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1、解析慢阻肺患者的持续性呼吸困难,内容,呼吸困难是慢阻肺的核心症状肺过度充气是慢阻肺呼吸困难的核心机制思力华直击核心，持续改善肺过度充气思力华持续改善呼吸困难和运动耐量,呼吸困难是慢阻肺的标志性症状,1.王小平,等.中华流行病学杂志.2005;26(3):211-213.,粤北地区慢阻肺患病率调查：慢阻肺的主要临床表现(n=1498),国内一项研究，调查了广东省粤北地区1498名40岁以上人群中的慢阻肺的患病率及其危险因素。结果显示：176 例慢阻肺患者中总体的症状出现率为80.7%，其中出现呼吸困难或活动时气短者为71.0%，有咳嗽和/或咯痰表现者为67.6%,呼吸困难是引起其它不良预后的核心
2、因素,2.Katajisto M,et al.Int J Chron Obstruct Pulmon Dis.2012;7:743-55.,“日常活动”是指患者从事不同家务劳动和休闲活动的总体时间估计(分钟/周)“致残评分：1）以无或最小正常生活限制（在这种情况下绝大多数患者能站立一天，并能做轻微家务劳动和按需外出）为基础进行评分；2）以最严重限制（患者需要整日休息，并且不能在无他人帮助下自行外出）为基础进行评分健康相关生活质量（HRQoL）评分：采用普通15D量表进行评价呼吸困难：采用英国医学研究委员会（MRC）呼吸困难评分评价患者的主观呼吸困难,慢阻肺患者报道的主观呼吸困难与生活质量下降、
3、致残和日常活动受限均显著相关,芬兰一项调查研究评价了慢阻肺患者的“身体运动”情况，以及与“身体运动”/“身体运动不足”相关的临床特征。该研究中的719例受试者来自芬兰赫尔辛基和土尔库大学中心医院20052007年收治的慢阻肺患者。问卷内容包括：患者的运动习惯和其他日常活动，影响运动的潜在限制，健康相关性生活质量和劳力性呼吸困难的主观感觉。结果显示：患者报道的主观呼吸困难MRC评分日常活动水平(r=-0.37,P0.01)、致残评分(r=-0.46,P0.01)和健康相关性生活质量评分(r=-0.40,P0.01)呈明显的负相关性,慢阻肺呼吸困难呈进行性加重，与运动能力受限和生活质量降低密切相关
4、,3.Fuchs-Climent D,et al.Am J Phys Med Rehabil.2001;80(2):113-20.,呼吸道受损,中度强度运动期间出现呼吸困难,减少运动,机体去适应,少量运动期间出现呼吸困难,进一步减少运动,进一步去适应,日常生活中出现呼吸困难,生活质量下降,A better understanding of the mechanisms,assessment,and treatment of dyspnea is necessary if clinicians are to improve their ability to monitor and treat p
5、atients with shortness of breath.,对于临床医生而言，更好地了解慢阻肺呼吸困难的发生机制、评价方法和治疗策略，对有效监测呼吸困难和提高疗效是十分必要的,What can we do?,内容,呼吸困难是慢阻肺的核心症状肺过度充气是慢阻肺呼吸困难的核心机制思力华直击核心，持续改善肺过度充气思力华持续改善呼吸困难和运动耐量,COPD诊断、管理及预防全球倡议COPD的定义,2014 Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease,COPD,是一种可预防和治疗的常见疾病，以渐进性持续气流受限为特征，通常与气道或
6、肺对有毒颗粒或气体的慢性炎症反应有关。急性加重和合并症对患者个体的整体疾病严重程度产生影响。,慢阻肺患者的气流受限,气流受限的原因:肺泡弹性回缩力丧失支持结构破坏小气道狭窄气流受限导致呼气气流受限明显呼气时间延长残气量增加气体陷闭,慢阻肺患者的肺过度充气,气体陷闭导致肺部过度充气,最终引起呼吸困难症状无论病情轻重，气体陷闭累及所有慢阻肺患者,COPD中的呼吸气流受限导致空气潴留,正常状态下的呼吸收缩和扩张的交替循环,气体陷闭导致的肺过度充气是慢阻肺呼吸困难的核心因素,6.Cooper CB.Am J Med 2006;119:S21-S31.,气流受限,气体陷闭,急性加重,呼吸困难,活动受限,
