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1、右美托咪定在ICU中的应用,内容提要,Underlying Medical Conditions,Acute Medical or Surgical Illness,Mechanical Ventilation,Invasive,Medical,Nursing Interventions,Medications,Hospital Acquired Illness,ICU Environment Influences,Anxiety Pain Delirium,Sedation and Analgesia in the ICU,ICU镇静镇痛现状,黄英姿 邱海波 杨毅.中华老年多器官疾病杂志,2
2、009,8:252-258,ICU镇静镇痛现状,Carrion MI,et al.Crit Care Med,2000,28:63-66,ICU镇静镇痛现状,Jaber S,et al.CHEST,2005,128:27492757,ICU患者不良经历现状不容忽视,ICU患者心理不良经历,病人是否发生心理不良事件 1、害怕 2、紧张 3、情绪不良 满足一项即可,ICU患者不良经历现状不容忽视,ICU 期间生理不适:睡眠、饮食、身体不适、疲劳、出汗、口渴、疼痛等7项指标中1.严重：4项以上2.较严重：1-3项3.无不适：0项,ICU患者心理不良经历,焦虑、烦躁的原因,疼痛刺激手术、创伤、换药、有
3、创检查治疗心理上对疾病恐惧及对ICU环境不适应不断的护理操作.监测设备的干扰、持续的声光、陌生的环境、长期的卧床ICU特殊治疗操作 机械通气内环境紊乱 缺氧、酸中毒、低血糖中枢神经系统疾病、创伤器质性病变 腹胀、尿储留其它 药物过量、中毒,焦虑、烦躁的后果,应激反应增强、高血糖、心动过速和代谢增加、耗氧量增加干扰疾病的诊断、治疗 不配合增加患者自残发生率 意外拔管,镇痛与镇静治疗是ICU病人治疗的重要部分,统计表明，离开ICU的病人中有50对其在ICU的经历保留有痛苦的记忆，70以上病人在ICU期间存在焦虑与躁动积极治疗基础疾病的同时，合理的镇痛、镇静治疗是危重症治疗的重要组成部分镇痛与镇静治
4、疗是特指应用药物手段以消除病人疼痛，减轻病人焦虑和躁动，催眠并诱导顺行性遗忘的治疗,镇痛与镇静治疗是ICU病人治疗的重要部分,使危重病患者维持在一个理想的舒适和安全水平是所有危重病临床医生的普遍追求和目标.使用镇静药保持患者安全和舒适是ICU治疗最基本的环节。美国危重病患者镇静镇痛药物持续应用的临床实践指南重症医学工作者应该时刻牢记，我们在抢救生命、治疗疾病的过程中，必须同时注意尽可能减轻病人的痛苦与恐惧感，使病人不感知或者遗忘其在危重阶段的多种痛苦，并不使这些痛苦加重病人的病情或影响其接受治疗。故此，镇痛与镇静应作为ICU内病人的常规治疗。ICU病人镇痛镇静治疗指南,ICU镇静镇痛的目的和意
5、义,减轻生理应激反应，降低代谢和氧需氧耗，以适应受到损害的灌注与氧供水平，从而减轻强烈病理因素所造成的损伤，为器官功能的恢复赢得时间创造条件；消除人机对抗，减轻或消除病人焦虑、烦躁甚至谵妄，防止病人的无意识行为干扰治疗，以保证治疗的顺利；帮助和改善病人睡眠，诱导遗忘，减少或消除病人对其在ICU治疗期间病痛的回忆；控制抽搐,ICU病人镇痛镇静指征,疼痛 因损伤或炎症刺激，或因情感痛苦而产生的一种不适的感觉焦虑 一种强烈的忧虑、不确定或恐惧状态。其特征包括躯体症状（如心慌、出汗）和紧张感躁动 一种伴有不停动作的易激惹状态，或者说是一种伴随着挣扎动作的极度焦虑状态谵妄 以基线心理状态的损害或变化，意
6、识丧失，或思维紊乱或意识水平的改变，所致脑功能障碍急性发作为特征的一个综合征睡眠障碍 包括：失眠、过度睡眠和睡眠-觉醒节律障碍等,2013版PDA指南镇静指征,镇静指征：躁动和焦虑在ICU常见并可导致严重后果。因此ICU患者镇静显得较为重要。镇静实施前需去除可能导致患者躁动的原因，诸如疾病本身，谵妄，低氧血症，低血糖或者酒精等药物戒断症状等。因此使用镇静之前，使患者舒适，减轻焦虑，并使用序贯镇静方案。滴定式镇静方案可分为轻度镇静(可被唤醒并遵嘱简单动作)和深度镇静(对疼痛无反应)。长期深度镇静目前已经被多个中心证实有害。利用镇静评分制定镇静方案，使用非苯二氮卓类药物来改善预后，包括缩短机械通气
