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1、抗高血压药的临床应用,华中科技大学同济医学院药理系 龚培力,2,流行病学调查,高血压病是世界各国最常见的心血管疾病英国皇家医学院一位院士的报告：全世界约有50的高血压病人未诊断出来 确诊的高血压患者中，有半数未接受治疗 接受治疗者中，血压得到有效控制的仅占半数我国卫生部门统计资料显示：我国现有高血压病患者已超过亿人 每年新增高血压病患者300万人以上 高血压的控制率还不足5,3,15岁以上人群高血压患病率约为14%，比30年前增加了一倍心脑血管病发病和死亡呈现年轻化趋势，30岁左右发生心肌梗死和脑卒中的已屡见不鲜1998年，卫生部为动员全社会都来参与高血压预防和控制工作，普及高血压防治知识，决
2、定将每年的10月8日定为“全国高血压日”。,病理生理基础 高血压状态心脏的后负荷心肌肥厚与心力衰竭引起小动脉内皮损伤、内膜增厚变窄血压脑、心、肾的损害 高血压是脑卒中和冠心病等的危险因素。,1,5,血压高度与并发症发生的相关性,高血压的主要并发症是引起心、脑、肾等主要靶器官损害，是最主要的危害因素许多大规模的临床试验显示，使高血压持续地维持于正常血压状态（140/85mmHg），可降低脑卒中、心力衰竭和肾功能衰竭的发生率及病死率我国高血压患者的主要并发症是脑卒中,6,收缩压160mmHg者,脑卒中发生率的相对危险性是收缩压160mmHg者的 2.26倍,使心血管病死率约增加倍,预期寿命约减少1
3、5年现有脑卒中患者500余万，每年新发病150万人，死亡20万人，其中76的人有高血压病史冠心病患者约有1000万，65有高血压病史 血压愈高，发生脑、心、肾的并发症愈多,寿命愈短.,7,据西方大量随机化对照的临床试验结果 SBP每降低10-14mmHg和DBP每降低5-6mmHg，脑卒中减少40%，冠心病减少17%，总的主要心血管事件减少33%据我国4项临床试验的综合分析 SBP每降低9mmHg和DBP每降低4mmHg，脑卒中减少36%，冠心病减少3%，总的主要心血管事件减少34%,高血压中除少数为继发性(10%)外，绝大部分属原发性高血压，由于发病原因不清，因而降压药物治疗仍属对症治疗,9
4、,血压水平的分类（WHO/ISH，1999）,类 别 SBP(mmHg)DBP（mmHg）理想血压 120 80正常血压 130 85正常高限 130-139 85-89级高血压（轻度）140-159 90-99 亚组：临界高血压 140-149 90-94级高血压（中度）160-179 100-109级高血压（重度）180 110单纯收缩期高血压 140 90 亚组：临界高血压 140-149 90,10,1978年世界卫生组织（WHO）专家组提出抗高血压药物的阶梯治疗方案20世纪90年代抗高血压药物治疗方针转为个体化治疗方案（individualized therapy），即根据病人的具体
5、情况，如年龄、性别、种族、血压升高和重要器官损伤的程度及有无其它合并症等，选用药物,11,最终目的：最大限度地降低总心血管病死率和病残率，逆转或延缓靶器官的损害控制其它可改变的心血管危险因素保持或提高生活质量治疗目标：将血压降至“正常”或“理想”水平对于糖尿病、心、脑肾功能不全患者血压应降得更低,12,一线抗高血压药（美国 2005）,噻嗪类利尿药-受体阻断药钙拮抗药血管紧张素转化酶抑制药血管紧张素受体阻断药,利尿剂,利尿剂常用于原发性高血压，噻嗪类作为基础降压药应用最广 利尿作用强的利尿剂，并不表明其降压作用更强，例如利尿酸钠利尿作用强于噻嗪类，但降压作用并不更显著，因其降压作用并非单纯利尿