7、健康相关性生活质量下降,患者关注的结果,肺过度充气与患者关注的结果，如呼吸困难、运动耐量和生活质量之间有着重要的偶联,慢阻肺,气体陷闭,肺过度充气,呼吸困难,活动受限,健康相关性生活质量下降,平时最常用的肺功能指标，如FEV1和FVC并不能完全反映慢阻肺的复杂病程，FEV1与慢阻肺患者的一些临床指标如呼吸困难和运动耐量无显著的相关性深吸气量(IC)能更好地反应慢阻肺的肺过度充气程度，在对慢阻肺患者病情和治疗疗效的评估中有着不可替代的重要作用,肺过度充气的评价指标：FEV1 Vs IC?,6.Cooper CB.Am J Med 2006;119:S21-S31.7.Mahler DA,et a
8、l.Am Rev Respir Dis.1992;145:467 470.,8.Agusti A,et al.Respir Res.2010;11:122.,FEV1与呼吸困难、运动耐量和生活质量的相关性差,虽有显著相关性，但气流受限程度(FEV1)间有相当大部分重叠。换而言之，气流受限的严重程度并不能很好地反映患者的症状和急性加重次数,深吸气量(IC)是评价慢阻肺肺过度充气的一个重要指标,静态肺过度充气:IC 占TLC的比例逐渐变小,动态肺过度充气：IC和潮气量明显减少,6.Cooper CB.Am J Med 2006;119:S21-S31.9.Ferguson CT.Proc Am T
9、horac Soc.2006;3:176179.,TLC=总肺量；IRV=补吸气量(吸气储备量)；ERV=补呼气量(呼气储备量)；VT=潮气量；EELV=呼气末肺容量；RA=残气量；FRC=功能残气量；IC=深吸气量；VC=肺活量,IC=TLC EELVEELV=ERV+RV,IRV,VT,ERV,RV,TLC,IRV,VT,ERV,RV,IRV,VT,ERV,RV,IRV,VT,ERV,RV,正常,慢阻肺,轻 中 重,IC,IC,肺容积(TLC 预计%),正常,B.慢阻肺,每分通气量(L/min),TLC=总肺量；VT=潮气量；EELV=呼气肺末容量；IC=深吸气量,A.正常,EELV,EE
10、LV,IC与呼吸困难和运动耐量均有良好相关性,10.ODonnell DE,et al.Am J Respir Crit Care Med.1999;160(2):542-9.,高剂量异丙托溴铵治疗前后运动耐量时间和劳力性呼吸困难评分(Borg评分)改变与静息时肺容量参数改变之间的相关系数,P0.05;Tlim=运动耐量时间;运动诱发的呼吸困难采用Borg量表评分=异丙托溴铵治疗前和治疗1小时后的差值,一项双盲、安慰剂对照、交叉研究，29例伴有中-重度慢性呼吸困难的稳定期慢阻肺患者在接受异丙托铵（IB）500g治疗前和治疗1小时后，进行肺功能测定和症状限制恒定功率心肺运动试验,内容,呼吸困难是
11、慢阻肺的核心症状肺过度充气是慢阻肺呼吸困难的核心机制思力华直击核心，持续改善肺过度充气思力华持续改善呼吸困难和运动耐量,迷走神经,粘膜下腺,副交感神经,ACh,副交感神经节,气道上皮,C.N.S.,ACh,ACh,M受体,神经节,喉,食管 传入,C纤维,A-纤维,感觉器受体,刺激(例如：吸烟),M受体兴奋在肺过度充气中起着关键作用,平滑肌收缩、粘液分泌增加气流受限 气体陷闭肺过度充气,13.Barnes PJ.Am J Med.2004;117(12A):24S32S.,M3介导Ach，使支气管收缩，粘液分泌增多,节前纤维,副交感神经节,节后纤维,乙酰胆碱,直接扩张支气管气道平滑肌,烟碱受体(
12、+)M1-受体(+),M2-受体()M3-受体(+),M1起信息传递作用，促进胆碱能神经反射，从而引起支气管收缩,M2抑制乙酰胆碱释放，使支气管舒张,思力华特异性阻断M1、M3受体,思力华可产生更大的支气管扩张效果,正常气道有一定的胆碱能张力，使得气道处于轻微的收缩状态，且对抗胆碱能药物有轻微反应气道阻力与气道半径的4次方呈反比，因此，迷走神经对气道的作用呈几何指数放大。相对而言，抗胆碱能药物就会产生更大的支气管舒张效果在慢阻肺 胆碱能张力可能是气道狭窄的唯一可逆因素,正常,慢阻肺,迷走张力,迷走神经,乙酰胆碱,抗胆碱能药物,阻力 1/半径4,13.Barnes PJ.Am J Med.200
13、4;117(12A):24S32S.,对照,75,100,8,7,6,5,4,3,-log 卡巴胆碱(M),%闭合,0,25,50,对照,人体肺组织切片电镜+图像分析细支气管：内径2mm,卡巴胆碱,+噻托溴铵(0.3nM),Graham Sturton et al,思力华 显著减少小气道闭合率，从而改善肺过度充气,思力华 vs 安慰剂持续显著改善静息时的深吸气量(IC),与安慰剂相比：*P0.001；#P0.0001,14.O Donnell DE,et al.Eur Respir J.2004;23:832840.,#,*,*,一项为期6周的随机、双盲、安慰剂对照、平行研究，187例慢阻肺(
