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1、不宁腿综合征发病机制及诊疗进展唐黎黎,不宁腿综合征的定义,发病机制尚不明确，没有明确定义是一种主观症状，从字面看，是一种一刻不得安宁的腿部症状。病人常抱怨有一种难以抑制的内在冲动想要移动患肢，通常是腿部，88%病人同时有难以言喻的不舒服感觉（如麻、胀、紧、酸、痒、灼热、蚂蚁爬感等）特点：静息时明显，夜间睡眠时加重，活动下肢后可暂时缓解。,Restless Legs Syndrome，RLS,RSL是一种常见的感觉运动障碍性疾病夜间睡眠或安静时出现双下肢难以名状的不适感，迫使捶打、活动双腿、下床走动以缓解症状，是导致睡眠障碍最常见的原因之一。,RLS的医学史,1685年，最早的描述，由Thoma
2、s Willis以拉丁文记载了相关症状：当这些人躺在床上准备睡眠的时候，上下肢的肌腱跳跃抽动，肢体的每一部分都不安的抖动，就像他们处在巨大的痛苦之中一样。（The London Practice of Physick，1st edn）19世纪，Wittmaack进一步认为该病症与焦虑症密切相关。,RLS的医学史,1945年，Carl Ekbom提出了“Restless Legs Syndrome，RLS”这一名称，并清楚界定了这一症候群的临床症状。1995年，国际不宁腿综合征研究组发表了诊断不宁腿综合征的基本要素。2003年，美国国立卫生研究院和国际不宁腿综合征研究组对诊断标准进行了修订。,R
3、LS的医学史,2006年，在European Journal of Neurology杂志EFNS发表了RLS和周期性睡眠性肢动症的诊治指南2009年，在中华神经科杂志发表了中国的不宁腿综合征的诊断标准和治疗指南,RLS,任何年龄段均可起病，随年龄增加患病率升高女性多于男性，男女比例约为1:2慢性病程，病程可以有波动临床医师认识不足，早期误诊和漏诊率高,The REST General Population Study,RLS sufferers N=416,19%未寻求诊治,81%咨询医师,25%未诊断,75%诊断,94%误诊,6%诊断为RLS,RLS sufferers：患者RLS症状出现
4、至少每周2次，并且对生活质量产生中度到重度的影响。,ALLen RP,et al.Arch Intem Med.2005;165:1286-1292.,认识不足，易漏诊/误诊,原因：诊断依赖病史，目前无简单有效的检测方法来帮助诊断患者给出的非特异性、单一的描述，常使医生诊断为其他常见疾病“睡不着觉，易醒，睡眠差”，“腿上不舒服”，“腿上疼痛”,RLS对患者的危害,影响睡眠入睡困难，睡眠难以维持，睡眠质量差日间功能减退疲惫乏力，工作易出错容易出现抑郁、焦虑等情绪障碍影响生活质量健康状况恶化 发生认知功能障碍；已有疾病难以控制（糖尿病、高血压病）；妊娠妇女易出现并发症；尿毒症患者预后变差甚至致死,
5、Hening W,et al.Sleep Med.2004;5:237-346.ALLen RP,et al.Arch Intem Med.2005;165:1286-1292.Sevim S,et al.Neurology.2003;61:1562-1569.,流行病学,一般人群患病率为7.2%-11.5%。亚洲人群患病率低于西方国家 日本4.6%，韩国12.1%，新加坡1%。患病率差异大。国内目前尚无RLS患病率研究,流行病学-欧美国家常见（5-10%）,*患者RLS症状每周至少出现2次，并且对生活质量产生中度到重度影响,Hening W,et al.Sleep Med.2004;5:23
