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1、第八章 肌松药的临床应用,徐州医学院附属医院麻醉科齐敦益,2,目的与要求,掌握肌松药在麻醉期间的应用熟悉肌松药的不良反应熟悉影响肌松药作用的因素掌握肌松药拮抗的原理及注意事项熟悉神经肌肉传递功能的监测常用方法,3,概述,概念骨骼肌松弛药（Skeletal muscular relaxants）简称肌松药。它们选择性地作用于神经肌肉接头与N2胆碱能受体结合，暂时阻断神经肌肉接头的兴奋传导，使骨骼肌松弛，故也称为神经肌肉阻断药（neuromuscular blocking agents）。,4,概述,药物制剂形式肌松药最早应用于临床始于1942年（Harold Griffith）由植物中提取的天然
2、生物碱：筒箭毒碱半合成：氯二甲箭毒、阿库氯铵；完全合成：潘库溴铵、维库溴铵、罗库溴铵、瑞库溴铵、哌库溴铵、阿曲库铵、顺式阿曲库铵、米库氯铵、杜什氯铵、加拉碘铵、法扎溴铵、琥珀胆碱和氨酰胆碱等,Early 1800s curare discovered in use by South American Indians as arrow poison1932 West employed curare in patients with tetanus and spastic disorders1942 curare used for muscular relaxation in general an
3、esthesia1949 gallamine discovered as a substitute for curare1964 more potent drug pancuronium synthesized,5,概述,分类根据作用于神经肌肉接头后膜电位效应去极化肌松药：琥珀胆碱、氨酰胆碱 非去极化肌松药：筒箭毒碱、氯二甲毒箭、阿库氯铵、潘库溴铵、维库溴铵、罗库溴铵、瑞库溴铵、哌库溴铵、阿曲库铵、顺式阿曲库铵、米库氯铵、杜什氯铵、加拉碘铵、法扎溴铵、琥珀胆碱和氨酰胆碱等,6,概述,分类根据化学结构甾类维库溴铵、罗库溴铵、瑞库溴铵、潘库溴铵和哌库溴铵苄异喹啉类氯筒箭毒碱、氯二甲箭毒、阿库氯铵、
4、阿曲库铵、顺式阿曲库铵、米库氯铵和杜什氯铵胆碱酯类琥珀胆碱、氨酰胆碱、杜什氯铵和米库氯铵,7,概述,分类根据恢复指数（RI），即神经肌肉阻滞恢复25至75%的时间超短时效（23min）：琥珀胆碱短时效（57min）米库氯铵和瑞库溴铵中时效（1020min）阿曲库铵、顺式阿曲库铵、维库溴铵和罗库溴铵长时效（3060min）二甲箭毒、泮库溴铵、阿库溴铵、哌库溴铵和杜什库铵。,8,概述,体内分布特点肌松药是高度解离的极性化合物，易溶于水而相对不溶于脂肪，因此肌松药不易透过血脑屏障和胎盘，在肾小管也不重吸收。以及其在体内的分布溶积有限，接近于细胞外液容积。,9,概述,药理作用特点竞争性阻滞（compe
5、titive neuromuscular block）非竞争性阻滞（non-competitive neuromuscular block）接头外和接头前膜作用,11,概述,药理作用特点竞争性阻滞肌松药能与接头后膜的乙酰胆碱受体相结合，但受体构型不改变，离子通道不开放，不引起接头后膜的去极化。且肌松药与受体的Ach结合位点结合后，阻断Ach进一步与受体结合。当接头后膜 75%80%以上的乙酰胆碱受体被非去极化肌松药占据后，神经冲动虽可引起乙酰胆碱的释放，但没有足够的受体相结合，肌纤维不能去极化，从而阻断神经肌肉的传导,12,13,概述,药理作用特点非竞争性阻滞肌松药与受体结合后，受体构型发生改
