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1、地西他滨治疗MDS/AML的探讨,疗效不够理想 价格偏高 骨髓抑制严重后续治疗，复发问题剂量如何优化达珂机制不明。,达珂的困惑！,差异化优势 特殊作用经验，预防更大的探索空间。,达珂治疗MDS现状和优势MDS要点回顾达珂推广优势达珂临床应用：一线、足量、足程、维持、预防！达珂治疗白血病的方向AML治疗-unmet达珂治疗AML的方向,骨髓增生异常综合征(Myelodysplastic Syndrome,MDS),MDS:源于造血干细胞水平损伤的克隆性疾病。疾病特征：骨髓无效造血、外周血中血细胞数量减少以及功能异常。约有50%MDS患者存在因干细胞损伤导致的染色体结构异常。30%的患者会最终进展
2、为AML（急性髓细胞性白血病）发病率：,亚太地区占有全球50%以上MDS人口！,MDS常见细胞遗传学异常,细胞遗传学异常较常见(50%),有助于MDS指导治疗和预后,Dsseldorf Registry:1080例MDS 患者染色体异常的发生率,good,intermediate,poor,MDS如何诊断？,血细胞减少，疑似MDS?,*EPO：促红细胞生成素，机体组织含氧量低时肾脏中产生的一种蛋白，可以刺激骨髓中红细胞的产生。,初始评估检查：病史和体格检查 全血细胞计数,网织 红细胞计数外周血涂片检查EPO*（RBC输注前）红细胞叶酸和B12 血清铁蛋白铁，总铁结合力（TIBC）骨髓穿刺:涂片
3、+活检+细胞遗传学检查输血史详细记录,可选择检查：HSCT候选者，须行HLA配型提示PLT支持治疗，须行HLA配型HLA-DR15配型临床需要可行HIV检测评价CMML患者是否存在5q31-33易位和/或PDGFR基因重组 对伴有PLT增多的患者行JAK2突变的分子检测 应用流式细胞术评价是否存在PNH克隆或大颗粒淋巴细胞(LGL)疾病 对家族性血细胞减少患者附加遗传学检查,根据形态学和临床诊断标准确诊MDS,法、美、英MDS分型系统 FAB 1982世界卫生组织 MDS分型系统 WHO 2001和2008国际预后评分系统 IPSS 1997世界卫生组织预后评分系统 WPSS 2005MDAC
4、C预后评分模型 2008,MDS疾病分型,FAB分型,*环状铁粒幼细胞(含有大量铁沉着物的有核红细胞前体，在染色的细胞片上显示为核周围分布的环形)应含铁粒10个，绕核周1/3，其百分率为占有核红细胞中百分率。,WHO 2008 MDS 分型,*该亚型包括难治性贫血（RA），难治性中性粒细胞减少（RN）和难治性血小板减少（RT）。RN和RT之前归类于MDS未分类中。#del(5q)综合症，包括单独的染色体5q31-33缺失和骨髓原始细胞低于的患者，常伴发血小板增多，这种疾病通常预后相对较好，而且对雷那度胺治疗的反应好。,骨髓异常增生综合症/骨髓增生性肿瘤（MDS/MPN）WHO分类,伴有骨髓发育
5、不良相关改变的AML WHO分类,继发于MDS或MDS/MPN之后的AML伴有MDS相关细胞遗传学异常的AML伴有多系发育不良的AML,国际预后积分系统 IPSS,注:*预后良好核型:正常核型,-Y,5q-，20q-;*预后不良核型:复杂核型异常(3种异常),7号染色体异常;*预后中间核型:除上述2类以外的其他核型异常#血细胞减少：中性粒细胞计数1,800/mcL，血小板 100,000/mcL，血红蛋白 10g/dL,一项覆盖北京及上海13家top医院的调研显示：50的MDS为Int-2及高危,以WHO分型为基础的预后积分系统-世界卫生组织分型系统（WPSS系统）,*RBC输血依赖：超过4个
