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1、第十六章、心血管系统药物,Drugs affecting the cardiovascular system,正常心室肌细胞的静息电位约-90mV，其兴奋时产生的动作电位分为0、1、2、3、4共五个时相。（1）去极过程（0相）：膜内电位由静息状态时的-90mV，上升到+20mV+30mV，此时膜由极化状态转成去极化状态。（2）复极过程1期复极（快速复极初期）：在复极初期，膜内电位由+30mV迅速下降到0mV左右2期（平台期）：此期复极过程很缓慢，基本停滞于接近零的等电位状态，2期是心室肌细胞区别于神经或骨骼肌细胞动作电位的主要特征，也是心肌动作电位持续时间长的主要原因。波形平坦3期复极（快速复
2、极末期）：2期复极后，复极过程加速，由0mV迅速下降到-90mV.（4期）（静息期）是3期膜复极完毕，膜电位恢复后的时期。,各期机制：0期机制：钠通道激活快，失活（关闭）也快，开放时间很短，因此又称快通道。以钠通道为0期去极的心肌细胞，如心房肌、心室肌细胞，称快反应细胞，所形成的动作电位称快反应动作电位。肌膜钠通道的大量开放和两侧浓度梯度及电位梯度的驱动从而出现Na+快速内流是心室肌细胞0期去极化形成的原因。2期的平台是肌膜同时存在的Ca2+和Na+的内向离子流和K+的外向离子流处于平衡状态的结果。,神经细胞的电生理特征,第一节、抗心律失常药物(Antiarrhythmic Drugs),1、
3、抗心律失常药物的作用机理(Action Mechanism of Antiarrhythmic Drugs),抗心律失常药物的作用机理，主要是通过影响心肌细胞膜的离子通道，改变离子流而改变心肌细胞的电生理特征.,2.抗心律失常药的分类通常依Vaugha Williams法，将抗心律失常药分为四类：I类为钠通道阻滞剂，I类还可进一步分为IA、IB、IC三类；类为-受体阻断剂；III类为延长动作电位时程药物；类为钙拮抗剂。,IA 类钠通道阻滞剂,quinidine,1.是抗疟药奎宁的非对映异构体奎尼丁（3R,4S,8R,9S）抗疟药，还是钠通道拮抗剂 2.有两个氮原子，其中奎宁环的叔氮原子碱性较强
4、，可制成各种盐类应用3.毒性大 4.治疗心房颤动，阵发性心动过速,Procainamide,麻醉药普鲁卡因（酯）结构改造（酰胺）抗心率失常，代谢产物N乙酰普鲁卡因胺，半衰期长，血药浓度过高会引起心脏停搏,IB 类钠通道阻滞剂,1.酰胺类，是局部麻醉药，也用作抗心率失常。2.代谢主要是N-去乙基产物，生成仲胺和伯胺的代谢物，有活性，但对中枢神经系统的毒副作用较大。,lidocaine,结构类似利多卡因，醚键代替酰胺键抗心律失常、局麻双重作用碱性尿中解离度小，血药浓度升高，注意不和碱性药物合用中毒血药浓度与有效血药浓度相近，需监测,Mexiletine,Ic 类钠通道阻滞剂,普罗帕酮 Propaf
5、enone,化学名为1-2-2-羟基-3-(丙胺基)丙氧基苯基-3-苯基-1-丙酮。,含有受体阻断剂类的基本结构：苯氧丙醇胺，因此兼有受体阻断剂作用抑制心肌Na+、K+内流，具有膜稳定作用。3.R和S 两个异构体药效和药代动力学存在立体选择性:（S）型异构体的-受体阻断作用是（R）型异构体的100倍。4.代谢产物5羟基化 N去丙基产物有活性5.用途：在临床上用于室性或室上性异位搏动和心动过速，预激综合征等。,Propafenone,合 成,1、以乙酸苯酚为起始原料，在三氯化铝的催化下发生重排，得到邻羟基苯乙酮。2、邻羟基苯乙酮与苯甲醛反应，催化氢化将其分子中双键还原，再与环氧氯丙烷反应，3、按
6、-受体阻断剂合成方法，通过氨解，引入胺基丙醇结构，获得目标产物。,Fries rearrangement,二 钾通道阻滞剂,（Potassium Channel Blockers）钾通道阻断剂也被称为类抗心律失常药物，主要取决于对各种钾外流通道的抑制作用。胺碘酮为其代表药物，临床上使用的同类药物还有溴苄铵、氯非铵，索他洛尔和N-乙酰普鲁卡因胺等。,胺碘酮 Amiodarone Hydrochloride,化学名为(2-丁基-3-苯并呋喃基)4-2-(二乙胺基)乙氧基-3,5-二碘苯基甲酮盐酸盐。,1.结构：甲 酮，二碘苯基2.代谢产物氮脱乙基 有活性，作用时间长 3.碘原子影响甲状腺素代谢4.
