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1、第17章 治疗中枢神经系统退行性疾病药(1.5h),中枢神经系统退行性疾病,中枢神经系统退行性疾病是指一组由慢性进行性的中枢神经组织退行性变性而产生的疾病的总称。病理上可见脑和(或)脊髓发生神经元退行变性、丢失。主要疾病包括 帕金森病（PD）阿尔茨海默病（AD）亨廷顿病(HD)肌萎缩侧索硬化症（ALS）等,第一节 抗帕金森病药Antiparkinsonism drugs,帕金森症候群（Parkinsonism,PD)：又称震颤麻痹。是椎体外系功能紊乱引起的一种慢性CNS退行性疾病，由英国人James Parkinson首次描述。临床表现为进行性运动徐缓、肌强直、震颤、和共济失调。严重者伴有记忆
2、障碍和痴呆症状。发病情况：60岁以上，患病率100/万,一、PD病因,年龄老化：患病率随年龄而增加，脑内DA 减少环境因素：长期与杀虫剂、除草剂及其他化学物质（如MPTP，鱼藤酮等）接触遗传因素：PD中约5%10%的病人有家族史，其近亲中PD的发生率比他人高214倍。目前研究最多的是a-Synuclein和Parkin.,二、病变机制,病理学特征：黑质致密区内DA神经元退行性改变及胞浆内出现球形嗜酸性颗粒-Lewy体。Lewy体的主要成分：a-Synuclein，神经纤维丝蛋白，ubiquitin,proteasome,Ca+/钙调蛋白依赖激酶，Cdk5等,1.自由基（氧化应激）学说,DA,D
3、egradation,ROS,脂质过氧化，蛋白质变性，DNA断裂,主要依据：,DA主要经MAO-A，MAO-B氧化脱胺，生成ROS；DA还可通过自氧化生成醌类或神经黑素，进而促进金属离子参与氧化应激；黑质致密区有大量亚铁离子存在,2.线粒体功能障碍,Endogenous or exogenous Chemicals(MPTP,Rotenone),DA neuron,Mitochondria,Accumulation,Complex I Reductase,Inhibition,Uptake,ATP,Death or Apoptosis,ROS or RNS,3.泛素-蛋白酶体系统功能障碍,Mi
4、tochondrial dysfunction,Oxidative Stress,Protein accumulation,Ubiqutin-proteasomal dysfunction,Lewy Formation,Death or Apoptosis,三、病理生理机制,锥体外系黑质纹状体 dopaminergic nerve 病变，DA合成减少，表现兴奋性ACh能神经过亢现象。,-脊髓前角运动neuron,+脊髓前角运动neuron,抗帕金森病药,黑质,多巴胺能神经,纹状体,脊髓前角运动神经元,尾核,胆碱 能神经,壳核,（+）,脊髓前角运动神经元,黑质病变,多巴胺合成,多巴胺能神经功能,
5、胆碱能神经功能相对,帕金森病运动障碍,(-),四、治疗措施,保护或增强DA能神经元功能抑制胆碱能神经元功能：中枢抗胆碱药,拟多巴胺药,神经元保护药,帕金森病治療药分类,拟多巴胺药：左旋多巴 卡比多巴 金刚烷胺抗胆碱药：苯海索（安坦）神经元保护药,抗帕金森病药,-多巴（levodopa）,抗帕金森病药,为什么不直接用DA而用其前体药物-多巴？,体内过程,口服吸收，T1/2 13小时。肝、肠、心、肾中被脱羧生成多巴胺。多巴胺不易通过血脑屏障，左旋多巴1%进入中枢。,左旋多巴,外周脱羧：不良反应的原因。,黑色素,COMT 3氧甲基多巴。,体内过程及各辅助药作用环节,抗帕金森病药-多巴,药理作用及应用
6、,帕金森病治療作用,口服用药被吸收入血部分约1%能进入中枢转化为DA，补充纹状体中的DA。,作用特点：（1）轻症及年轻患者疗效好。（2）对肌肉僵直及运动困难疗效好，对震顫症状效果差。（3）作用慢、但持久。（4）对其他原因引起的PD也有效；但对抗精神病药引起PD的无效。？（5）缓解症状但不能阻止病情发展,药理作用及应用,治疗肝昏迷,肝昏迷时，在脑内有伪递质生成，本药能在脑中转化成正常递质NA对抗伪递质，可使昏迷转为清醒。,抗帕金森病药-多巴,不良反应,胃腸道反应：恶心、嘔吐、食欲低下等 心血管反应：直立性低血圧、心动过速等（主要由在外周形成多巴胺引起）异常不随意運動：非自主运动，开关现象等 精神