6、月每8周至少RBC输注一次。输血非依赖：至少8周不需要进行输血,WPSS积分对生存期的影响,方案选择可采取针对不同目的的个体化治疗计划对IPSS中低危和中危-1，提高生活质量，血液学的改善和延长生存仍然是重点。中危-2和高危，进展为急性白血病或者因疾病进展而死亡的风险很高，治疗目标包括疾病自然病程的改变，细胞遗传学的缓解和生活质量的提高。,MDS 治疗策略（NCCN2011),支持治疗：输血，抗生素，生长因子等（40%MDS是输血依赖）低强度治疗 低甲基化治疗-地西他滨，阿扎胞苷：根除病态造血克隆并恢复正常造血；免疫调节药（IMiDs）沙利度胺，雷那度胺：刺激正常残存造血干/祖细胞和(或)改善
7、病态造血克隆的造血效率；免疫抑制剂治疗抗胸腺细胞球蛋白（ATG），环孢素 组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)抑制剂，替匹法尼,氯法拉滨,高三尖杉酯碱，伊马替尼等。高强度治疗：干细胞移植：有治愈MDS的可能，但老龄和供者限制以及HSCT伴随的风险使大多数患者不适于这项治疗。达珂移植前桥接，移植复发后应用。化疗药物：但对老年患者不能耐受，易复发 国内化疗现状：如小剂量Ara-C为基础化疗方案（CAG,HAG),有效患者维持1年左右，无后续治疗。小剂量Mel,2mg Qd,针对老年人。AML样化疗如蒽环类，去甲柔红霉素联合阿糖胞苷，拓扑替康等，针对50岁以下。,MDS治疗选择,达珂治疗MDS现状和优势MD
8、S要点回顾达珂推广优势达珂临床应用：一线、足量、足程、维持、预防！达珂治疗白血病的方向AML治疗-unmet达珂治疗AML的方向,16,改变疾病进程，延缓转白 疗效与生存优势摆脱输血依赖细胞遗传学缓解,地西他滨可延缓转白进程！,2-sided Log-rank p=0.010,DACOGEN:11.1 months(95%CI:8.6-13.4),BSC 6.2 months(95%CI:3.5-8.7),D-0007 高危患者进展为AML或死亡的时间,地西他滨5天方案治疗MDS,地西他滨 vs 强化疗的生存优势 MDACC回顾性研究,CR率没有显著性差异6周和3个月死亡率都有显著性差异中位生
9、存期有显著性差异（各患者群，各年龄段）,Kantarjian,Cancer.2007 Mar 15;109(6):1133-7,患者：385例，于就诊 Asan 医院，诊断为MDS治疗方案分组：支持治疗*(SC,n=278)去甲基化治疗#(HMT,n=92)高强度化疗(IC,n=15)*SC包括低剂量阿糖胞苷和免疫抑制治疗.#Decitabine(5天IV方案),Azacitidine(7天方案),去甲基化药物vs强化疗vs支持治疗 生存优势 韩国回顾性研究,Park YH et al.will be presented at ASH 2010,去甲基化药物vs强化疗vs支持治疗韩国回顾性研究
10、 疗效及生存优势,Park YH et al.will be presented at ASH 2010,去甲基化药物vs强化疗vs支持治疗韩国回顾性研究 time-updated Cox model,去甲基化药物治疗MDS高危（中危-2及高危）患者有显著生存获益（OS和PFS)。,Park YH et al.will be presented at ASH 2010,23,改变疾病进程，延缓转白 疗效与生存优势摆脱输血依赖细胞遗传学缓解,Malcovati L et al.JCO 2005;23:7594,MDS输血依赖的困惑！,RA/RARS非输血依赖患者,RA/RARS输血依赖患者,0,
11、40,80,生存时间,120,160,0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,Cumulative proportion surviving,RA,refractory anemia;RARS,refractory anemia with ringed sideroblastsRA and RARS classified according to WHO criteria,地西他滨改善输血依赖,输血的问题？过多会并发铁负荷过高？血供是否足够？。如何解决？铁螯合剂：如果接受20-30次红细胞输注，考虑每天予铁螯合剂去铁胺皮下注射或地拉罗司（deferasirox）口服以降低铁负荷。优点：