7、为广谱抗心律失常药物。另外对、受体也有非竞争性阻断作用。对钠、钙通道均有一定阻滞作用。对其它抗心律失常药无效的顽固性阵发性心动过速常能奏效。,胺碘酮 Amiodarone,特异性的钾通道阻滞剂（可延长动作电位的时间及有效不应期，但不影响心脏传导速度。）,dofetilide,第二节、抗心绞痛药物(Antianginal Drugs)心绞痛：是冠状动脉供血不足引起的心肌急剧的、暂时的缺血、缺氧综合症，是冠状动脉粥样硬化的临床表现抗心绞痛药物可分为三类：NO供体药物；钙拮抗剂；受体阻断剂及其他类型抗心绞痛药物,一、NO供体药物Nitric Oxide-donating drugs,这类药物治疗心绞
8、痛已有一百多年，尽管随着钙拮抗剂和受体阻断剂的发展，使心绞痛的治疗有了更多的选择，但硝酸酯及亚硝酸酯类仍为治疗心绞痛的可靠药物。,本类药物都是醇或多元醇与硝酸或亚硝酸而成的酯，在临床上使用的已超过10种。目前临床上使用的此类药物主要有硝酸甘油、丁四硝酯、戊四硝酯、硝酸异山梨醇酯及其代谢产物单硝酸异山梨醇酯以及甘露六硝酯，还有吗多明和硝普钠等。,作用机制：硝酸酯类药物进入体内后可通过生物转化形成一氧化氮(NO)。NO作用具有高度的脂溶性，能通过细胞膜，激活鸟苷酸环化酶，使细胞内cGMP的含量增加，激动依赖性的蛋白激酶引起相应底物磷酸化状态的改变，结果导致肌凝蛋白轻链去磷酸化，松弛血管平滑肌。,硝
9、酸酯类药物连续用药后会出现耐受性，可能与“硝酸酯受体”中的巯基被耗竭有关。若在使用硝酸酯类药物的同时，给予保护体内硫醇类的化合物1，4-二巯基-2，3-丁二醇，不易产生耐药性。,硝酸甘油 Nitroglycerin,化学名为1，2，3-丙三醇三硝酸酯。黄色油状液体，吸收空气的水成塑胶状 遇热或撞击易爆炸，为了便于运输，常以乙醇溶液的形式保存。碱性条件迅速水解，生成甘油和恶臭丙烯醛 代谢产物是1,2（和1,3）甘油二硝酸酯，甘油单硝酸酯和甘油,本品舌下含服能通过口腔粘膜迅速吸收，直接进入人体循环可避免首过效应，舌下含服后血药浓度很快达峰，12min起效，半衰期约为4.2 min。用途：松弛血管平
10、滑肌，扩张静脉与冠状动脉，临床用于治疗心绞痛。,硝酸异山梨酯 Isosorbide Dinitrate,化学名为1,4,3,6-二脱水-D-山梨醇-2,5-二硝酸酯；又名硝异梨醇，消心痛。,1.结构：是异山梨醇的2位、5位二硝酸酯。2.性质：遇热易爆炸（共性）。3.效果比硝酸甘油更显著，舌下含服约5min见效，持续2h。口服约30min见效，持续约5h。4.代谢：很快被代谢生成2-单硝酸异山梨醇酯和 5-硝酸异山梨醇酯，两者均有抗心绞痛活性。,硝酸异山梨酯 Isosorbide Dinitrate,临床用途 具有冠脉扩张作用，临床用于治疗心绞痛，冠状循环功能不全，心肌梗塞等的预防，为长效抗心绞
11、痛药。,硝酸异山梨酯 Isosorbide Dinitrate,1.结构是异山梨醇的5-单硝酸酯。2.是硝酸异山梨酯在体内活性代谢物，作用时间长。3.用于预防和治疗心绞痛，与洋地黄及（或）利尿剂合用治疗慢性心力衰竭。,二、钙通道阻滞剂calcium channel blockers,钙拮抗剂能抑制细胞外钙离子的内流，使心肌和血管平滑肌细胞内缺乏足够的钙离子，导致心肌收缩力减弱，心率减慢，同时血管松弛，血压下降，因而减少心肌耗氧量。,钙拮抗剂按照化学结构可分为,二氢吡啶类(Dihydropyridines，DHP)芳烷基胺类(Aralkylamine derivatives)苯并硫氮杂类(Ben