14、FEV1占预计值44%)患者随机接受噻托溴铵（18g/天,n=96）或安慰剂（n=91）治疗42天。比较两组间的肺功能测定、体积描记术肺容量测定和体积描记肺容量测定结果，以及心肺运动试验中的运动耐量和达每例患者75%最大运动功率时的劳累性呼吸困难程度评价结果。结果显示：治疗42天时，与安慰剂组相比，噻托溴铵显著增加了给药后的深吸气量(IC)峰值。两组不良事件的总体发生率(噻托溴铵组36.7%vs 安慰剂组41.0%)以及发生严重不良事件的患者例数(3.1%vs 3.0%)相似。,思力华 vs 安慰剂持续显著改善运动期间 IC和潮气量,14.O Donnell DE,et al.Eur Resp
15、ir J.2004;23:832840.,TLC=肺总量；IRV=补吸气量(吸气储备量)；EILV=吸气末肺容量；VT=潮气量；EELV=呼气末肺容量；IC=深吸气量,一项为期6周的随机、双盲、安慰剂对照、平行研究，187例慢阻肺(FEV1占预计值44%)患者随机接受噻托溴铵（18g/天,n=96）或安慰剂（n=91）治疗42天。比较两组间的肺功能测定、体积描记术肺容量测定和体积描记肺容量测定结果，以及心肺运动试验中的运动耐量和达每例患者75%最大运动功率时的劳累性呼吸困难程度评价结果。结果显示：治疗42天时，在临近运动结束的标准时间点(等时间点)上，IC、潮气量和每分通气量均显著增加。两组不
16、良事件的总体发生率(噻托溴铵组36.7%vs 安慰剂组41.0%)以及发生严重不良事件的患者例数(3.1%vs 3.0%)相似。,思力华 改善肺过度充气有效缓解呼吸困难及其相关症状,生活质量下降,运动耐量下降,活动受限,健康状况下降,噻托溴铵,缓解呼吸困难,提高运动耐量,活动不受限,提高健康状况,提高生活质量,6.Cooper CB.Am J Med 2006;119:S21-S31.,内容,呼吸困难是慢阻肺的核心症状肺过度充气是慢阻肺呼吸困难的核心机制思力华直击核心，持续改善肺过度充气思力华持续改善呼吸困难和运动耐量,安慰剂(n=325),噻托溴铵(n=507),*P0.0001,*,*,*
17、,*,*,评价时间(天),TDI总评分均值,T-P=1.14,15.Casaburi R,et al.Eur Respir J.2002;19:217-24.,思力华 vs 安慰剂:持续改善TDI总评分,来自于两项研究设计相同的、为期1年的随机、双盲、安慰剂对照研究中稳定期慢阻肺患者(年龄65.28.7岁,n=921)，每天1次吸入噻托溴铵18g或安慰剂(筛查的平均FEV1为1.01L vs 0.99L,和占预计值39.1%vs 38.1%)。主要肺功能测定指标为FEV1谷值(例如给药前FEV1)。采用TDI评价呼吸困难，采用SGRQ和SF-36评价健康状况。记录药物使用情况和不良事件。结果显
18、示：在为期12个月的研究中，与安慰剂组相比，噻托溴铵组对呼吸困难的改善作用显著优于安慰剂(P0.0001)。1年治疗结束时，噻托溴铵组的TDI总评分高于安慰剂组，且差值超过具有临床意义所要求的1分。除口干外(噻托溴铵组16.0%vs 安慰剂组2.7%,P0.05)外，噻托溴铵组的不良事件与安慰剂组相当。,思力华 vs 安慰剂 显著提高慢阻肺患者的运动耐受时间,运动耐受时间(秒),491.7秒,+105.2秒+21.4%,+66.8 秒+13.6%,*P0.01,*P0.05,*,*,噻托溴铵(n=96),安慰剂(n=91),基线,天数,14.O Donnell DE,et al.Eur Res
19、pir J.2004;23:832840.,一项为期6周的随机、双盲、安慰剂对照、平行研究，187例慢阻肺(FEV1占预计值44%)患者随机接受噻托溴铵(18g/天,n=96)或安慰剂（n=91）治疗42天。比较两组间的肺功能测定、体积描记术肺容量测定和体积描记肺容量测定结果，以及心肺运动试验中的运动耐量和达每例患者75%最大运动功率时的劳累性呼吸困难程度评价结果。结果显示：治疗21天时，噻托溴铵组患者的平均运动耐量时间较安慰剂组显著增加了67秒(或增加了13.6%)；至42天时组间差异进一步增加了105秒(+21.4%)。两组不良事件的总体发生率(噻托溴铵组36.7%vs 安慰剂组41.0%