12、改善铁负荷过高对脏器的损害，可解除高铁对造血的抑制，可能减低患者无白血病生存；缺点：价格昂贵，剂量太高可能会导严重的副作用，如听力和视力问题。地西他滨！,（40%MDS是输血依赖！）,治疗现状？,MDACC II:46%患者HB水平提高了1g/dl 或者达到非输血依赖！60%患者达到血小板缓解！,地西他滨治疗后减少输血依赖，改善QoL,*至少56天未接受输血才定为不依赖输血,地西他滨改善输血依赖,D0007:100%缓解的患者都达到红细胞或者血小板非输血依赖！,ADOPT研究:33%（22例）患者达到RBC非输血依赖！40%（6例）达到血小板非输血依赖！,地西他滨治疗低危/IPSS-1 MDS
13、-摆脱输血依赖,A组：DAC 20 mg/m2 x 3d，qd,SC,4ws/1cycles;B组：DAC 20 mg/m2 x 3，qw,SC,4ws/1cycles;,Garcia-Manero.Blood 114:abst 119,2009,27,改变疾病进程，延缓转白 疗效与生存优势摆脱输血依赖细胞遗传学缓解,14,Kantarjian II期 DAC 5天方案：52%(36例）出现细胞遗传学缓解，35%（24例）出现完全细胞遗传学缓解,D0007 III期 DAC 3天方案：38%患者出现细胞遗传学缓解,细胞遗传学缓解与临床获益,CG缓解与疗效？观察到DAC疗效通常和CG缓解并存，表
14、明表观遗传学药效会最 终引起MDS克隆消失，改变疾病进程；但是，一些获得HI的受试者并未出现CG缓解，这可能是由于更为恶性克隆的异质性和克隆消除，或者这种区别本身也是DAC发挥药效过程中的一部分。,高危CG异常MDS/AML明显获益!,达珂治疗MDS现状和优势MDS要点回顾达珂推广优势达珂临床应用：一线、足量、足程、维持、预防！达珂治疗白血病的方向AML治疗-unmet达珂治疗AML的方向,地西他滨治疗初治MDS vs 复治MDSDAC0-007 3天与DACO-020 5 天方案回顾性研究,2010ASH,Publication Number:2936(Poster Board II-816
15、),Elias Jabbour,MD,M.D.Anderson Cancer Center,*PT：既往治疗(n=54)NPT:无既往治疗(n=134),地西他滨 一线治疗 MDS可获得更佳疗效！对既往接受过化疗MDS患者给予地西他滨治疗也可取得疗效！,DAC治疗疗程数对疗效的影响 MDACC,2Kantarjian et al.Cancer 2006;106:1794,3KantarjianH,et al.Blood,2007;110:42a-43a Abstract 115,4Steensma et al.ASH 2007(Abstract 1450),Issa,ASH 2008,Comp
16、lete Response,Median Survival,3个疗程后32%（33例）达到CR，6个疗程后41.5%（42例）的患者达到CR;提示最佳疗效一般要3个疗程后才可获得,CR也可能之后出现(甚至9个疗程)；缓解患者应持续治疗直至最大缓解;3个疗程后进行疗效评价，达到mCR的患者继续治疗获得CR的可能（P=0.02）足量，足程！,地西他滨治疗MDS何时DD/DR?达最佳缓解后DAC减量不影响疗效,2010ASH Publication Number:1858(Poster Board I-838),A.Megan Cornelison,MSPA,*TFS:Transformation