6、的结果,噻嗪类(Thiazides)代表药氢氯噻嗪(Dihydrochlorothiazide)【机制】1.早期：通过利尿排钠而导致血浆容量及心排血量减少 2.长期：血容量及心排血量恢复正常而仍有降压作用，可能是通过减少血管壁的水、钠含量,导致血管扩张，减少外周血管阻力,15,Blood pressure Fluid volume Peripheral Resistance institution initial months of diuretic few weeks and beyound therapyScheme of the hemodynamic changes responsib
7、le for the antihypertensive effects of diuretic therapy,16,【临床应用与评价】治疗高血压一线药物，主要用于轻中度高血压，尤其是老年高血压或并发心衰者,推荐噻嗪类利尿剂为大多数患者的基础用药及联合用药的最佳配角 欧美几个高血压处理原则委员会都建议 无并发症的高血压病人，以利尿剂为首选药物 据7364例高血压患者统计：首选：利尿药占38%，ACE抑制剂29%，钙拮抗剂13%，受体阻断药10%，其他10%。,17,优点：作用温和（2-4W）、确切和持久，能减轻其他降压药的水钠潴留，不易产生耐受性，价廉，长期应用可降低心血管发病率和死亡率。,1
8、.小剂量氢氯噻嗪（6.2512.5 mg/d）即可取得满意的降压作用，为大多数老年患者的初始剂量，获平稳降压作用 2.尽量不用大剂量，如降压不够理想，加用其他抗高血压药，可增强疗效或降低不良反应。长期单独应用，应与保钾剂合用 3.与利尿剂联用有效的药物 利尿剂 受体阻断剂 利尿剂ACEI或ATRA,19,【不良反应】1.可产生代谢性不良反应 电解质：如低血氯性碱中毒、低血钾、低血镁、低血钠及高血钙、高尿酸血症 糖耐量：急剧降低 血酯：TC、TG增高及HDL降低 25mg/d，对糖耐量与血脂代谢影响较小,2.肝病和正在接受洋地黄治疗的患者慎用，以免发生低血钾 3.糖尿病、痛风、肾功能低下患者禁用
9、 4.严重肾功衰(肾小球滤过率30 ml/min)时，噻嗪类无效 故宜隔日或服药3-4日停药3-4日的间歇疗法，同时不应过分限制食盐的摄入量，多食用含钾食物或钾盐，以防血钾过低,21,许多试验表明,单独和联合应用利尿剂可预防心脑血管并发症,目前推荐利尿剂可治疗高血压合并糖尿病、心力衰竭、心肌梗死、冠心病高危因素、慢性肾病、预防中风复发等。2003欧洲高血压指南中推荐利尿剂作为治疗老年高血压及收缩期高血压的药物。推荐利尿剂作为抗高血压的首选药物,也更适合中国这一世界上最大发展中国家的实际情况,药物价格便宜、有效,更是适合于中国广大高血压患者的长期应用。,22,吲达帕胺（寿比山,钠催离，indap
10、mide）,常用剂量为轻微的利尿作用，主要表现为血管扩张作用（该药具有钙拮抗作用）不具有传统利尿剂造成代谢异常的副作用降压有效率在80%左右，目前临床应用广泛,23,受体阻断剂,受体阻断药的种类很多，代表药为普萘洛尔(Propranolol,心得安)。在高血压治疗中多选用心脏选择性和长效制剂，如美托洛尔(Metoprolol)、阿替洛尔(Atenolol)、比索洛尔等 拉贝洛尔、卡维地洛等兼有-及-受体阻断作用,24,【机制】1抑制肾素的释放 阻断受体抑制肾素释放，阻碍肾素-血管紧张素-醛固酮系统对血压的调节2降低心输出量 抑制心肌收缩，减慢心率，使心输出量减少因而降低血压 3阻断突触前膜受体
11、 阻断突触前膜受体，使交感神经末梢释放去甲肾上腺素减少，心率减慢 4中枢作用 改变中枢性血压调节机制而产生降压作用,【临床应用】1.可单独应用作为降压的首选药，也可与其他降 压药合用2.对年轻高血压患者、心输出量及肾素活性偏高者疗效较好3.对伴有心肌梗死、心绞痛患者疗效尤佳4.与其他降压药相比，其优点为不引起直立性低血压5.血压浓度与降压效果很少相关，可能原因：拮抗不同部位的受体，要求不同血浓达到最大的效应；疾病是多因素的，故须个体化用药。,26,【不良反应】1.与其药理作用有关：心动过缓、房室传导阻滞、诱发急性心衰或支气管哮喘、肢端循环障碍等（过量应用产生不良反应时可用异丙肾上腺素或阿托品拮