7、时间和ICU滞留时间，减少谵妄和认知功能障碍的发生。,CCM，2013；41（1）：263-306 PAD指南,2013版PAD指南ICU病人镇痛镇静核心原则,监护疼痛、镇静深度、谵妄，应该使用有效和可信赖的工具。患者应该提前接受治疗疼痛的有效方案。只要是有必要，患者必须接受镇静。镇静剂应该被严格滴定，以保证患者保持反应和意识。,CCM，2013；41（1）：263-306 PAD指南,2013版PAD镇痛镇静治疗推荐意见,在成人ICU患者保持轻度镇静水平与 临床结局改善有关（如：缩短机械通气时间，缩短ICU住院天数LOS）（B）。Richmond躁动-镇静评分（RASS）与镇静-躁动评分（S
8、AS）是成人ICU患者测量镇静质量与深度的最真实与可靠的镇静评估工具（B）。我们建议在机械通气的成人ICU患者采用非苯二氮卓类的镇静药物方案（丙泊酚、右美托咪定均可），可能优于苯二氮卓类药物（咪达唑仑、或劳拉西泮），并改善临床结局（+2B）。,CCM，2013；41（1）：263-306 PAD指南,2013版PAD镇痛镇静治疗推荐意见,苯二氮卓类药物应用可能是成人ICU患者发生谵妄的危险因素（B）。对于有风险发生谵妄的成人ICU机械通气治疗患者，应该选用静脉输注右美托咪定，与输注苯二氮卓类药物相比，谵妄发生率可能更低（B）。我们建议在成人ICU的与酒精或苯二氮卓类药物戒断无关的谵妄患者持续输
9、注右美托咪定，而不是苯二氮卓类药物进行镇静，以在此类患者缩短谵妄的持续时间（+2B）。,CCM，2013；41（1）：263-306 PAD指南,2013版PAD镇痛镇静治疗推荐意见,我们建议在成人ICU机械通气的患者实行镇静先镇痛（+2B）。苯二氮卓类药物应用可能是成人ICU患者发生谵妄的危险因素（B）。对于有风险发生谵妄的成人ICU机械通气治疗患者，应该选用静脉输注右美托咪定，与输注苯二氮卓类药物相比，谵妄发生率可能更低（B）。我们建议在成人ICU的与酒精或苯二氮卓类药物戒断无关的谵妄患者持续输注右美托咪定，而不是苯二氮卓类药物进行镇静，以在此类患者缩短谵妄的持续时间（+2B）。,CCM，
10、2013；41（1）：263-306 PAD指南,2013版PAD指南推荐病人疼痛与意识状态及镇痛镇静疗效的观察与评价,疼痛评估：行为疼痛评分（BPS）与重症疼痛观察工具（CPOT）（B）镇静评估：Richmond躁动-镇静评分（RASS）与镇静-躁动评分（SAS）是成人ICU患者测量镇静质量与深度的最真实与可靠的镇静评估工具（B）。谵妄评估：ICU混淆检测方法（CAM-ICU）和ICU谵妄筛查表（ICUSC）在成人ICU是最真实和可靠的的谵妄监测工具（A）。,内容提要,ICU中常用的镇静药和镇痛药,镇静药异丙酚咪唑安定安定氯羟安定,镇痛药吗啡芬太尼舒芬太尼瑞芬太尼,常用镇痛药物的不足之处,呼
11、吸抑制血压下降胃肠蠕动减弱意识抑制引起幻觉、加重烦躁,常用镇静药物的不足之处,呼吸抑制血压下降镇静时影响神经系统检查延长机械通气时间诱发认知障碍,临床使用镇静药物对比,Summary of Propofol Infusion Syndrome Cases Reported in Patients Over Age 16 Years,丙泊酚大剂量、长时间输注后，可能导致“丙泊酚输注综合征”，引起代谢性酸中毒、高脂血症、肝脏脂肪浸润和肌肉损伤、难治性的心力衰竭等严重并发症，甚至导致死亡，多见于小儿，也可发生于成人。,阿片类和苯二氮卓类药物是谵妄的危险因素,304例年龄60岁以上老年患者前瞻性队列研
12、究评估阿片类和苯二氮卓类药物对谵妄病程的影响,Pisani MA,et al.Crit Care Med,2009,37:177183,ICU理想的镇药物,适度镇静无呼吸抑制、循环影响小兼有镇痛和抗焦虑作用能唤醒、合作半衰期短，无药物蓄积作用不引起恶心，呕吐和便秘,内容提要,右美托咪啶(dexmedetomidine),(+)-4-(S)-1-(2,3-二甲基苯基)乙基-1H-咪唑,右美托咪啶,高选择性2-肾上腺素受体激动剂,右美托咪啶定与2和1受体的亲和力比率为1620:1作用于突触前2受体，负反馈调节突触前递质的释放,作用机制,右美托咪啶降低蓝斑核去甲肾上腺素能细胞的活性发挥镇静、催眠作用
13、,蓝斑核是中枢神经系统内主要的去甲肾上腺素能神经支配部位，与觉醒、睡眠及焦虑有密切关系,作用机制,Kamibayashi T,et al.Anesthesiology,2000,93:13451349,镇静、催眠-蓝斑核抗伤害性感受-脊髓后角抗交感活性-中枢,右美托咪定独特的镇静睡眠机制,不同种类催眠药物并非聚到睡眠通路的同一位点-2激动剂作用于脑干蓝斑核2肾上腺素能，通过调节负责觉醒作用的神经核团的活性而产生睡眠效应-自然睡眠，不破坏睡眠结构-拟GABA药物作用于下丘脑2激动剂与拟 GABA药物引起不同性质的催眠反应,右美托咪定镇痛作用机制,激动脊髓后角2受体，抑制感觉神经递质(如P物质)的