12、zothiazepine derivatives)其他类,1二氢吡啶类,目前临床上应用最广泛是二氢吡啶类药物，它们是作用最强的一类钙通道阻滞剂。硝苯地平(Nifedipine)具有较强的扩张血管作用，用于心绞痛、高血压的治疗。,硝苯地平 nifedipine,黄色结晶性粉末具有较强的扩张血管作用，用于心绞痛。遇光不稳定，光催化的歧化反应，生成硝基（和亚硝基）苯吡啶衍生物对人体有害，故避光保存,尼群地平 nitrendipine,与硝苯地平区别：吡啶3位甲酸乙酯；苯环3位硝基4 位手性碳，用消旋体遇光发生歧化反应选择性地作用于外周血管，降压持续时间长，主要用于高血压和冠心病的治疗。,氨氯地平 a
13、mlodipine,与硝苯地平区别：吡啶3位甲酸乙酯苯环2位氯吡啶2位氨基醚化学名（）-2（2-氨基乙氧基）-甲基-4-（2氯苯基）-1,4-二氢-6-甲基 3,5-吡啶二甲酸-3-乙酯-5-甲酯4 位手性碳，用消旋体或左旋体主要扩张冠脉和外周血管，用于治疗中、轻度原发性高血压，作用缓慢持久，治疗稳定型心绞痛效果明显。它的半衰期为3545小时，日服一次即可。,尼莫地平 nimodipine,与硝苯地平区别：吡啶3位、5位不同的酯；苯环3 位硝基 4 位手性碳 用消旋体,选择性地扩张脑血管和增加脑血流，为脑血管扩张药，也可防治偏头痛。,尼卡地平(Nicardipine),扩张血管作用较硝苯地平强
14、，对脑血管和脑组织具有选择性地作用，治疗轻、中度高血压和心绞痛有良效。1.吡啶3,5 位不同的酯，4 位手性碳，苯环3 位硝基2.注射剂可治疗高血压急症以及手术时异常高血压的急救处置。,1,4-二氢吡啶类钙通道阻滞剂的构效关系,1.代表药都是地平类2.1,4-二氢吡啶环(船式)必要的，双键还原就失活。3.4位常常为苯环，环上都有取代基。硝苯地平2硝基，尼群、尼莫、尼卡三个地平都是3硝基，氨氯地平2位氯 3,5位上羧酸酯很重要，不相同就有手性碳，除了硝苯地平都是手性碳5.2,6位上都为甲基，但氨氯地平是氨基醚,2、芳基烷胺类,维拉帕米（Verapamil）具有明显立体选择性，右旋体活性强，用消旋
15、体 用于心绞痛的治疗,3、苯并硫氮杂卓类,70年代初，人们在研究抗忧郁、安定和冠脉扩张的苯骈硫氮杂卓类衍生物时，发现了一类高选择性的钙通道阻滞剂。代表药物地尔硫卓(Diltiazem)用于治疗冠心病中的各种心绞痛，也用于降低血压。,盐酸地尔硫卓(Diltiazem Hydrochloride),化学名为 顺-(+)-5-2-(二甲氨基)乙基-2-(4-甲氧苯基)-3-乙酰氧基-2,3-二氢-1,5-苯并硫氮杂卓-4-(5H)-酮盐酸盐。,地尔硫卓分子结构中有2个手性碳原子，具有4个立体异构体。2S，3S异构体冠脉扩张作用较强。临床仅用2S，3S异构体115120(C=1，H2O),口服吸收快而完全，经首过效应，部分药物在肝脏被代谢，生物利用度仅为为2040%，经肾排泄，其消除半衰期为45小时。地尔硫卓经肝肠循环，主要代谢途径为脱乙酰基，O-脱甲基化和N-脱甲基。,地尔硫卓的代谢,思考题,1 写出硝酸异山梨酯的结构及用途。2 钙拮抗剂硝苯地平、尼群地平、氨氯地平按照化学结构属哪类？3 钙拮抗剂维拉帕米属于哪种结构类型？4 地尔硫 结构中含有几个手性碳原子？供药用的是那个异构体？5 抗心律失常药普鲁卡因胺、利多卡因按作用机理属于那类？,The end,