12、抗）2.长期、大剂量使用可对脂代谢产生影响，使HDL，TG（有ISA的-受体阻断药及兼有-受体阻断作用的-阻断药如卡维地洛对血脂质代谢无显著影响）,3.中断治疗时一般应在7-10日内逐渐撤消，尤其是缺血性心脏病者，骤然停药可使病情恶化4.哮喘、窦缓、重度房室传导阻滞、胰岛素依赖型糖尿病患者，已洋地黄化而心脏高度扩大心率又较不平稳的病人忌用 须个体化用药，用量根据心律、心率及血压变化而及时调整,含巯基的ACEI 卡托普利(Captopril)不含巯基的ACEI 依那普利(Enalapril)于体内水解为依那普利拉而发挥抑制血管紧张素转化酶作用，比卡托普利强10倍,且更持久。另有培哚普利、西拉普利
13、、雷米普利等,血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI),29,血管紧张素原 激肽原 肾素 激肽释放酶 血管紧张素 缓激肽 ACE 血管紧张素 PGE2 NO 血管平滑肌 肾上腺皮质 血管舒张（分泌醛固酮）增殖 收缩 水钠潴留 外周阻力 外周阻力 血压 血压,30,【机制】1.竞争性抑制血管紧张素转化酶活性,使血管紧张素生成血管紧张素(缩管)。2.因为ACE与激肽酶为同一酶，故它也能减少缓激肽（扩管）降解。3.抑制交感神经递质的释放 Ag去甲肾上腺素释放。4.由于血管紧张素减少，循环中的醛固酮也相应，因而有一定排钠保钾作用。,31,5.长期用药能抑制局部组织（肾脏、血管壁及脑）内的ACE，除阻碍Ang
14、转化为Ang外，同时缓激肽的降解，使血中缓激肽的浓度，作用于内皮的B2-受体而引起血管内皮细胞释放NO、并使PGI2合成，而使血管舒张,【临床应用】对绝大多数轻、中度高血压有效，特别对正常肾素型及高肾素型高血压疗效更佳,降压优点：1.降压谱较广，除低肾素型高血压及原发性醛固酮增多症外，对其他类型或病因的高血压都有效 2.能逆转高血压左室肥厚和抑制血管平滑肌的“构形重构”，在各类抗高血压药物中其作用明显 3.能推迟或防止糖尿病性肾病的进展，使尿蛋白减少或肾功能改善，改善胰岛素耐受者对胰岛素的敏感性 4.无中枢不良反应，无水钠潴留作用，不干扰交感神经反射功能，不致直立性低血压，连续长期用药（如1-
15、2年）不产生耐受性，停药无反跳现象,【不良反应】每日总量小于37.5 mg很少发生严重不良反应 1.出现频繁的干咳，发生率为15%30其作用机制可能与缓激肽、P物质或前列腺素等在肺内的积聚有关 2.皮疹呈斑丘疹样，发生率1314%。亦见味觉异常或丧失，停药后即可恢复。,35,3.禁用于双侧肾动脉狭窄患者，因肾动脉狭窄患者依靠Ang收缩肾出球小动脉而保持肾小球的滤过率。卡托普利抑制Ang的产生，取消了这一适应性自动调节机制，可致肾功能衰竭 4.补钾或与保钾利尿剂并用时应注意血清钾的升高,氯沙坦(Losartan)【机制】1.A与位于细胞膜上的A受体（AT1）结合后，增加胞浆内Ca2+可用度，引起
16、血管收缩,血管紧张素(A)受体拮抗剂,37,2.A受体拮抗剂可松驰血管平滑肌、扩张血管、增加肾脏盐和水的排泄、减少血浆容量。3.A受体拮抗剂具备ACEI的阻滞A转换成A及抑制ACE所介导的降解缓激肽和P物质的作用，没有ACEI产生的血管性水肿及咳嗽等副作用。A受体AT1亚型主要位于血管和心肌组织。,38,血管紧张素原 肾素 血管紧张素（）转换酶抑制剂 ACE 卡托普利、依那普利 血管紧张素 洛沙坦+PD123319 AT1受体 AT2受体 血压 细胞增殖 细胞分化、再生 细胞外液容积 抗细胞增生、凋亡 血管扩张,39,AT1在多数器官组织（血管平滑肌、肝、肾、肺、脑、肾上腺皮质球状带）中发现;