6、7-346.ALLen RP,et al.Arch Intem Med.2005;165:1286-1292.,流行病学-亚洲地区比例较低,欧美国家RLS患病率,RLS年龄分布和流行病学,ALLen RP,et al.Arch Intem Med.2005;165:1286-1292.,临床表现,部位：发生于下肢的一种自发的、难以忍受的、痛苦的异常感觉，以腓肠肌最常见，大腿、足部或上肢偶尔也可以出现，通常为对称性。异常感觉：下肢深部或骨头内撕裂、蠕动、刺痛、烧灼、瘙痒感。持续数秒或1分钟，反复发生。患者往往形容“没有一个舒适的地方可以放好双腿”。有一种急迫的强烈要运动的感觉。强迫性动作：患者被
7、迫踢腿、活动关节或者按摩腿部，并导致过度活动。休息时出现症状，活动可以部分或者完全缓解症状。一夜数次发生，具有典型的昼夜规律，多出现在晚上和上半夜，发作高峰在午夜与凌晨3点之间。失眠是其必然的结果，对患者精神状态、认知功能及生活质量产生不良影响。,临床表现,睡眠中周期性肢动(PLM)：大多数患者伴发，发生在快速动眼相睡眠期的单侧或双侧下肢周期性反复出现刻板样不自主运动，形式多样。典型为大趾节律性背伸及踝部背曲，偶有髋膝屈曲，类似巴彬斯基征，可将患者惊醒。周期性肢动指数增高可支持RLS。,RLS临床特征和诊断,睡眠相关症状腿部难以描述的不适感疼痛不能静息/被迫运动不能获得舒适感精力耗竭/疲乏腿部
8、抽动日间过度睡眠其他症状,患者主诉症状,43.4%,27.0%,21.4%,11.8%,11.1%,10.2%,9.3%,6.0%,15.8%,RLS临床特征和诊断,2003年Allen RP提出四项基本诊断标准、三项支持性临床特点&三项相关的临床特点 四项标准被迫活动下肢，通常伴有或者起因是下肢难以形容的感觉异常和不适休息时或不活动时被迫活动或者感觉异常开始或加重通过活动，例如走动或拉伸，能部分或完全减轻被迫活动或者感觉异常，而且这种缓解作用能至少持续到活动结束被迫活动或感觉异常在傍晚或夜间重于白天，或者仅发生在傍晚或夜间,RLS临床特征和诊断,支持点家族史：约50%患者有阳性家族史几乎所有
9、患者使用多巴胺能药物治疗有效患者在睡眠中或醒时出现周期性肢动,临床相关特点临床病程多样：在轻度患者中波动，在中重度患者中为慢性进展性睡眠障碍；白天疲倦乏力除铁缺乏、怀孕，终末期肾病等原发病外，查体和辅助检查无异常,中国2009年不宁腿综合征的诊断标准和治疗指南,临床诊断依据，必须具备下面4个临床特点：因腿部不适引发的腿部活动休息后（坐和躺）可使症状出现或加重持续活动可使症状部分或完全缓解夜间症状加重支持诊断证据阳性家族史者周期性肢体运动多巴胺能药物治疗有效,鉴别诊断,夜间腿肌痉挛：夜间突发的肌肉痉挛，伸展腿部、站立、走动可使症状缓解，有明显的肌肉疼痛，而不是感觉异常，可触及痉挛肌肉。静坐不能：
10、应用多巴胺受体阻断剂后因为内心不安宁而出现坐立不安，常伴轻度锥体外系症状，无家族史，无昼夜节律变化，很少影响睡眠。,鉴别诊断,焦虑症：以焦虑情绪为主要表现，常伴有头痛、胸闷、心悸、呼吸困难、口干、出汗、尿频、运动性不安，无昼夜节律，活动后症状不能缓解。周围神经病变：多有压迫、外伤、骨折、肿瘤、炎症、糖尿病、铅中毒等病史，病变范围符合神经分布，有明确的感觉和运动功能异常，一般不引起腿部活动，无昼夜节律，活动后症状不能缓解。,RLS发病机制假说,RLS,家族/基因,铁缺乏,帕金森病？,继发因素：肾脏疾病、周围神经病,脑、脊髓功能异常,妊娠,遗传因素,5092%原发性RLS有阳性家族史，RLS 在单