6、变，通道开放，引起突触后膜的去极化，有短暂的肌颤，随后产生松弛性麻痹，还可通过阻塞离子通道或脱敏感阻滞产生阻滞作用。相阻滞和相阻滞离子通道阻断开放型关闭型,14,概述,药理作用特点非竞争性阻滞脱敏感阻滞激动剂使受体离子通道构型发生变化，使离子通道失活，接头后膜缓慢恢复到极化状态，但在肌松药长时间存在时，通道蛋白仍处于结构异常状态，接头仍不能正常传递。,15,概述,药理作用特点接头外受体和接头前膜作用接头外Ach受体存在于接头后膜以外肌纤维膜上，正常人数量很少，但在肌纤维失去神经支配等病理状态（烧伤、创伤、上、下运动神经元疾病等）可大量合成。其兴奋可引起突触后膜去极化。对去极化肌松药敏感。非去极
7、化型肌松药与接头前膜结合，影响正反馈机制，减缓Ach释放转运，致使不能适应高频刺激，此时使Ach释放量减少，肌松药阻断程度增加。,16,第一节 肌松药麻醉期间的应用,用于气管插管插管剂量：23倍ED95（95%的有效量）注意大剂量快速推注的不良反应高钾血症（烧伤、创伤、上下运动神经元损害）恶性高热支气管痉挛、哮喘、过敏心律失常起效时间与肌松强度肌松药的起效时间与强度成反比,（选自现代麻醉学第三版）,肌松药的插管剂量及临床时效,18,第一节 肌松药麻醉期间的应用,预给量目的：缩短按插管剂量给药后的起效时间预给量及时间间隔：插管剂量的1/51/10，多数学者认为插管剂量的10%，即20%ED95较
8、好预给距随后的插管剂量给药时间间隔为5分钟机制受体的预先占领，缩短随后给药对余下受体阻滞时间效果一般可缩短3060秒,19,第一节 肌松药麻醉期间的应用,用于麻醉中肌松的维持药物去极化肌松药非去极化肌松药要求外科手术：肌颤搐抑制幅度达90%抑制呛咳、精细手术：100%肌颤搐抑制抑制隆突刺激的呛咳：强直刺激后单次刺激肌颤搐计数3方法持续静脉滴注：恒速、TCI间断追加:首次量的1/51/3,肌松药静滴速度及停药后肌张力恢复,（选自现代麻醉学第三版）,21,第一节 肌松药麻醉期间的应用,肌松药的复合应用去极化肌松药与非去极化肌松药先给予小剂量非去极化然后给予去极化肌松药为了减轻去极化肌松药的副作用先
9、给予去极化肌松药诱导，后用非去极化肌松药维持加快诱导速度，增强维持用药效应（去极化肌松药起效快，去极化肌松药阻滞效应增强随后的非去极化肌松药的肌松作用）在使用非去极化肌松药过程中加用去极化肌松药满足手中对肌松的特殊需要,22,第一节 肌松药麻醉期间的应用,肌松药的复合应用非去极化肌松药与非去极化肌松药前后复合应用药物作用时间与手术时间吻合适应术中意外变化同时复合应用利用药物的协同或相加作用效应,23,第一节 肌松药麻醉期间的应用,肌松药的复合应用注意事项先给予小量非去极化肌松药可削弱其后的去极化肌松药的作用，为保持预期的去极化肌松药的阻滞程度，后者的用量需加大；先给予去极化肌松药可增强随后的非