7、障害:失眠、不安等,药物相互作用,抗帕金森病药-多巴,VB6能增强脑外多巴脱羧酶的作用而增加 本品不良反应。,吩噻嗪类抗精神病药可阻断中枢多巴胺受体、利血平耗竭中枢DA引起的帕金森综合症，对此本品无效。,多潘立酮（外周DA受体阻断药）不能通过BBB，可减少本品的外周不良反应。,卡比多巴 carbidopa或苄丝肼 benserazide,抗帕金森病药 卡比多巴或苄丝肼,作用机制,多巴脱羧酶抑制药 不能通過血脑屏障仅在外周发挥抑制多巴脱 羧酶作用单独基本无作用。与左旋多巴合用可使左旋多巴更 多进入中枢生成多巴胺发挥作用 抑制左旋多巴在外周生成多巴胺而减少了它 的外周不良反应,用法 1.复方卡比多
8、巴：carbidopa与levodopa之比 1:10合剂 2.复方美多巴：benserazide与levodopa之比 1:4合剂,B：L-dopa与carbidopa或benserazide合用,A：单独应用L-dopa,抗帕金森病药 卡比多巴或苄丝肼,司立吉林 Selegiline,选择性极高的MAO-B抑制剂，可选择性抑制中 枢的MAO-B型，抑制纹状体中的DA降解。本品又是抗氧化剂，阻滞DA氧化应激过程中 OH-自由基的形成，从而保护黑质DA神经元，延缓PD症状的发展。主要治疗作用是增加L-dopa的有效性，减少后 者的剂量和副作用，使L-dopa的“开-关”现象消 失，为帕金森病辅
9、助治疗药。,多巴胺受体激动剂（选讲）,DA受体分型目前认为D2受体与PD发病的关系密切,D1样受体家族（D1，D5）：+AC，cAMP,D2样受体家族（D2，D3，D4）：-AC，cAMP,DA受体激动剂用于治疗PD的优点,不需经代谢转化，其作用不受DA能神经元变性的影响，可用于PD 后期治疗选择性D2受体激动剂可增强疗效，减少不良反应T1/2 较长，较少引起运动并发症某些药物可能有神经保护作用,多巴胺受体激动剂分类,麦角类衍生物：溴隐亭及培高利特等非麦角类衍生物：普拉克索，罗平尼洛等,溴隐亭及培高利特,主要激动D2受体，对D1及外周DA受体作用弱；口服易吸收，可通过血脑屏障。小剂量主要激动结
10、节漏斗部的多巴胺受体，用于产后停乳和催乳素分泌过多症；大剂量主要激动黑质纹状体通路的多巴胺受体，用于治疗帕金森病。不良反应的发生存在很大个体差异培高利特t1/2长，作用与用途相似于溴隐亭。,麦角类衍生物,非麦角类衍生物,普拉克索罗平尼洛吡贝地尔选择性D2 受体激动剂,普拉克索,对DA受体的亲和力：D3D2D4对肾上腺素或5-HT受体作用很小不但可改善PD症状，而且可改善PD的精神症状生物利用度达90%T1/2为812小时不良反应：幻觉、嗜睡，运动障碍等1997年，FDA批准上市,罗平尼洛,为D2 受体激动剂早期患者单用可明显减轻症状，推迟使用L-Dopa的时间与L-Dopa合用时，可减少L-D
11、opa用量，较少其不良反应不良反应类似其他DA受体激动剂,选择性D2 受体激动剂,目前处于临床研究的有Rotigotine和Sumanirole Rotigotine有很好的亲脂性，易透过BBBII期临床研究证明其安全有效但后期PD患者须联合其他抗PD药Sumanirole：动物实验提示其有很好神经保护作用，抗PD的作用可能优于其他抗PD药,中枢抗胆碱药可阻断中枢胆碱受体，减弱纹状体中乙酰胆碱的作用。适用于：1、轻症患者；2、不能耐受左旋多巴或禁用左旋多巴的患者；3、合用左旋多巴，可使50%患者症状进一步改善；4、对抗精神病药引起的帕金森氏综合症有效。,二、中枢抗胆碱药,苯海索（trihexy