17、AT2 主要分布于子宫、肾上腺髓质、脑及胎儿组织 Ang的多数作用主要通过AT1受体而介导，而有关AT2受体介导的生理功能至今还不清楚,【临床应用】进食不影响其生物利用度。与利尿剂合用、肝功能不良的患者初始剂量为25mg/d。老年、肾功衰或血液透析患者均应调整给药剂量【不良反应】可产生ACEI抑制A所致的副作用，如低血压、低血钾及单或双侧肾动脉狭窄所致的肾功能降低。,41,此类药在化构上虽有差异，但均能选择性阻滞Ca+2内流，其中二氢吡啶类对血管特异性作用较强 代表药为硝苯地平(nifedipine)衍生物：非洛地平(felodipine，波依定）和氨氯地平(amlodipine，络活喜)等，
18、与硝苯地平相比起效慢，作用持续时间长。,钙通道阻滞剂(calcium channel blockers),【机制】1.抑制胞外Ca2+的跨膜内流，降低血管平滑肌细胞内游离Ca2+，扩张小动脉，降低外周血管阻力,血压下降 2.减弱缩血管物质如去甲肾上腺素及血管紧张素的升压反应，拮抗内皮素对血管平滑肌的收缩反应，增加大血管的顺应性 对正常人及正常动物的降压作用不明显 扩张冠状动脉，增加冠脉流量，并可解除冠状动脉痉挛,43,【药动学与影响因素】本品口服和舌下含服有90%以上被吸收，其中2030%被肝脏摄取，生物利用度达65%以上，蛋白结合率为98%。20分钟血中可测得，即产生降压作用；而舌下给药后5
19、10分钟内开始降压。口服12小时血药浓度达高峰，作用持续68小时。T1/2为45小时。,【临床应用与评价】1.本品可用于原发性或肾性高血压、老年高血压，对重症、恶性高血压或高血压脑病也有效 2.治疗合并冠心病，尤以冠状动脉痉挛引起的心绞痛更佳 3.常用于口服或舌下含服。目前研制出的缓释或控释制剂，可每日12次，作用可持续24小时 4.本品与受体阻滞药、ACEI和利尿剂合用，可加强疗效，并能减轻不良反应,45,【不良反应】该药用后可面部潮红、心悸、口干、头痛、眩晕，也可出现低血压、踝部水肿、水钠潴留。有报道，较大剂量的短效硝苯地平片剂用于心肌缺血患者，与安慰剂比较，死亡率增加。目前认为：主要是短
20、效、大剂量（60-80mg/日，口服）的硝苯地平增加不良反应或不利于高血压的治疗（增加死亡率）。一般长效或小剂量的钙拮抗药，如Stone研究项目报道Nifedipne 10mg次，2次/日，治疗高血压仍是有效和安全的药物。,46,WHO/ISH 2000将其降为二线降压药物 1.哌唑嗪(Prazosin)2.特拉唑嗪(Terazosin)口服吸收较哌唑嗪更完全，生物利用度约90%。血药浓度峰值在口服后12小时出现，与食物同进，无明显影响。药物在肝内广泛代谢，胆道是主要排泄途径。T1/2约为12小时，是哌唑嗪的23倍,五、1受体阻断剂,【机制】选择性阻断突触后1受体，使容量血管和阻力血管扩张，降
21、低心脏的前、后负荷，使血压下降。对心率、心输出量、肾血流量和肾小球滤过率都无明显影响。降压作用维持的时间较药物T1/2为长，尤其是长期应用时。与非选择性-受体阻断药酚妥拉明不同，在降压时不引起心率增快。,【临床应用】1.可用于各种病因、不同严重程度高血压的初次治疗。2.因可降低血清总胆固醇和低密度、极低密度脂蛋白，升高高密度脂蛋白，故有利于高血压伴有动脉粥样硬化的治疗。3.对高血压合并前列腺肥大的老年患者，降压同时能改善排尿困难。4.也可与利尿剂和/或其他抗高血压药物合用。在肾功能不全时亦可使用。,【不良反应】1.初始或加大剂量时可有恶心、眩晕、头痛、嗜睡、心悸、发生严重体位性低血压（首剂现象
