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1、第二十八章 调血脂药与抗动脉粥样硬化药,（Lipidemic-modulating Drugs and Antiatherosclerotic Drugs）,动脉粥样硬化（atherosclerosis，AS）,主要表现:受累动脉的内膜脂质沉积、单核细胞和淋巴细胞浸润以及血管平滑肌细胞的迁移和增生等，形成泡沫细胞、脂纹和纤维斑块，进而引起血管壁硬化、管腔狭窄和血栓形成。,第一节 调血脂药血脂：胆固醇(cholesterol,Ch)三酰甘油(triglyceride,TG)磷脂(phospholipid,PL)游离脂肪酸(free fatty acid,FFC)游离胆固醇（FC）总胆固醇（TC）
2、胆固醇酯（CE）血脂与载脂蛋白(apoprotein,apo)结合形成脂蛋白（lipoprotein,LP）。,脂蛋白分类（根据超速离心及电泳分离而分）,乳糜微粒（CM）极低密度脂蛋白（VLDL）低密度脂蛋白（LDL）中间密度脂蛋白（IDL）高密度脂蛋白（HDL）,原发性高脂蛋白血症和治疗药物,Ch：Cholesterol；TG：triglyceride；+：浓度增加；：无变化,促进动脉硬化因素,TC、LDL、TG、VLDL、IDL及apoBHDL、apoA调血脂药的作用：1 LDL、VLDL、TC、TG、apoB2HDL、apoA,一、主要降低TC和LDL的药物,（一）他汀类(HMG-CoA
3、还原酶抑制剂)（二）胆汁酸结合树脂（三）酰基辅酶A胆固醇酰基转移酶抑制药,药物：洛伐他汀（Lovastatin）辛伐他汀（simvastatin）普伐他汀（pravastatin）,药理作用：,调血脂作用降低LDL-C、TC、TG轻度升高HDL,HMG-CoA还原酶,胆固醇,LDL受体表达,血中LDL，IDL,apoB-100,VLDL合成,MVA,HMG-CoA,作用机制：,洛伐他汀等,非调血脂作用：,改善血管内皮功能抑制VSMCs增殖和迁移减少动脉管壁巨噬细胞和泡沫细胞的形成降低血浆C反应蛋白抑制单核细胞-巨噬细胞的粘附和分泌功能抑制血小板聚集，提高纤溶活性,洛伐他汀,效果：1080mg/
4、日，4周 TC30.0%，LDL-C37.9%TG 20.1%，HDL-C3.0%应用：首选：原发性高胆固醇血症、杂合子家族性高胆固醇血症、a、b、型高脂蛋白血症、糖尿病性、肾性高脂血症。,Adverse reactions,一般耐受良好,无严重不良反应。胃肠反应，肌痛、头痛、无力，皮肤潮红2%肝或肾功能异常，不严重。老人适当减量。孕妇、哺乳妇、肝及肾功能异常者禁用。与氯贝丁酯类、烟酸或环孢素A合用，易引起急性肾功能衰竭及骨骼肌溶解症。,（二）胆汁酸结合树脂药物：考来烯胺(Cholestyramine，消胆胺)考来替泊(Colostipol，降胆宁)Pharmacological action
5、s：1降低血浆TC、LDL-C 2不影响血浆HDLMechanism of action：在肠道与胆汁酸结合（1.6g考来烯胺结合100mg胆盐）,胆汁酸吸收减少阻滞胆汁酸在肠道的重吸收肝Ch转化为胆汁酸肝细胞表面LDL受体活性增强LDL-Ch进入细胞，降低血中TG，LDL-Ch继发性激活HMG-CoA还原酶,机制,Clinical uses,用于a型高脂血症（LDL、CE）3806名男性，追踪7.4年，24g/日TC及LDL-C分别13.4%及20.3%非致死性心肌梗塞19%结论：TC1%，冠心病危险2%,不良反应,1恶心、腹胀、便秘（2周后大都消失）。2脂溶性Vit缺乏（长期用）。3妨碍噻
6、嗪类、香豆素类、洋地黄类吸收（用药前1h或4h后服）。,(三)酰基辅酶A胆固醇酰基转移酶(ACAT)抑制药,甲亚油酰胺(melinamide)抑制ACAT,降低血浆及组织的Ch。阻滞细胞内Ch向CE转化，减少外源性Ch吸收，阻滞Ch在肝形成VLDL，阻滞外周组织CE蓄积和泡沫细胞形成。适用于型高脂蛋白血症。,二、主要降低TG及VLDL的药物,（一）贝特类氯贝丁酯（Chlofibrate，安妥明）吉非贝齐（Gemfibrozil）非诺贝特（Fenofibrate）苯扎贝特（Bezafibrate）,Pharmacological actions,1.降低血浆VLDL与TG：TG5055%，VLD