10、去极化肌松药的作用在使用非去极化肌松药的过程中加用去极化肌松药可发生两种情况：拮抗非去极化肌松药作用，使其作用减弱产生相或相阻滞，延长非去极化肌松药的作用时间,24,第一节 肌松药麻醉期间的应用,肌松药的复合应用注意事项给予长时效非去极化肌松药后加用中时效或短时效非去极化肌松药，前者使后者的时效延长给予短时效非去极化肌松药后加用中时效或长时效非去极化肌松药，前者使后者的时效缩短两种非去极化肌松药同时应用产生协同或相加作用,追加肌松药时神经及接头处的大部分受体仍为先前应用的肌松药所占据，其阻滞特点仍以先前的肌松药的特点为主。要经过35个半衰期之后，才呈现后用肌松药的作用特点。,不同药物对神经肌肉
11、接头处受体、离子通道等不同结合位点的亲和力不同。争夺同一个结合位点表现为相加作用，分别通过不同的结合位点则表现为协同作用；其中一个药物的存在对另一个药物的药代动力学和药效动力学特征产生影响；影响血浆假胆碱酯酶的活性。,25,第二节 肌松药的不良反应,终板膜或接头外肌纤维膜去极化钾通道开放：大量钾外流导致高血钾烧伤高峰危险期：烧伤后2周6个月（24h2y免用）脊髓损伤（截瘫）高峰危险期：损伤后4周5个月（48h以后免用）肌颤搐：肌痛、腹内压、眼内压、颅内压组胺释放支气管痉挛、哮喘肺动脉高压低血压心动过速,26,第二节 肌松药的不良反应,阻断神经节N1及心脏M受体部分非去极化肌松药阻断副交感神经胆
12、碱能受体及心脏毒蕈碱样受体引起心动过速，阻断交感神经节烟碱样受体引起低血压。拟Ach兴奋副交感神经及心脏M受体去极化肌松药可兴奋副交感神经及心脏窦房结，可以使交感神经紧张性高的病人如儿童引起心动过缓，成人引起结性心律。这尤其在大剂量重复使用时更易发生，严重可引起心搏骤停。,27,第二节 肌松药的不良反应,触发恶性高热去极化肌松药琥珀胆碱可触发特点：给药后突然发生高碳酸血症、高钾血症、快速型心律失常、酸中毒、全身骨骼肌僵直（咬肌痉挛最先出现）、体温急剧升高，最高可至46，多数病人在发病数小时内死于顽固性心律失常和循环衰竭。有些病人死于严重的DIC和继发性肌红蛋白尿引起的肾功能衰竭。遗传性疾病，骨
13、骼肌细胞纤维膜及肌质网发育缺陷，雷诺丁受体异常，敏感性增高，易被激活，通道易于开放。,28,第三节 影响肌松药的作用因素,影响肌松药的药代动力学影响肌松药在体内的分布影响药物的蛋白结合率增加细胞外液影响药物的消除肝肾功能体内环境,肌松药在体内的消除,（选自现代麻醉学第三版）,30,第三节 影响肌松药的作用因素,影响肌松药的药效动力学水电解质和酸碱平衡呼酸：氯筒箭毒、泮库溴铵作用增强，减弱新斯的明的拮抗作用代酸：增强戈拉碘铵作用，削弱新斯的明对氯筒箭毒、泮库溴铵的拮抗作用低钾血症和高钠血症：增强非去极化肌松药作用低钙血症和高镁血症：增强非去极化肌松药作用（减少乙酰胆碱释放）,31,第三节 影响肌
14、松药的作用因素,影响肌松药的药效动力学低温影响肌肉、肝和肾血流降低药物蛋白结合率影响代谢、排泄和酶活性影响乙酰胆碱的合成和释放影响神经肌肉接头部位的敏感性,32,第三节 影响肌松药的作用因素,影响肌松药的药效动力学年龄新生儿对非去极化肌松药较成人敏感（发育尚未完全成熟，以及肌松药的分布容积较大和消除较慢，影响需要量和延长时效）老年人因组织退行性变，肌组织量均减少，肝和肾血流减少，降低肌松药消除，导致药物作用增强，时效延长。,33,第三节 影响肌松药的作用因素,影响肌松药的药效动力学肌肉神经疾病重症肌无力：对非去极化肌松药非常敏感，而对琥珀胆碱相对不敏感，使用时易发生II相阻滞。肌无力综合征：对