11、卵双胎孪生子中的发病率有很高的一致性，在一项对12对单卵双胎孪生子的研究中有10对呈现出RLS发病一致性，表明遗传因素与RLS的发生发展有关。可疑基因为12q、14q和19q，与CAG三核苷酸重复序列有关。,RLS基因学特征,中枢多巴胺通路失调,支持RLS中枢多巴胺通路失调的证据Turjanski N et al.PET显像RLS尾状核、壳核18F-DOPA摄取降低。Ruottinen HM et al.18F-DOPA PET显像PLMD-RLS患者尾状核、壳核摄取率88%、89%。反应多巴脱羧酶活性。,Ruottinen HM et al.,Neurology,2000Turianski
12、N et al.,Neurology,1999,中枢多巴胺通路失调,RLS经颅磁刺激（TMI）短潜伏期皮质内抑制（SICI）较正常组织显著减少，提示皮层兴奋性增加。多巴胺受体激动剂卡麦角林（Carbergoline）增加RLS TMI引起的SICI。RLS源于多巴胺通路失调。,Nardone R et al.,Acta Neurol Scand 2006,中枢多巴胺通路失调(多巴胺能A11细胞),A11区位于下丘脑，与睡眠相关核团毗邻，是脊髓多巴胺能纤维联系的唯一区域。6-羟多巴胺-小鼠A11细胞毁损-D2/D3受体表达下降，均导致小鼠运动增加，制造RLS动物模型。罗匹尼罗（Ropinirol
13、e）治疗有效。RLS发生与A11区域多巴胺能神经元相关。黑质致密部的病理检查没有发现多巴胺的减少。中枢神经其他多巴胺通路而不是黑质纹状体多巴胺通路的神经元退变与RLS发病密切相关。,Zhao H et al.,J Neurosci Res,2007,脑皮质功能异常,高分辨率3D MRI，优化体素形态学研究（optimized voxel-based morphometry）RLS双侧初级感觉运动皮质灰质容积减少，波及左侧初级运动皮质。,Unrath A,et al.,Movement Disorder,2007,脑白质异常,部分各项异性（Fractional anisotropy，FA）评估白
14、质完整性。初级、次级运动皮质、感觉运动皮质和基底节联系白质纤维FA降低。,Unrath A,et al.,Movement Disorder,2007,脊髓功能异常,局灶性脊髓传递通路异常或者脊髓损伤脊髓上位神经元对脊髓发放抑制冲动的作用缺失脊髓屈肌反射敏感性增高，引起PLM（周期性肢动）中枢神经系统多巴胺减少可能是引起脊髓上抑制性冲动减少的原因。,脊髓H-反射异常,PLMs（periodic limb movements）-周期性肢动表现为不自主的重复的腿部抽动，通常多发生在睡眠时，一分钟内科重复多次，单侧或双侧均可出现，但该表现非RLS特有。PLM患者H-反射晚期抑制减弱，RLS脊髓水平抑
15、制减弱。H反射是脊髓单突触反射，代表脊髓前角运动神经元的兴奋性。,Rijsman RM et al.,Clinical Neurophysiology 2005,铁异常,铁缺乏,多巴胺能异常，其他神经递质（阿片、谷氨酸、组氨酸等异常）,RLS,Allen RP et al.,Movement disorder 2007,ID导致RLS动物及细胞模型,铁是多巴胺合成限速酶酪氨酸羟化酶的辅基和多巴胺D2受体辅助因子，铁摄取障碍可影响多巴胺系统功能。,下肢循环障碍,对RLS患者进行腓肠肌活检，发现67.6%的患者有血管炎性改变，内皮细胞肿胀或内膜增厚，甚至血管闭塞坏死，周围炎性细胞浸润和肌束间结缔组