17、free survival 无转化生存 DD:dose delay，beyond 5 weeks between cycles DR：dose reduction，at least 25%,回顾性分析II期临床试验124例MDS患者：DAC作为一线治疗,地西他滨治疗MDS何时DD/DR?达最佳缓解后DAC减量不影响疗效,DAC治疗MDS取得最佳缓解（尤其CR)后再减量或延迟给药不会影响疗效和生存！提示:取得最缓解前维持地西他滨给药间隔和剂量很关键！取得最佳缓解后可考虑地西他滨减量的维持治疗！,2010ASH Publication Number:1858(Poster Board I-838)
18、,A.Megan Cornelison,MSPA,DAC治疗取得最佳缓解前或缓解后给予DD/DR差异：,足量，足程！,DAC治疗出现缓解的患者，建议用DAC可耐受剂量进行维持治疗 ISSa教授认为DAC标准4周方案维持治疗可耐受，无药物累积毒性，可开始可予DAC 6周维持，以后可8周维持！MDACC目前最长治疗维持可超过4年！MDS不能完全治愈；所有缓解者可能会在5-6年后复发，即使DAC治疗后缓解2年以上者；复发患者预后较差(中位生存期4个月)复发后治疗：如果在非维持阶段复发，可使用原方案换用另一种低甲基化药物如果可能，尝试诱导化疗和干细胞移植其它药物 氯伐拉滨,低剂量阿糖胞苷等,后续治疗,
19、DAC不良反应管理,骨髓抑制为常见AE，前2-3疗程约25-50%患者出现ANC减少性发热；回顾性研究提示对比强化疗，DAC 6周和3个月死亡率都有显著性降低。耐心等待恢复！原始细胞和PLT的中位达缓解时间为1-2个疗程；粒系和红系的中位达缓解时间3-4个疗程.骨髓抑制随疾病缓解会减轻。建议前3程不需调整DAC剂量，3程后骨髓抑制明显者,DAC可减低25%！,建议在前2-3个疗程使用抗生素预防。,发热事件,MDACC经验,韩国经验,达珂治疗MDS现状和优势MDS要点回顾达珂推广优势达珂临床应用：一线、足量、足程、维持、预防！达珂治疗白血病的方向AML治疗-unmet达珂治疗AML的方向,AML
20、治疗(unmet),白血病是由细胞增殖和分化成熟失衡引起的一种常见的造血系统恶性疾病,占肿瘤发病率第6位；世界范围罹患急性白血病每年将近4/100 000人,急性白血病发病急、发展快、病死率高。急性髓性白血病(AML)占新诊断急性白血病的70%。AML是以克隆性髓细胞前体发生异常突变和增殖为特征的疾病，如果不治疗往往在几周到几月之间发生骨髓衰竭或者死亡。AML诊断时的中位年龄67岁。近30年来AML的治疗取得了长足的进步,但难治、复发、老年AML仍是当前临床治疗的难点。近年来研究发现,DNA甲基化是人类白血病中普遍存在的现象,与其发病密切相关。,-unmet？,-DAC的可能性！,复发难治性A
21、ML治疗现状,成人AML治疗水平：CR率，低危 80-90%，高危40-60%5年PFS,低危 50-70%，高危 10-20%诱导期死亡率 10-20%，随年龄增长 CR患者复发率 50-80%初治难治率 10-20%难治复发者OS率 10%,难治复发AML挽救治疗：目前无统一治疗方案，疗效不理想。常用 SD或 HD Ara-C联合蒽环类，或加入 VP-16,Fludarabine,2-CDA,L-asp等 CR率 25-70%PFS 一般=6个月,在美国大部分新确诊为AML的患者年龄60岁，老年患者的预后很差，5年存活率仅为5%10%；老年患者可能同时患有其它疾病，体能状态较差或器官功能下
22、降，都可能降低接受抗白血病治疗的能力；老年患者在AML之前常先出现MDS和预后不良的核型如5q-或7q-更常见。许多老年AML患者只接受支持疗法或者低剂量化疗。其中64%的年龄超过65岁的AML患者未接受治疗，他们的中位生存期只有1.7个月。Tilly等人对87例老年AML患者进行随机低剂量阿糖胞苷或高强度化疗研究。接受低剂量阿糖胞苷的受试者CR率为20%，早期死亡率10%。两个治疗组的OS没有显著性差异，低剂量阿糖胞苷组的中位OS为8.8个月。该患者人群迫切需要一种高效低毒的治疗方案。,老年AML治疗现状,达珂治疗MDS现状和优势MDS要点回顾达珂推广优势达珂临床应用：一线、足量、足程、维持