7、L相应（用药34周）2.轻度TC及LDL：LDC 10%3.HDL：1520%4.抗血小板聚集、抗凝血、血浆粘度、纤溶酶活性,Mechanism of action,1.肝合成与分泌TG、VLDL；2.脂蛋白脂酶活性，促进CM、VLDL分解；3.HDL合成，减慢HDL清除；4.清除LDL颗粒。,Clinical uses,治疗a、型（TG、VLDL、IDL为主）高脂血症。有报导12周TG、TC及HDL-C分别为53%、19.4%、26.8%。不良反应较轻。胃肠反应，食欲不振，恶心、腹胀等；其次为乏力、头痛、皮疹、阳痿、脱发、视物模糊、血象异常。偶见肌痛，尿素氮、转氨酶升高。,（二）烟酸（Nic
8、otinic Acid）,药理作用：1主要血浆TG、VLDL：2050%（14天）2长期用药胆固醇：57天 HDL-C机制：1脂肪酶活性脂肪组织分解血游离脂肪酸肝合成三酰甘油 2胆固醇从肠道排出 3细胞PGI2、TXA2抑血小板聚集、舒张血管,Uses,、型高脂血症长期应用能冠心病发作次数、死亡率不良反应：皮肤潮红、瘙痒等:由PGs介导，Aspirin可胃肠症状大剂量：血糖、尿酸、肝功能异常,三、降低LP(a)的药物,LP(a)的作用：LP(a)与纤溶酶原相似，抑制纤溶酶原活化，促进血栓形成；LP(a)促进单核细胞向内皮黏附，参与泡沫细胞的形成。可降低LP(a)的药物：烟酸、烟酸戊四醇酯、烟酸
9、生育酚酯、阿西莫司、新霉素等。,第二节 抗氧化剂,血管内皮损伤 氧自由基 促A粥样硬化 对LDL进行氧化修饰抗氧化剂：普罗布考、VitC、VitE普罗布考（Probucol，丙丁酚）,ox-LDL:损伤血管内皮阻滞内皮下单核细胞转化的巨噬细胞返回血流巨噬细胞摄取ox-LDL转化为泡沫细胞促进VSMCs增值和迁移泡沫细胞脂质积累形成斑块导致血小板聚集，血栓形成,药理作用,1血脂、TC25%、LDL-C1015%、HDL-C30%2抗A粥样硬化作用：A.阻滞A粥样硬化：先天性高脂血症兔实验：从2月龄开始用药1.5年处死 主A粥样硬化复盖率：用药23.0，对照87.7B促A粥样硬化消退：从8月龄开始
10、用药，经6个月后处死 用药38.1，对照82.7,普罗布考与脂蛋白结合，阻滞细胞氧自由基对LDL进行的氧化修饰,应 用,家族性高胆固醇血症、非家族高胆固醇血症、及糖尿病、肾病所致高胆固醇血症。有报告称：促A粥样硬化消退，使冠心病发病率。,不良反应,胃肠反应：10%；偶见嗜酸球、感觉异常、血管神经性水肿；偶见QT延长、对心肌损伤、心室自律性者禁用。不宜与能延长QT的洋地黄、奎尼丁、索他洛尔、红霉素等合用。,第三节 多烯脂肪酸类(polyenoic fatty acids),也称多不饱和脂肪酸(polyunsaturated fatty acids,PUFAs)有2个或2个以上不饱和键结构的脂肪酸
11、，根据第一个不饱和键位置不同，可分 n-3、n-6二大类。(一)n-3类药物：二十碳五烯酸（EPA）二十二碳六烯酸（DHA）（海藻、海鱼、贝壳类）,调血脂作用：降低TG、VLDL-TG，升高HDL，apoA/apoA非调血脂作用：改善血液流变学 取代AA行程TXA3，减弱TXA2的作用，合成的PGI3仍有PGI2的作用，抑制血小板聚集，扩张血管。抑制血管平滑肌细胞的增殖，预防再狭窄 本类药抑制血小板衍生生长因子和血小板活化因子的产生，因而抑制血管重构。红细胞上EPA和DHA含量增多，增加红细胞的变形性，改善微循环。增加斑块中的EPA和DHA含量，可减轻斑块的炎症反应，稳定斑块，使斑块不易发生自
12、发性破裂，从而减少患者非致死性和致死性心血管事件的发生。,临床应用,n-3PUFAs（包括鱼油及纯EPA、DHA）作为防治心血管药物受到普遍重视与接受。患者有TG、高血压与糖尿病更适宜。不良反应：少可致出血时间。,(二)n-6类n-6类：亚油酸、-亚麻酸（含18个C原子）存于：玉米油、葵花子油、红花油、亚麻子油等植物油中。成药：脉通、益寿宁、月见草油(亚油酸70%，亚麻酸6%9%)。疗效：防治动脉硬化，但作用较弱。,第四节粘多糖和多糖类,保护动脉内皮细胞，对防止动脉粥样硬化有重要意义,硫酸多糖（Polysaccharide Sulfate）,药物：肝素（Heparin）硫酸软骨素A（Chondroitin Sulfate A）硫本葡聚糖（右旋糖酐）等作用：籍其带大量阴电荷结合于血管内皮表面，防止WBC、血小板以及有害因子粘附，并能抑制平滑肌细胞增生。降低TC、LDL、TG、VLDL，升高HDL。,速效救心丸,【主要成份】川芎、冰片。【性 状】本品为棕黄色的滴丸；气凉，味微苦。【药理作用】本品具有镇静止痛，改善微循环，降低外周血管阻力，减轻心脏负荷，改善心肌缺血的作用。具有服用剂量小，起效快；疗效高的特点。【功能主治】行气活血，祛瘀止痛，增加冠脉血流量，缓解心绞痛。用于气滞血瘀型冠心病，心绞痛。【用法用量】含服，一次46粒，一日3次；急性发作时，一次1015粒。,