16、织增生。体外反搏增强法改善全身的血液循环对RLS有效。肢体血液循环障碍可能是导致RLS感觉症状的原因。,妊娠,继发性因素,尿毒症/终末期肾功能不全RLS/PLM 6.6-62%高磷酸血症，低甲状旁腺素，低血红蛋白与尿毒症合并RLS/PLM相关。纠正贫血，使用促红素，透析，肾移植使RLS症状改善。周围神经病变DM周围神经病合并RLS 8.8%多发性周围神经病合并RLS 5.2%感觉传入通路障碍在RLS发病中起重要做用；许多RLS患者感觉和运动神经传导速度异常；神经活检发现RLS患者的轴索有轻度萎缩。,与帕金森病的关系,Tan（2002）125PD患者 0.8%RLS一样表现 0例符合IRLSSG
17、标准Krishnan（2003）126PD患者 7.9%RLS一样表现Ondo（2002）303PD患者 20.8%RLS一样表现,RLS和PD为两种病理过程，PD患者可有RLS样表现，多为继发现象，符合诊断标准者少，原发性RLS患者并不增加PD患病风险。,RLS的治疗,一般治疗：改善睡眠卫生习惯，建立规则的睡眠模式，避免接触影响睡眠的因素，如酒精、咖啡，适度运动，松弛疗法，按摩，生物电反馈等。原发性RLS的药物治疗：AASM（美国睡眠障碍协会）多巴胺能药物为一线用药中重度患者推荐使用多巴胺受体激动剂,RLS的治疗,继发性RLS的治疗首先治疗病因如缺铁者补铁，避免诱发或加重RLS的药物，如抗抑
18、郁药，多巴胺受体拮抗剂等。,RLS的治疗,RLS的治疗,RLS治疗药物-左旋多巴,8项随机对照研究证实左旋多巴/多巴脱羧酶抑制剂有效性首剂100-300mg睡前服用，3小时后可加服第二剂改善运动和感觉症状评分，PLMS和生活质量评分症状加重、症状反弹症状加重（80%出现）：RLS患者在下午、傍晚及休息后更快发病，服药后症状缓解时间缩短，症状波及手臂及躯干。大剂量左旋多巴、低血清铁易引发，机制与纹状体D1受体过度刺激有关，可尝试多巴受体激动剂。症状反弹（25%出现）：晨间感觉症状、运动症状加重，可尝试控释片,RLS治疗药物-多巴胺受体激动剂,341例RLS患者随机一年对照研究罗替戈汀皮肤贴剂治疗
19、最大剂量4mg/24h耐受性好改善RLS各项评分普拉克索1.5mg睡前服对其它治疗无效RLS患者60例50例平均治疗13.1月，93%完全或部分缓解18%出现轻微病情加重，增加剂量可控制18%因副作用或无效停服。副作用：失眠 13%恶心、消化不良 11%,RLS治疗药物-阿片类药物,适用于不能耐受多巴胺类药物治疗的患者Walters et al.,羟考酮15.9mg缓解PLMS（随机对照双盲研究）缺乏长期、大样本临床研究证实其长期疗效和安全性,RLS治疗药物-抗癫痫药物,加巴喷丁600-3600mg/天 使50-90%患者症状改善国人有效率1800mg/天对睡眠参数改善明显不良反应：镇静、眩晕、嗜睡、共济失调,继发性RLS的治疗,处理原发病停用RLS加重的三环类药物肾性贫血：纠正贫血缺铁（铁蛋白50ug/L,铁饱和度16%）：补铁治疗 Sloand JA et al 终末期肾衰竭大剂量补铁有效 Earley CJ et al 铁蛋白50ug/L患者1000mg静脉补铁有效,治疗流程,临床症状,诊断,继发性RLS,治疗原发病,原发性RLS,是否治疗,轻症患者,重症患者,多巴胺受体激动剂,多巴胺受体激动剂,加巴喷丁,左旋多巴脱羧酶抑制剂,苯二氮卓/阿片类药物,维持剂量,是,否,无改善,改善,无明显改善,无明显改善,无明显改善,无明显改善,Thanks！,
