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1、抗乙肝病毒治疗的现状与未来,上海市中医药大学附属曙光医院,王灵台,阻断HBV复制减轻肝脏炎症，坏死性病变改变患者的长期临床预后（阻断慢性纤化，预防PLC的发生，延长生存期，提高生命质量）,慢性乙肝的治疗目标,治疗慢性乙肝的误区,使HBsAg、抗HBc、抗HBe转阴。基因疗法的定义、内涵和应用的认识。“全能”药物/制剂的研发。,抗乙肝病毒治疗现状的点评,基础/临床均有进展，但尚未突破。目前尚无任何特效的抗乙肝病毒药物。对现有和即将进入临床应用的新药要严格观察、客观平价、合理使用。中医中药具备抗病毒作用，但并非最强项。联合疗法（抗病毒、免疫调节、保肝药）是今后最关心的治疗方案。基因治疗可能最终解决
2、慢性乙肝，但尚待时日。,70年代降酶药：降低ALT，退黄80年代干扰素：2030血清转换90年代后期拉米呋啶：,乙肝治疗药物进展,1年治疗血清转换率INF大多数病人肝组织学改善大多数病人ALT复常延长治疗50病人可达血清转换问题：选择性压力使YMDD变异出现,2001年拉米呋啶联合用药方案（阿德福韦）,临床资料丰富疗程短对HBeAg转阴者，可改善肝组织学,适应治疗理想病例 较少对HBeAg阴性乙肝疗效差禁用于肝硬化失代偿患者副作用多，耐受性差需注射给药,治疗慢乙肝的药物及其评价,1.抗病毒药 干扰素、核苷类（拉米呋啶为代表）、基因治 疗（反义核苷酸，核酶，缺陷病毒的干扰剂）,2.免疫调节药 胸
3、腺素（T1）,3.传统医药,4.中西医结合,各种药物的比较,优点,不足,干扰素,抑制HBV复制作用迅速适用于干扰素禁忌症或治疗失败病例口服给药，耐受性好医疗成本相对较低可改善病人生活质量不受母婴传播及种族影响,疗程较长（12年）部分病例产生病毒变异不适当停药可导致病情反复或恶化,优点,不足,拉米呋啶,多方位作用（保肝、抗病毒、免疫调控、抗纤维化等）安全、不良反应少医疗成本相对较低,治疗方法多变性疗效的不确定性（重复性）推广应用局限性,中医中药,优点,不足,品种（效价、抗体、副反应）剂量 300万u900万u疗程 624m疗效 3550（SR）副反应 初期/后期 流感综合症 血液系统 内分 泌系
4、统 精神神经系统等 停药率5影响疗效的因素 年龄 种族 病程 病情（HBVM、ALT/AST）感染方式 免疫功能 肝纤维化 病毒变异 IFN抗体 混合感染等初治失效病例的处理（成功率25）,A 延长疗程 加大剂量b 更改IFN品种c 联合治疗（IFN+AraA/IFN+T1）d 中西结合,干扰素治疗病毒性肝炎的问题,拉米呋啶或干扰素的选择,2000年,疗效标准,Lamivudine,INF,血清转换 全部病人治疗1年后 活动性病人治疗4年后,ALT组织学改善纤维化改善发展成肝硬化,227340723852472,20（6月）17362210,不良反应,Placebo n200,Lamivudi
5、n n116,INFn70,疲乏不适头疼病毒性呼吸道感染 恶心呕吐肌肉疼痛发热关节痛抑郁症脱发白细胞减少,28211917%995531,26221916876431,704737344043 2313 23 26,中国第一个具有自主知识产权的一类新药保肝降酶（ALT/AST）（53.5%/48.7%），反跳较少有一定抗HBV作用（HBeAg转阴率20.8-29%DNA转阴率39-47.5%）无不良反应肝功能失代偿者慎用,百赛诺 Bicyclol、双环醇,苦参制剂（苦参素、苦参碱、氧化苦参碱）,有效成分含量高达98保肝降酶作用，改善肝功能可能有抑制病毒的作用有抗肝纤维化作用用药初期可出现转氨酶