23、、预防！达珂治疗白血病的方向AML治疗-unmet达珂治疗AML的方向,地西他滨临床探索 治疗老年AML,地西他滨临床探索 治疗复发难治AML,中位疗程数：3（1-25）达到CR中位疗程：4.5（48-238d）总体中位OS:7.7ms中位EFS:5.8msCR或 CRi 中位OS:14ms30天死亡率 7%（低于老年患者接受强化疗的治疗相关死亡率),地西他滨5天方案一线治疗老年 AML II期研究,疗效,方案：Decitabine 20 mg/m2/d,5d,Amanda F.Cashen et al,Journal of Clinical Oncogy,volume 28,number 4
24、,Feb 1 2010,地西他滨5天方案用于老年AML单中心回顾性研究,2010ASH,Publication Number:1063(Poster Board I-43),George Ansstas,et al,患者45例，原发AML或MDS相关的；方案：DAC 20 mg/m2*5 日，1小时输注，1程/4周,患者特征,疗效和生存,地西他滨5天方案用于老年AML单中心回顾性研究,2010ASH,Publication Number:1063(Poster Board I-43),George Ansstas,et al,地西他滨5天方案治疗老年AML患者疗效可，不良反应可耐受！,亚组疗效
25、,AE,地西他滨10天方案治疗老年AML II期研究,方案：诱导:DAC 20 mg/m2 IV/1 hr x 10ds；维持:DAC 20 mg/m2 IV/1 hr x 5ds,疗效,中位OS:55wsCR者中位DFS:46ws30天内死亡1例（2%），8周内受试者死亡 15%。,地西他滨治疗sAML*(继发于MDS)的疗效既往MDS持续时间的影响？,2010ASH,Publication Number:2185(Poster Board II-65),Michael Lubbert,University Hospital Freiburg,患者：00331多中心II期临床试验中109例初
26、治、继发于MDS的sAML；方案：诱导 DAC，超过 72 hours,1程/6周,超过4程 维持 DAC 20 mg/m2*3 日，1小时输注，1程/4-6周,*s AML:继发性AML,地西他滨治疗sAML*(继发于MDS)的疗效既往MDS持续时间的影响,*P值：test for heterogeneity p=0.29,test for trend p=0.06#P值：test for heterogeneity p=0.17,test for trend p=0.16.,2010ASH,Publication Number:2185(Poster Board II-65),Michae
27、l Lubbert,University Hospital Freiburg,既往MDS持续时间较长s AML患者的疗效和生存获益：,既往MDS持续时间较长的sAML 患者接受地西他滨治疗提示更好的预后和生存！可作为治疗的预后影响因子！,Clo+LD Ara-C序贯DAC治疗老年初治AML研究,诱导:Clo 20mg/m2 IV qd x 5 ds+Ara-C 20mg SC 2次/d x 10 ds,巩固:Clo 20mg/m2 IV qd x 3dsAra-C 20mg SC 2次/d x 5 ds DAC 20 mg/m2 IV qd x 5ds 目前达CR/CRp 患者巩固治疗中位疗程