15、非去极化肌松药和去极化肌松药均敏感。肌强直病人：对非去极化肌松药反应正常，而去极化肌松药可引起持续肌痉挛性收缩。烧伤、上运动神经元和下运动神经元损伤以及神经脱髓鞘病变：可引起该神经支配肌肉的神经肌肉接头以外的乙酰胆碱受体大量增生，对去极化肌松药敏感，有引起高钾血症等危险，但对非去极化肌松药有抵抗。,自身免疫性疾病，自身产生抗Ach受体抗体，作用于神经肌肉接头后膜受体，使受体数量及敏感性均受到破坏,自身免疫疾病，自身产生抗体作用于神经肌肉接头前膜的电压调控钙通道，使神经末梢Ach释放减少,肌浆网对钙的重吸收障碍，导致刺激停止后钙不能顺利返回肌浆网，肌肉持续收缩,34,第三节 影响肌松药的作用因素
16、,影响肌松药的药效动力学假性胆碱酯酶异常减少：肝疾病、饥饿、妊娠末期及产褥期活性降低：药物：有机磷、六甲溴铵、单胺氧化酶抑制剂、抗癌药、苯乙肼、依可碘胺、四氢氨基吡啶、甲氧氯普胺、特布他林等遗传疾病,35,第三节 影响肌松药的作用因素,药物相互作用吸入全麻药增强非去极化肌松药作用显著增强：异氟烷、恩氟烷、地氟烷中度增强：氟烷低度增强：氧化亚氮增强非去极化肌松药时效增强去极化肌松药作用普遍较弱，可诱发相阻滞，以异氟烷最显著,抑制中枢神经降低接头后膜对去极化作用的敏感性接头外受体作用影响受体构型,36,第三节 影响肌松药的作用因素,药物相互作用局麻药和抗心律失常药局麻药：增强去极化和非去极化肌松药
17、的作用机制：作用于接头前膜，减少乙酰胆碱囊泡的含量直接作用与接头后膜阻断钠离子通道，降低接头后膜对乙酰胆碱的敏感性直接作用于肌纤维膜的离子通道，降低肌肉的收缩力部分药物取代肌质中的钙离子部分药物抑制血浆假胆碱酯酶活性,37,第三节 影响肌松药的作用因素,药物相互作用局麻药和抗心律失常药抗心律失常药可与非去极化肌松药和去极化肌松药产生协同作用机制：与局麻药有类似之处,38,第三节 影响肌松药的作用因素,药物相互作用抗生素氨基甙类：增强去极化和非去极化肌松药的作用，以新霉素、链霉素作用最强机制：作用于接头前膜，影响乙酰胆碱的释放作用于接头后膜，影响膜稳定功能特点：能被钙离子和抗胆碱酯酶药部分拮抗,
18、39,第三节 影响肌松药的作用因素,药物相互作用抗生素多粘菌素：增强去极化和非去极化肌松药的作用，在所有抗生素中作用最强机制：接头前和接头后双重作用特点：钙离子和抗胆碱酯酶药拮抗效果差林可霉素和氯霉素：增强非去极化肌松药作用，对去极化肌松药效应影响小机制：接头前和接头后双重作用特点：可被钙离子和抗胆碱酯酶药部分拮抗,40,第三节 影响肌松药的作用因素,药物相互作用抗惊厥药及精神药影响肌接头功能：苯妥英钠：增强泮库溴铵、氯二甲箭毒、维库溴铵的肌松效应锂离子取代钾离子产生低钾血症：锂剂：增强泮库溴铵、琥珀胆碱的肌松效应其他药物增强：六甲溴铵、樟磺咪吩、硝酸甘油、呋塞米减弱：茶碱,41,第四节 肌松
19、药的拮抗,肌松药的残余阻滞作用临床隐蔽性骨骼肌对非去极化肌松药存在较大耐受性膈肌：只要有18%的受体未被非去极化肌松药占据，仍能维持有效的神经-肌肉传递功能胫前肌：只要有29%的受体未被非去极化肌松药占据，即能维持有效的神经-肌肉传递功能存在呼吸功能以外的影响误吸,42,第四节 肌松药的拮抗,肌松药的残余阻滞作用危害性增加低氧血症或/和高碳酸血症的发生率降低化学感受器对低氧的敏感性影响咽部及上端食道的功能，增加返流和误吸的发生率增加术后肺部并发症的发生率,43,第四节 肌松药的拮抗,肌松药残余阻滞作用的诊断标准临床征象诊断标准：睁大眼睛伸舌抵抗实验握拳保持握力不变5秒钟抬高下肢保持5秒钟抬头能