12、phenidyl，安坦）,作用机制 中枢性M胆碱受体阻断药 抑制黒質纹状体通路胆碱能神经功能。,抗帕金森病药 抗胆碱药,对帕金森病的震顫症状效果好、但对动作迟缓及僵直症状效果差。,副作用 外周类atropine样（如口干等）不良反应,W.JIN,作用特点 1、疗效不及左旋多巴，但优于胆碱受体 阻断药；2、见效快，持续短，数天可达最大疗 效；3、与左旋多巴合用有协同作用。,金刚烷胺 amantadine（选讲）,作用机制 1、促使纹状体内残存的完整多巴胺能神经元 释放多巴胺；并能抑制多巴胺的再摄取；2、直接激动多巴胺受体的作用及较弱的 抗胆碱作用。,第二节 治疗阿尔茨海默病药,Dementia是
13、一种临床综合征，主要表现为记忆、认知、语言和行为障碍及人格改变。老年期发生的痴呆为老年型痴呆。分类：AD,血管性痴呆（VD),混合性痴呆（MD)及其他。AD是一种以进行性认知障碍和记忆力损害为主的中枢神经系统退行性疾病。主要病理特征是大脑萎缩、脑组织内老年斑、脑血管沉淀物和神经原纤维缠结。随着人类进入老龄化社会，AD发病率正日益增加。据统计，目前美国AD患者有4百万，每年死于AD 的人数约十万，每年的医疗费用高达1000亿美元，给家庭和社会带来沉重的负担。预计，美国，2050年，患病人数将翻4倍,AD的病因至今仍未得以完全阐明 目前无特效的治疗药物。AD的主要原因是胆碱能神经兴奋传递障碍 和中
14、枢神经系统内乙酰胆碱受体变性，神经元数目减少引起胆碱不足。,阿尔茨海默病(Alzheimers disease,AD),主要治疗药物,拟胆碱药物单胺氧化酶B抑制剂非甾体类抗炎药抗氧化剂雌激素 其他,一、AChE抑制剂,他克林 Tacrine 目前治疗AD最有效的药物作用机制：1、可逆性抑制胆碱酯酶。2、促进乙酰胆碱的释放。3、增加大脑皮质和海马的N受体密度。4、加强神经肌肉传递。5、抑制单胺氧化酶的活性，抑制NMDA和5-HT 的摄取，促进释放。,主要不良反应,肝毒性：引起转氨酶ALT水平升高，多数 患者于停药3周内可恢复 其他：尿频、流涎、多汗、眩晕和皮疹等,石杉碱甲 Huperzine A
15、,Huperzine A也称哈伯因、双益平等，是中国学者从天然植物中提取的一种生物碱，是一种高选择性胆碱酯酶抑制剂。石杉碱甲明显优于国外同类治疗药物，可用于各型AD的治疗。,加兰他敏 Galantamine,主要用于治疗轻、中度AD，临床有效率 为60%左右，其疗效与tacrine相似，但没 有肝毒性。AChE 的竞争性抑制剂。对神经元AChE 有高度选择性 本品目前在许多国家被推荐为治疗AD的 首选药物。,多奈哌齐Donepezil,脑内AChE的可逆性抑制剂，使脑内Ach 量增加，补充脑细胞功能。与tacrine相比，本品效果更强，选择性更 高，且无肝毒性。适合于大多数轻、中度 AD患者的
16、治疗。常见的不良反应有恶心、腹泻、疲劳和肌 肉痉挛，这些反应轻微、短暂，连续服药 2 3周后自行消失。,二、M受体激动药,占诺美林 Xanomeline 目前发现的选择性最高的M1受体激动剂之 一.服用本品后，AD患者的认知功能和动作行 为有明显改善。但因胃肠不适以及心血管方面的不良反 应，部分患者中断治疗。,三、神经细胞生长因子增强药,AIT 082(neotrofin)主要用于治疗轻、中度老年性痴呆。它通过提高受损害或退化神经元中的神经 营养因子水平来增强神经细胞功能。,丙戊茶碱 Propentofylline,Propentofylline是血管和神经保护药，III期临床试验显示了它具有
17、确切的改善痴 呆症状的作用且有良好的安全性。能抑制神经元腺苷重摄取以及抑制cAMP分 解酶(磷酸二酯酶)，对神经起保护作用，从而改善和延缓AD患者的进程。,四、代谢激活药,吡拉西坦 Piracetam Piracetam是GABA的衍生物。可直接作用于大脑皮质，具有激活、保护和修复神经细胞的作用，提高大脑对葡萄 糖的利用率和能量储备，改善大脑功能。能显著改善轻、中度AD患者的认知能力,吡硫醇 Pyritinol,Pyritinol能促进大脑摄取葡萄糖和使紊乱的脑糖代谢恢复正常，增加脑血流量，改善脑电活动，改善脑的功能。临床可用于治疗老年性痴呆症以及脑功能障碍如脑损伤后意识障碍、儿童学习能力低下等。,