14、释放；通过激动2c受体亚型与阿片类药协同作用；与胆碱能、嘌吟及五羟色胺疼痛系统相互作用有关；右美单独不能满足ICU病人镇痛的需要，它只能降低吗啡的用量（50%）。降低阿片类药的副作用,初级传入纤维,硬膜外或鞘内注射,2 激动剂,皮层,丘脑,中脑,延髓,投射神经元,脊髓,消除半衰期短-适于ICU镇静,分布半衰期(t1/2)约为6分钟清除半衰期(t1/2)约为2小时稳态分布容积(Vss)约为118升清除率约为39L/h,静脉、肌注及含服给药,Mean(95%CI)absolute bioavailabilityPeroral：16%(1220%)Bucca：82%(7392%)Intramuscu
15、lar:104%(96112%)Dexmedetomidine is well absorbed systemically through the oral mucosa,Anttila M,et al.Br J Clin Pharmacol,2003,56:691-693,镇静作用,右美托咪定VS丙泊酚镇静治疗方案 一项多中心，随机研究,研究结果显示：右美托咪啶可提供与丙泊酚相当的镇静评级,右美托咪定（n=148）负荷剂量1g/kg，缓慢静注超过20分钟，维持剂量0.2-0.7g/kg/h。丙泊酚（n=147）两组通气过程中Ramsay 评分 3，拔管后Ramsay 评分 2,Herr DJ
16、,et al.Journal of Cardiothoracic and Vascular Anesthesia,2003,5:576-584,镇静作用,30例术后患者，分别接受右美托咪啶g/kg/h或安慰剂,研究结果显示：右美托咪啶降低异丙酚的需要量(p0.01),Triltsch AE,et a1.Crit Care Med,2002,30:1007-1014,维持BIS（双向脑电监测）目标值：机械通气时 60-70脱机过程中 65-95脱机后 85-95,镇静作用,Seven healthy young volunteersThree occasions with random assi
17、gnment to drug or placebo Saline，0.2 or 0.6g/kg/h dexmedetomidine.Both small and moderate doses of dexmedetomidine produced significant sedation,Hall JE,et al.Anesth Analg,2000,90:699705,镇痛作用,Cold pressor test(hand immersed in ice water for 1 min).Dexmedetomidine provided analgesia during and for 1
18、h after the infusion period,Hall JE,et al.Anesth Analg,2000,90:699705,与吗啡的镇痛效果相比,34例手术患者，手术结束前分别给予右美托咪啶或吗啡,结果：使用右美托咪啶，患者术后对吗啡的需求减少66%。,Arain SR,et a1.Anesth Analg,2004,98:153-158,降低血浆去甲肾上腺素浓度,血浆去甲肾上腺素浓度,Talke P,et al.Anesth Analg,2000,90:834839,血管手术患者41例，输注右美托咪啶或安慰剂。,右美托咪啶,安慰剂,结果：右美托咪啶降低血浆去甲肾上腺素浓度。,
19、无呼吸抑制作用,右美托咪啶无呼吸抑制作用,Venn,RM,et al.Crit Care,2000,4:302308,右美托咪啶,安慰剂,33例已拔管术后ICU患者使用右美托咪啶(n=16)、安慰剂(n=17),肾功能对药代动力学影响小,严重肾功能不全患者(肌酐清除率30ml/min)药物清除半衰期缩短镇静深度增加,De Wolf AM,et al.Anesth Analg,2001,93:12051209,内容提要,右美托咪啶在ICU中的应用,(一)镇静与镇痛(二)治疗谵妄,(一)镇静与镇痛,“可唤醒”的镇静状态无呼吸抑制作用 可用于婴幼儿减少阿片类药物的用量,Dexmedetomidine