6、反跳病人的依从性（疗程、给药方法）？,急性肝炎：湿热蕴蒸、寒湿困脾、肝郁气滞慢性肝炎：正虚邪留、肝胆湿热、肝郁脾虚、肝肾阴虚、肝血瘀阻瘀阻型肝炎：瘀热痰阻、寒湿瘀滞重型肝炎：热毒瘀肝、痰闭心窍、瘀血内阻、脾肾阳虚、阴虚血热、邪陷正脱,病毒性肝炎的中医辩证分型（草案）2002年4月，南宁,中西医结合治疗肝炎的临床探索,1、（1）慢活肝茵陈蒿汤+胸腺肽（2）丙肝（轻、中度）茵陈四苓汤+IL.2（3）慢肝（轻度）柴胡疏肝散+转移因子+胸腺肽,2、（1）急肝或慢肝强肝汤+2bIFN或Poly：C（2）丙肝（中、轻度）六味地黄丸+2bIFN,3、（1）慢乙肝（轻、中度）小柴胡汤+2bIFN（2）慢性丙肝
7、（轻、中度）逍遥散加减+2bIFN（3）慢乙肝（中、重度）膈下逐瘀汤+（大黄蔗虫丸）+AraA,4、中药复方+抗病毒药+免疫调节药+改善微循环药+保肝药 关键是掌握病人、病情、病理、合理用药,拉米呋啶治疗1年，变异率16临床特点：ALT正常或轻度升高，HBeAg 阳性，HBVDNA升高，症状轻或无,慢性乙肝治疗的几个问题,一、免疫耐受病人的处理打破免疫耐受状态，治疗性疫苗、细胞因子、免疫效应细胞（CTL）,二、变异病毒株的处理（YMDD）,变异,自然界物种普遍存在变异，变异是生物适应环境谋求生存的重要方式，对遗传进化有重要意义。,在治疗的前36周内，PCR方法极少检测到（检测敏感度500拷贝/
8、ml）变异株在经拉米呋啶治疗后的HBeAg阳性患者中检出YMDD变异HBV的概率为：,YMDD变异HBV的发生率,1年24（Laietal.,2001）2年38（Liawetal.,2000）3年49（Leungetal.，1999）4年66（Changetal.,2000）,与抗生素不同，出现YMDD变异株并不就等同于临 床耐药,HBV半衰期短（13天）HBV高复制率（1011/d；HCV、HIV：109/d）错配率104/per base/per replication cycle复制1014/d，错配1010/d选择性压力,HBV变异的机制,继续拉米呋啶治疗终止拉米呋啶治疗（不包括失代偿
9、病人）加用抗病毒药物阿德福韦，干扰素（？）,出现YMDD变异患者的治疗选择 及临床失效,72.3的亚洲医生认为，发生YMDD变异应继续拉米呋啶治疗在拉米呋啶治疗基础上加用其它抗病毒药（干扰素）改用或加用核苷类药阿德福韦（Adefovir）必须密切随访病情变化对少数特殊病人的治疗GSK正在探索新的方法,HBV YNDD变异的处理,YMDD变异与临床失效患者的治疗,继续拉米呋啶治疗 70停止拉米呋啶治疗 10加用其它药物治疗 20,欧洲医师的选择,可为拉米呋啶治疗的适应对象肝硬化失代偿期患者谨慎使用严格掌握停药指征密切随访病情变化，采取应对措施,慢性乙肝伴有 肝纤维化、肝硬化患者的处理,拉米呋啶治
10、疗期间ALT升高的可能原因,肝炎相关性 HBeAg血清转换 疾病波动,治疗相关性 对治疗不顺应 出现HBVYMDD变异株,伴发病 酗酒 HAV，HCV感染,其他药物性肝损,结论,拉米呋啶治疗慢性乙肝 5年的疗效和安全性,5年拉米呋啶治疗耐受良好ALT 2ULN者HBeAg血清转换率达77 YMDD变异发生率高，但仍有38患者出现HBeAg血清转换率,根治慢性乙肝的未来趋向：,开发新的抗病毒药有效药物的联合应用，提高疗效，减轻毒副作用，降低病毒变异序贯疗法，抑制HBV复制选择性药物中西医结合，取长补短，有机组合，提高疗效（科研）基因治疗，实验临床需要解决的问题，（制剂、成本、疗效、方法、安全性等