20、保持5秒钟最大吸气负压50cmH2O,44,第四节 肌松药的拮抗,肌松药残余阻滞作用的诊断标准临床征象诊断标准：外周神经刺激反应性测定：四个成串刺激（train of four stimulation,TOF）强直刺激（titanic stimulation）强直刺激后计数（post titanic count）双短强直刺激（double burst stimulation）以TOF最常用，以往将TOF 0.7定为有肌松残余作用的标准，目前大多数学者主张TOF0.9即为有肌松残余作用,45,第四节 肌松药的拮抗,肌松药残余阻滞作用的拮抗原理暂时抑制分解乙酰胆碱的乙酰胆碱酯酶阻滞钾通道，延长神经
21、的去极化作用，增加神经内Ca2+，从而增加乙酰胆碱释放量和延长乙酰胆碱释放时间以1:1的比例与肌松药形成化学螯合，使肌松药转运至血液循环被清除,46,第四节 肌松药的拮抗,肌松药残余阻滞作用的拮抗药物抗胆碱酯酶药：新斯的明（作用最强）吡啶斯的明依酚氯铵（起效最快）钾通道阻滞剂：4-氨基吡啶环糊精化合物：Org25969,47,第四节 肌松药的拮抗,肌松药残余阻滞作用的拮抗注意事项抗胆碱酯酶药和环糊精化合物不能拮抗去极化肌松药，但去极化肌松药发生相阻滞时可用抗胆碱酯酶药拮抗抗胆碱酯酶药可引起毒蕈碱样不良反应，需伍用抗胆碱药（阿托品、格隆溴铵）呼吸性酸中毒、代谢性酸和碱中毒、低钾血症、高镁血症、低
22、温等因素影响抗胆碱酯酶药的拮抗效应,48,第四节 肌松药的拮抗,肌松药残余阻滞作用的拮抗注意事项服用洋地黄、-受体阻滞剂、三环类抗抑郁药的病人，使用抗胆碱酯酶药拮抗可引发心律失常在尚未恢复对单刺激或4个成串刺激反应时，不应使用拮抗药，主张在出现自主呼吸或肌颤搐幅度已恢复25%时进行拮抗用抗胆碱酯酶药拮抗的效果与其药量有关，药量大效果好，但药量有封顶效应,49,第五节 神经肌肉传递功能监测,目的肌松药用量个体化：谨防逾量或不足，控制在最小有效范围，提高安全性根据手术需要控制肌松程度：诱导插管、手术结束环节观察阻滞性质的演变鉴别术后呼吸抑制的原因：中枢性、外周性根据不同电刺激效应，确定阻滞性质，指
23、导拮抗,50,第五节 神经肌肉传递功能监测,不同点刺激模式的临床意义及应用单刺激方法：以0.20.3ms波宽，刺激频率0.10.2Hz，重复测定时间间隔不少于10秒原理：刺激神经干引起神经干支配的肌群收缩，收缩强度与参与收缩的肌纤维数量成比例，可反映在肌颤搐幅度上，通常将测得的肌颤搐幅度与用药前超强刺激引起的最大肌颤搐幅度相对照，由此判断被阻滞的肌纤维的数量。,51,第五节 神经肌肉传递功能监测,不同点刺激模式的临床意义及应用单刺激用途：测定肌松恢复指数：肌颤搐的幅度由25%恢复到75%的时间鉴别诊断：中枢性抑制和神经肌肉传导功能障碍指导术中肌松程度的控制：肌颤搐抑制90%可满足气管插管和大部
24、分腹部手术要求指导肌松药的拮抗：肌颤搐恢复到25%以上方可进行肌松药拮抗不能鉴别肌松药阻滞性质,53,第五节 神经肌肉传递功能监测,不同点刺激模式的临床意义及应用强直刺激方法：50100Hz的频率，持续刺激5秒，重复测试间隔时间应在5分以上原理：单次刺激引起一次肌肉收缩，但随后存在肌肉收缩的不应期。如果刺激的持续的时间超过肌肉收缩不应期，肌肉则会发生重复收缩，如果刺激缩频率很高，则会发生高频率重复性最大收缩，即强直收缩。神经肌肉传递功能正常时，强直收缩持续5秒钟，可维持肌力不变，即不出现衰减现象。,54,第五节 神经肌肉传递功能监测,不同点刺激模式的临床意义及应用强直刺激原理当肌肉发生强直收缩