22、），可于睡前服用或自小剂量开始服用以避免之。2.另外有头痛、体重增加、口干、腹泻。,50,一、个体化选药 现代高血压治疗强调应根据各个病人的发病因素、病理生理改变特点及对药物的耐受性制定个体化治疗方案。高血压病患者中半数以上有合并症，老年患者尤然（可达7580%）。遵循个体化用药原则(年龄,血生化改变,靶器官损害程度,血压水平,合并症等)有着重要的临床意义。,抗高血压药物治疗原则,51,六大类抗高血压药物的强适应证（7）,52,二、联合用药(高血压治疗的一个重要原则)高血压的病因复杂，近年强调不同作用机制的抗高血压药物联合用药的重要性和价值。,54,1.增强疗效 单一用药，有效率(DBP90m
23、mHg)仅为40%-60%。HOT（Hypertension Optimal Treatment）试验证实-70%需两种药物合并应用，有效率升高80%-90%-联合使用作用相加的药物使血压降低的幅度约 是单一药物时的2倍，即约降低8%-15%如单用非洛地平疗效48%；加服ACEI或阻滞剂疗效83%,55,为了增强疗效，联合用药比单纯增大单个药的剂量更合适。因不同类别药产生不同的药理作用，它们降压作用相加（或协同），可减少体内平衡代偿对血压下降的限制。另长期单用一种药，有效率往往降低，故也需联合用药。,56,2.增加对靶器官的保护 高血压导致靶器官损伤，各种高血压对靶器官的保护作用不完全相同，联
24、合用药可增加此作用。ACEI+钙拮抗剂逆转心肌肥厚，减少心血管事件、改善肾功能等作用优于单一用药。3.降低不良反应 联合治疗时，各药剂量减少，因此也减少了各药的副作用。例如利尿剂和ACEI合用，利尿剂、-受体阻断剂及血管扩张剂合用等。4.提高效益费用比,57,选择药动学和药效学可以互补的药物小剂量开始同类或降压原理相近的药物，一般不宜合用联合治疗应较单药治疗提高疗效，加强靶器官保护减少及抵消不良反应长效和长效药物联合应用简化治疗方法，尽可能降低费用,联合治疗的原则,58,WHO/ISH1999推荐比较合理的配伍ACE抑制剂或AT1受体阻断剂+利尿剂双氢吡啶类钙拮抗剂+-受体阻断剂ACE抑制剂或
25、AT1受体阻断剂+钙拮抗剂利尿剂+-受体阻断剂1受体阻断剂+-受体阻断剂,三、保护靶器官、避免不良反应 高血压治疗往往要长时间用药，如何避免或减少药物长期使用中带来的不良反应，保证疗效，是高血压治疗选药首先要考虑的问题。,60,各类抗高血压药主要不良反应 类别 Na+血容量 肾素 体位性低血压 交感神经活性利尿剂 中枢性降压药+神经元阻断剂+-受体阻断药+-受体阻断药 血管扩张剂+钙通道阻滞剂 ACE抑制剂,：增加；：不变；：降低,抗高血压药物对代谢的影响药物 胰岛素抗性 血脂 血钾利尿剂 受体阻断剂 钙阻滞剂 转化酶抑制剂 受体阻断剂：增加；：不变；：降低,62,四、平稳降压、持之以恒 是抗
26、高血压治疗中的一个重要目标,高血压的产生受诸多因素影响，目前对其的治疗均为对症治疗。故一般需长期、甚至终身服药 HOT 研究结果：治疗的目标血压是138/83mmHg流行病学资料显示：当舒张压水平在70110mmHg间波动时，与血压和冠心病相关的发病率和死亡率将会明显升高。血压波动愈大，其靶器官损害愈严重（心肌肥厚、血管重构、肾损伤等）。,63,动态血压检测（ambulatory blood pressure monitoring，ABPM）偶测血压（office blood pressure，CBP）比较：前者重复性好，误差减少，可除外一些干扰因素。谷/峰比值（troudh：peak ratio）：安慰剂校正后需0.5，表明降压较平稳。药物选择：长效降压药物，即谷/峰比50%，半衰期长。使用方便，增加患者用药的顺应性。,64,peak,trough,65,治疗高血压药物的选择原则,1.安全有效地降低血压；2.有利于改善代谢障碍；3.保护靶器官不受损害，有效降低高血压并发症的发生率；4.适用于配合全身其它疾病的治疗，减少不良反应的发生；5.选用长效药物，可以一天服用一次，24小时平稳降压。遵照以上原则，可以使高血压患者真正有效地提高生存率及生活质量。,谢 谢 大 家！Thank You for your Interest,
