV DNA载量呈负相关，提示其在机体抗HBV的免疫清除中发挥重要的免疫调节作用抗病毒治疗后CD56bright NK细胞的比例下降，且与血清HBV DNA载量、ALT水平呈正相关，提示其变化过程可能与机体抗病毒免疫的进程相关。,CHBNK细胞亚群的
42、评估意义,抗病毒治疗后PD-1表达逐渐下调,夏娟,吴超.恩替卡韦治疗后慢性乙型肝炎患者外周血T淋巴细胞表面程序性死亡受体1表达与HBeAg血清转换的关系.中华肝脏病杂志,2011,治疗中评估CD4+、CD8+T细胞表面PD-1表达,抗病毒治疗后PD-1表达与HBV-DNA、ALT呈正相关,Chao Wu,et al Journal of Hepatology.2010;52:s286-287夏娟 吴超等；中华肝脏病杂志 2011；19.2 93-97,治疗中评估CD4+、CD8+T细胞表面PD-1表达,抗病毒治疗后PD-1表达与HBeAg血清转换的关系,Chao Wu,et al Journa
43、l of Hepatology.2010;52:s286-287夏娟 吴超等；中华肝脏病杂志 2011；19.2 93-97,治疗中评估CD4+、CD8+T细胞表面PD-1表达,意义：PD-1在HBV感染的免疫发病机制中有重要调节作用，并可以作为判断慢性HBV感染者免疫状态的指标之一PD-1/PD-L信号通路参与CHB患者的抗病毒免疫应答反应，且与血清病毒载量、肝脏炎症程度间存在相关性CHB患者抗病毒治疗早期外周血T细胞表面PD-1表达的快速下降和血清HBV-DNA载量相似，可作为HBeAg血清转换的预测指标之一,CHBPD-1,不同疾病状态下及抗病毒治疗过程中的免疫变化,机体的免疫功能,特别
44、是细胞免疫功能在抗病毒治疗过程中起重要作用;采用有效的方法上调机体细胞免疫功能,是目前抗病毒治疗过程中一个重要的策略;结合现有的抗病毒药物,建立以活化B细胞为基础的抗肝炎病毒免疫调节个体化治疗新策略,提示,血清HBeAg定量检测,治疗中评估HBeAg定量,郝迎迎吴超等;血清HBeAg定量检测对慢性乙型肝炎患者核苷（酸）类似物治疗后e抗原血清转换的预测作用 中华临床医师杂志 2012,血清HBeAg定量检测,治疗中评估HBeAg定量,停药后评估,HBV-DNAALTHBeAg/HBsAgBiopsyAgeGender,New evaluation index,NK细胞亚群CD4+/CD8+T细胞
45、Treg细胞CD4+/CD8+T细胞表面PD-1表达细胞因子,HBeAg消失,HBV DNA消失,Anti-HBe+,HBsAg消失,Anti-HBs+,治疗终点在抗病毒药物和免疫为基础的治疗中的区别,时间,抗病毒治疗的不同终点,ideal end-point,satisfactory end-point,desirable end-point,CHB的临床治疗难点,抑制病毒复制,增强宿主免疫,基本终点,理想终点,CHB治疗过程中免疫评估的意义,把握治疗时机-更多判断免疫活化的指标制定治疗方案-药物的选择？调整？预测治疗效果-根据免疫指标的变化防止耐药发生-及早进行挽救及调整治疗判断最终结局-停药时机及用药时间,CHB免疫评估的问题,免疫状态的复杂性指标的非特异性多因素实验条件的限制性,展望,建立CHB免疫状态评估的综合指标体系通过有效评估CHB的免疫状态指导临床治疗在综合免疫评估的基础上进行免疫干预或治疗,提高CHB患者免疫功能的策略,Journal of Hepatology 2011 vol.54 12861296,Journal of Hepatology 2011 vol.54 12861296,提高CHB患者免疫功能的策略,