20、)以及发生严重不良事件的患者例数(3.1%vs 3.0%)相似。,UPLIFT研究:思力华 治疗4年提高中度慢阻肺患者的生活质量,16.Tashkin DP,et al.A 4-year trial of tiotroplum in chronic obstructive pulmonary disease.N Engl J Med.2008;359:1543-1554.,对照组:其中55%使用LABA;57%使用ICS;44%使用ICS/LABA噻托溴铵组:添加在原有治疗上;55%使用LABA;58%使用ICS;45%使用ICS/LABA,UPLIFT研究是一项为期4年的随机、双盲研究，比较
21、了噻托溴铵与安慰剂治疗慢阻肺患者的疗效和安全性。慢阻肺患者允许使用除吸入抗胆碱能药物以外的所有呼吸治疗药物。入组患者为40岁、使用支气管扩张剂后FEV1占预计值70%、FEV1/FVC 70%。复合终点为治疗30天时支气管扩张剂使用前后的FEV1下降率。共纳入了5993例平均年龄658岁、使用支气管扩张剂后平均FEV11.320.44L(48%预计值)的患者，其中2987例接受每天1次的噻托溴铵18g治疗，3006例接受安慰剂治疗。结果显示：为期4年研究期间，噻托溴铵组和对照组的SGRQ总评分的组间差异范围为2.74.0个单位；并且在所有时间点，噻托溴铵组SGRQ总评分的改善持续显著低于对照组
22、。该研究的安全性结果与已发表的汇总分析结果相一致，且该研究观察到噻托溴铵降低了心血管不良事件和呼吸衰竭发生风险。,思力华组SGRQ评分改善 4个单位的患者比例持续显著高于对照组,16.Tashkin DP,et al.A 4-year trial of tiotroplum in chronic obstructive pulmonary disease.N Engl J Med.2008;359:1543-1554.,UPLIFT研究是一项为期4年的随机、双盲研究，比较了噻托溴铵与安慰剂治疗慢阻肺患者的疗效和安全性。慢阻肺患者允许使用除吸入抗胆碱能药物以外的所有呼吸治疗药物。入组患者为40岁
23、、使用支气管扩张剂后FEV1占预计值70%、FEV1/FVC 70%。复合终点为治疗30天时支气管扩张剂使用前后的FEV1下降率。共纳入了5993例平均年龄658岁、使用支气管扩张剂后平均FEV11.320.44L(48%预计值)的患者，其中2987例接受每天1次的噻托溴铵18g治疗，3006例接受安慰剂治疗。结果显示，SGRQ总分改善达4个单位(达到最小临床差异)的患者比例持续显著高于对照组，证实噻托溴铵能显著改善患者的生活质量。该研究的安全性结果与已发表的汇总分析结果相一致，且该研究观察到噻托溴铵降低了心血管不良事件和呼吸衰竭发生风险。,噻托溴铵更有效改善呼吸困难及运动能力、生活质量,+:
24、有效性证据;+:疗效优于SABA或SAMA的证据;+:疗效优于LABA的证据;+(+):疗效在数值上优于SABA或SAMA,但未达到统计学意义;+(+):噻托溴铵与安慰剂相比有显著差异,LABA与安慰剂组相比无统计学差异,4.GOLD 2013;18.Celli B et al.ERJ 2004;19.Mahler D et al,Chest 1999;20.Rennard S et al.AJRCCM 2001;21.Dahl R et al.AJRCCM 2001;22.Wadbo M et al,ERJ 2002;23.Vincken W et al,ERJ 2002;24.Brusas
25、co V et al,Thorax 2003;25.Szafranski W et al,ERJ 2003;26.Calverley PM et al,ERJ 2003;27.Calverley PM et al,NEJM 2007;28.Niewoehner D et al,Ann Intern Med 2005;29.Tashkin D et al.NEJM 2008.,小 结,呼吸困难是慢阻肺的核心症状，随疾病进展进行性加重，严重影响患者运动能力，长期影响生活质量2013 GOLD指南将呼吸困难症状评估作为慢阻肺严重程度评估体系的第一步，且缓解症状是稳定期的治疗目标之一肺过度充气是慢阻肺呼吸困难的核心因素，IC 能很好地反应慢阻肺患者肺过度充气程度，且比FEV1 更能反映患者的呼吸困难症状严重程度相比其他支气管扩张剂，思力华改善呼吸困难及其相关结果具有独特优势持续提高 IC,改善肺过度充气持续缓解呼吸困难症状显著改善运动耐量显著提高生活质量,直击核心，思力华持续缓解慢阻肺呼吸困难,谢 谢!,