11、）,新的核苷类药物,阿德福韦治疗慢性乙型肝炎,核苷类似物，有抗HBV活性口服吸收好、细胞内半寿期长，每日一次给药体外研究证实，对HBV野生株和YMDD变异株都有抑制作用有抗HIV的广泛研究基础大剂量（60mg或120mg）使用20周以上时，有明显肾毒性，表现为肾小管性酸中毒、磷酸盐消耗、轻度肾衰，停药后肾毒性可恢复正常,阿德福韦治疗慢性乙型肝炎,初步研究证实：阿德福韦治疗YMDD变异株有效有待研究：最佳剂量、疗程、长期治疗的安全性疗程16月时，未发现阿德福韦耐药株,17例1030mg，1/d，12月所有患者HBV水平下降大多数HBVDNA转阴,阿德福韦治疗慢性乙型肝炎,HBeAg阳性慢性乙型肝
12、炎63例随机分4组：5mg、30mg、60mg、安慰剂治疗结束时HBV-DNA下降4log、ALT复常HBeAg血清转换率：20大剂量组疗效更好治疗组和安慰剂组不良反应发生率相似,一项随机临床试验,Entecavir（环氧羟碳脱氧鸟苷）,核苷类似物对HBV DNA聚合酶的抑制，在人体中比在动物实验中强度小，不高于拉米呋啶。对YMDD变异株的作用不及野生株副作用大尚待研究,FTC治疗慢性乙型肝炎,FTC（Coviracil、Emtricitabine）是一种新的核苷类似物、在拉米呋啶的5位有一个氟原子有抗HIV和HBV作用有和其他核苷类似物的协同作用,FTC治疗慢性乙型肝炎,HBeAg阳性慢性乙
13、肝49例25、50、100、200、300mg，1/d，8周大剂量组，HBVDNA水平下降23log,1项FTC治疗慢性乙型肝炎的临床研究,FTC治疗慢性乙型肝炎,HBeAg阳性慢性乙肝98例25、100、200mg，1/d，24周大剂量组，HBVDNA水平下降3log25mg，HBVDNA水平下降2log,1项FTC治疗慢性乙型肝炎的临床研究,LFMAU治疗慢性乙型肝炎,LFMAU（Clevudine）是一种嘧啶类似物体外实验证实，有抗HIV和抗HBV作用动物实验证实DFMAU（右旋体）有毒性，但LFMAU安全动物实验证实，LFMAU可降低WHVDNA水平，停药后疗效可持续数月健康志愿者试验
14、证实，单剂和多剂给药均耐受好,根治慢性乙肝的未来趋向：,开发新的抗病毒药有效药物的联合应用，提高疗效，减轻毒副作用，降低病毒变异序贯疗法，抑制HBV复制选择性药物中西医结合，取长补短，有机组合，提高疗效（科研）基因治疗，实验临床需要解决的问题，（制剂、成本、疗效、方法、安全性等）,HBV DNA阳性患者YMDD基因变异检测结果,拉米呋啶联合补肾方治疗慢乙肝,三组HBV DNA转阴率比较,三组ALT水平比较（IU/L）（S）,注：与HBV DNA（）组52周时比较，*P0.01；与HBV DNA（）组治疗前比较，#P 0.01,根治慢性乙肝的未来趋向：,开发新的抗病毒药有效药物的联合应用，提高疗
15、效，减轻毒副作用，降低病毒变异序贯疗法，抑制HBV复制选择性药物中西医结合，取长补短，有机组合，提高疗效（科研）基因治疗，实验临床需要解决的问题，（制剂、成本、疗效、方法、安全性等）,结束语,慢性肝病（病毒性肝炎、肝硬化、脂肪肝、酒精 性肝硬化等）仍是二十一世纪面临的重大疾病。阻断慢性肝炎肝硬化原发性肝癌恶性疾病链 是防治慢性肝病的最终目标。西医、中医对慢性肝病都有一定疗效。联合治疗 可望提高临床疗效。中西医结合是有效的途径。最终解决慢性肝病可能寄希望于基因疗法。客观的评估国内防治肝病的成绩和问题，加深基 础和临床研究、学科协作攻关，还要做很多工作。展望今后十年，病毒性肝炎的治疗将有重大突破。,谢 谢,