20、-Based Versus Propofol-Based Sedation Regimens,295-pats undergoing CABG surgeryMaintain a Ramsay sedation score 3 during assisted ventilation and 2 after extubationMean times to weaning and extubation were similar(295 vs 300;410 vs 462 min),Herr DJ,et al.Journal of Cardiothoracic and Vascular Anesth
21、esia,2003,5:576-584,Dexmedetomidine-Based Versus Propofol-Based Sedation Regimens,Propofol patients required 4 times the mean dose of morphine while in the ICU,Herr DJ,et al.Journal of Cardiothoracic and Vascular Anesthesia,2003,5:576-584,在婴幼儿中的应用,前瞻性随机研究证实：30例婴幼儿机械通气镇静中,Tobias,et al.Southern Medica
22、l Journal,2004,5:451-455,0.25g/kg/h与咪达唑仑 0.22 mg/kg/h效果相当0.5g/kg/h时，吗啡用量显著减少,与吗啡的镇痛效果相比,Arain SR,et a1.Anesth Analg,2004,98:153-158,结果：使用右美托咪啶，患者术后对吗啡的需求减少66%。,34例手术患者，手术结束前分别给予右美托咪啶或吗啡,(二)降低谵妄发生率，新版指南推荐治疗谵妄的有效药物,降低谵妄的发生率 缩短谵妄的持续时间用于治疗谵妄有其优越性,谵妄-I CU机械通气患者死亡的独立预测因素,Ely EW,et a1.JAMA,2004,291:1753-17
23、62.,ICU住院期间出现谵妄的患者6个月内死亡风险增加3倍，且ICU留置时间延长,降低谵妄的发生率,多中心的随机对照研究表明：与咪达唑仑相比,右美托咪啶明显降低谵妄的发生率咪达唑仑组：76.6%右美托咪定组：54%,Riker RR,et al.JAMA,2009,301:489-499,右美托咪啶与异丙酚、咪达唑仑比较,3种镇静方案中，右美托咪啶能显著降低谵妄的发生率,Maldonado JR,et al.Psychosomatics,2009,50:206217,谵妄的发生率,右美托咪啶与吗啡比较,306例老年心脏术后患者，给予右美托咪啶或吗啡,右美托咪啶减少谵妄的病程，降低需要IABP
24、患者谵妄的发生率,Shehabi Y,et al.Anesthesiology,2009,111:1075-1084,治疗谵妄较氟哌啶醇优越,右美托咪啶组患者平均拔管时间明显缩短(19.9 VS 42.5h,P=0.016)新版指南明确建议：在成人ICU的与酒精或苯二氮卓类药物戒断无关的谵妄患者持续输注右美托咪定，而不是苯二氮卓类药物进行镇静，以在此类患者缩短谵妄的持续时间（+2B）。,20例谵妄、躁动机械通气的患者，分别给予右美托咪啶或氟哌啶醇,治疗酒精戒断性谵妄,典型病例：男，50岁，酒精戒断性谵妄，使用安定和氟哌啶醇未能控制，患者病情反复甚至加重。右美托咪啶0.5 g/kg/h并逐渐减量
25、至0.05 g/kg/h。成功控制谵妄状态，患者行为及定向力恢复正常，没有任何精神症状，且停药后未再反复。患者第五天出院。,Rovasalo A,et al.Gen Hosp Psychiatry,2006,28:362-363 Darrouj J,et al.Ann Pharmacother,2008,42:1703-1705,ICU中右美托咪啶常用给药方案,2ml:200g需用5%GS、NS稀释达浓度4g/ml负荷剂量1g/kg，缓慢静注超过10分钟 维持剂量0.2-0.7g/kg/h与其他镇静剂或阿片类药物同时给药时，可减少其他镇静镇痛药物的用量,右美托咪啶副作用与应用限制,副作用低血压、心动过缓和窦性停搏暂时性高血压应用限制严重肝功能损伤心脏传导阻滞，严重的心功能不全,右美托咪啶心血管不良反应,12例机械通气患者，平均右美托咪啶应用时间达33h,右美托咪啶心血管不良反应主要发生在静脉输注负荷剂量时,Veen RM,et al.Intensive Care Med,2003,29:201207,Thanks for your attention,