25、时，接头突触前膜去极化，并引起神经末梢储存的可动用的乙酰胆碱的最大释放，直至耗竭。而非去极化阻滞主要是肌松药与乙酰胆碱争夺受体，同时非去极化肌松药使接头后膜安全阈下降，且影响乙酰胆碱的动用；去极化阻滞与突触间隙的乙酰胆碱多寡无关，故可通过是否出现强直刺激后衰减或易化现象判断阻滞性质。,安全阈是指引起肌肉收缩所需的乙酰胆碱数量远小于神经末梢释放量，正常情况下仅为神经末梢释放量的25%，非去极化肌松药阻滞了一部分受体，使突触后膜游离的受体数量减少，导致安全阈降低，要维持同样的收缩力，需要更多的乙酰胆碱递质，容易引起乙酰胆碱递质数量相对不足。,55,第五节 神经肌肉传递功能监测,不同点刺激模式的临床
26、意义及应用强直刺激用途：鉴别肌松药阻滞的性质及阻滞程度作为临床上肌张力恢复的指标（50Hz，持续5秒不衰减）,57,第五节 神经肌肉传递功能监测,不同点刺激模式的临床意义及应用四个成串刺激方法：由四个频率为2Hz、波宽为0.20.3ms的矩形方波组成的成串刺激波，连续刺激时串间距离10-12s。必要时需间隔10秒以上，重复另一组四次测试。原理：刺激持续时间超过肌肉收缩不应期，引起肌肉重复收缩，且为四次重复收缩，但仍然利用了与强直收缩后衰减的同样的原理，只是TOF引起的衰减的程度小得多而已。且第四个肌颤搐幅度与第一个肌颤搐幅度比值与肌肉阻滞程度之间存在很好的相关性。,58,第五节 神经肌肉传递功
27、能监测,不同点刺激模式的临床意义及应用四个成串刺激用途：气管插管肌松程度监测术中维持外科手术所需肌松和肌松恢复期监测术后恢复室肌松消退监测鉴别肌松药阻滞性质,62,第五节 神经肌肉传递功能监测,不同点刺激模式的临床意义及应用强直刺激后单次刺激肌颤搐计数方法：50Hz强直刺激5秒钟后间隔3秒钟再给以单次刺激（1Hz），计算肌颤搐出现的数目用途：在非去极化肌松药完全抑制了单刺激和TOF引起的肌颤搐时进一步估计阻滞程度，并预测单刺激和TOF肌颤搐出现的时间,64,第五节 神经肌肉传递功能监测,不同点刺激模式的临床意义及应用双短强直刺激方法：由两串相距750ms的短程50Hz强直刺激组成，每串强直刺激
28、再由3个波宽为0.2ms的矩形波组成用途：术后测定肌松消退恢复室判断残余肌松,65,思考题：,肌松药的预给剂量及插管剂量是如何确定的？影响肌松药肌松效应的因素有哪些？哪些肌松药有组胺释放作用，危害是什么？肌松药的拮抗需注意那些问题？神经肌肉传递功能监测的常用方法有哪些？其临床用途是什么？,66,CLASS OVER,67,68,激动剂与受体结合后，离子通道开放，引起突触后膜去极化，但激动剂不能及时从突触间隙移除，突触后膜持续去极化，结果造成离子通道失活。特点：四个成串刺激（TOF）、强直刺激不出现衰减，没有强直后易化现象。,69,确切的机制尚不清楚，可能为：类似于脱敏感阻滞。通道长时间开放引起钠离子和钙离子不停进入细胞，钾离子持续溢出细胞，造成接头部位膜内外电解质浓度失去平衡，干扰终板膜的功能。肌松药直接阻塞离子通道。起初的去极化过程激活了电压依赖性膜质子泵能够在去极化肌松药持续存在情况下恢复到极化状态，此时去极化肌松药分子不能使肌细胞去极化，而仅仅是占据受体部位，表现为阻滞。特点：四个成串刺激（TOF）、强直刺激出现衰减，并有强直后易化现象。,70,肌松药对自主神经作用及组胺释放,