28、：4(0-14)；15例至少接受6 程。,交替使用,疗程:1-2,6-8,12-14,疗程：3-5,9-11,15-17,Faderl.Blood 114:abst 2058,2009,Clo+LD Ara-C序贯DAC治疗老年初治AML研究,Faderl.Blood 114:abst 2058,2009,疗效及生存,不良反应,1例65岁患者诱导后短期出现肾衰和肺水肿。骨髓抑制和中性粒细胞减少性发热很常见，延长性骨髓抑制少见。,Clo+LD Ara-C序贯DAC治疗老年初治AML研究,Faderl.Blood 114:abst 2058,2009,Clo+LD Ara-C序贯DAC治疗老年初治
29、AML取得高缓解率，毒性可控且死亡率低!Clo+Ara-C与DAC交替对治疗老年AML/高危MDS值得期待!需长期随访生存优势！,MDACC治疗老年 AML/高危 MDS 的中位生存期(周)对比：,2010 ASH Publication Number:3293(Poster Board III-72),William Blum,et al.,患者：19例，复发难治性、老年初治AML患者,中位年龄：69岁（32-83）给药：DAC 20mg/m2 IV D1-10,Vel 3+3 0.7mg/m2 D5,8,1.3mg/m2 D5,8,12,15 4周/程 结果：MTD:DAC 20mg/m2
30、 IV D1-10,Vel 1.3mg/m2 D5,8,12,15,4周/程 DLT:败血症 缓解率：3 CR,1 CR i（老年初治患者）8-周死亡率：4（21%）结论：地西他滨联合硼替佐米治疗高危AML患者有活性且毒性可耐受。II期临床试验设 计可考虑硼替佐米周方案治疗以减低PN发生。,地西他滨联合硼替佐米治疗高危AML I期研究,2010 ASH ublication Number:867),Guillermo Garcia-Manero,et al.,患者：13例(5 MDS,7 AML,8例接受既往治疗）中位年龄：67岁（24-77）给药：DAC 20 mg/m2 IV D1-5,4
31、周/程，As2O3 0.1 mg/kg,0.2 mg/kg,0.3 mg/kg IV D1-5，周*15周（3+3)同时给予Vit C 1000 mg IV 结果：MTD:As2O3 0.2 mg/kg IV D1-5 DLT:肺炎，感染 MDS:2/5 SD,AML,3/7 SD 中位OS:207天 检测提示增加MVD(骨髓微血管密度）独立于缓解水平。结论：地西他滨联合As2O3、Vit C 治疗复发MDS/AML可行。,地西他滨联合As2O3、Vit C 治疗MDS/AML I期研究,2010 ASH ublication Number:867),Guillermo Garcia-Mane
32、ro,et al.,患者：39例，复发难治性ALL患者,中位年龄：33岁（4-67）给药：14例DAC 单药，16例DAC序贯hyperCVAD，9例DAC联合hyperCVAD DAC 40 mg/m2 IV x5 4周/程（联合最佳剂量）结果：ORR:13/25（52%），CR:4(16%),CRp:2(8%),mCR:7(28%)中位缓解持续时间：4+月（2-8）全甲基化分析提示在所有剂量组均出现DNA去甲基化。结论：地西他滨单药或联合hyperCVAD 治疗复发难治性ALL均有效且可耐受。联合治疗相对DAC单药有更优越的临床活性。,地西他滨单药或联合hyperCVAD 治疗复发难治性ALL I期研究,标准诱导化疗前使用地西他滨启动疗法治疗中高危AML,2009 ASH abs3079，Joseph M.Scandura,MD,PhD1,Gail J.Roboz,MD2,在体外试验中，DNA去甲基化药物能够使有抗药性的癌细胞对细胞毒药物更加敏感，我们假设去甲基化药物预处理会增高AML标准诱导化疗的疗效.,研究结果表明中、高危AML患者初治时，在标准诱导治疗之前进行表观遗传启动疗效明显优于仅使用标准诱导化疗.,疗效,THANKS,
