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1、第十二章 细胞衰老和死亡,Cellular aging and death,目的要求,了解细胞衰老和死亡的概念及生物学意义初步掌握细胞衰老的特征了解衰老机制掌握细胞凋亡概念和特点,大多数细胞都要经历增殖、分化、衰老直至死亡的过程。细胞衰老：细胞对环境变化的适应能力减弱和维持细胞内环境的稳定能力降低,同时发生的形态结构的改变。,第一节 细胞的衰老cellular aging,一、细胞的寿命,与增殖能力和分化程度密切相关机体细胞分4类（细胞的寿命的角度）（一）恒久组织细胞在机体出生后便永久失去了分裂能力,但高度分化的专业工作细胞。主要包括：心肌、骨骼肌、骨、肾上腺髓质、肾髓质和神经细胞等。衰老变化
2、的特点是细胞的数量减少和细胞内结构发生变化。,光镜照片显示人类心肌细胞（左）、骨骼肌细胞（中）和骨细胞（右）（from C.Starr,1998),细胞寿命较长，可观察到衰老变化的现象，是研究细胞衰老的良好对象。,（二）稳定组织细胞,在机体出生后便停止分裂、但终生保留分裂能力、具有较高分化程度的专业工作细胞。主要包括皮肤结缔组织、呼吸道上皮、肾上腺皮质、肾皮质、唾腺细胞、胰腺及胰岛、胃壁和肝细胞。这类细胞在正常情况下没有明显的衰老死亡，但最终也将发生衰老和死亡。,光镜照片显示人类呼吸道上皮（左）和皮下致密结缔组织（右）（from C.Starr,1998),（三）更新组织细胞,有一定寿命的专业
3、工作细胞。主要包括皮肤的表皮、角膜、毛囊、口腔黏膜上皮、胃肠道上皮、精原细胞和造血细胞。不同组织的更新速度不同,如小肠绒毛上皮的生命周期为25天,表皮细胞约12月。这类细胞寿命短，因而不发生衰老变化。,光镜照片显示人类皮肤（from C.Starr,1998),（四）可耗尽组织细胞,是一种专业工作细胞,在机体一生的某一阶段逐渐减少,但得不到补充,最后消耗殆尽。如卵巢实质细胞,二、细胞衰老的特征,1细胞内水分减少，致使细胞脱水收缩，体积变小。2细胞色素颗粒沉积增多，如脂褐素也称老年色素，,细胞衰老的特征,3细胞器的衰老变化：（1）细胞膜的流动性降低（2）线粒体的数量随着年龄的增大而减少，而其体积
4、则随着年龄的增大而增大。（3）高尔基复合体的分泌功能与囊泡运输功能下降；溶酶体酶活性降低；内质网数量减少。（4）细胞核的变化：染色质固化，核膜内折。,细胞衰老的特征,4化学组成与生化反应的改变(1)蛋白质合成的速度下降；(2)细胞内酶的活性与含量改变 如老年神经细胞内单氨氧化酶升高，硫胺素焦磷酸酶的活性减弱。,三、细胞衰老的机制,关于细胞衰老的机制，曾先后提出过多种学说，但至今尚无统一的认识。,1自由基理论,自由基是在外层轨道上具有不成对电子的分子或原子基团，与其他物质反应夺取电子，引起一些极重要的生物分子失活，导致对细胞的结构和功能产生有害的生物学效应。机体清除自由基的能力随龄的增加而下降，
5、导致衰老。,2、遗传程序论,细胞的衰老是按照各自特定的程序和时间进行的；认为细胞的退化和衰老是由基因控制的，如退化基因(deg)和机械传感基因(mec)是控制神经细胞衰老的遗传因子。衰老是遗传上的程序化过程，受特定基因控制。,遗传基因的变异对衰老的发生影响极大，例如人类常染色体隐性遗传病早老症,8岁的早老症患者,端粒与衰老,近年来，提出端粒 DNA序列的缩短可能是细胞衰老的重要原因，人体细胞端粒长度随年龄增加而缩短。发现端粒长度、端粒酶活性与衰老有着密切的关系，提出细胞衰老的“端粒钟”或“有丝分裂钟”学说,细胞衰老其它学说,如神经免疫网络说、错误成灾说、钙调蛋白学说等。,第二节 细胞凋亡,正常
6、的组织中，经常发生“正常”的细胞死亡，它是维持组织机能和形态所必需的。人红细胞寿命120天，白细胞寿命只一天,细胞死亡的鉴别,常用细胞活体染色方法进行鉴别，死亡细胞被台盼蓝染成蓝色 活细胞不着色原因：细胞死亡时，细胞膜通透性发生改变，丧失原有功能及增殖能力,一、细胞死亡的方式,细胞坏死 necrosis细胞凋亡 cell apoptosis 也称细胞程序性死亡（programmed cell death）,（一）细胞坏死（necrosis）：,是由于某些外界因素，如局部缺血、物理、化学和生物因子的作用而产生的急性损伤所致，故称为病理性死亡。被动,（一）细胞坏死 necrosis,特征 细胞坏死
7、诱导因素 强烈刺激受累范围 成群细胞死亡膜完整性 早期即丧失细胞体积 增大肿胀染色质 稀疏成网状细胞器 肿张破坏溶酶体 破坏外溢细胞形状 破裂成碎片基因组DNA 随机降解大分子合成 不需要基因调控 无后果 引起炎症反应意义 病理死亡方式,细胞坏死 necrosis,细胞凋亡是一个主动的由基因决定的自动结束生命的过程。主动程序性细胞死亡（programmed cell death，PCD）是多细胞生物为调控机体发育、维护内环境稳定，由基因控制的细胞主动死亡过程,（二）细胞凋亡（cell apoptosis）,2、细胞凋亡过程,2、细胞凋亡的过程,细胞连接消失，微绒毛消失；细胞质密度增加，核质浓缩
8、成一个或几个大的团块，细胞核进而裂解为碎块，形成凋亡小体，凋亡小体很快被单核巨噬细胞吞噬。,凋亡的起始细胞质密度增加凋亡小体的形成凋亡小体逐渐被吞噬细胞吞噬,3、凋亡的特征,特征 细胞凋亡 诱导因素 生理及弱刺激 受累范围 单个细胞丢失 膜完整性 保持到晚期 细胞体积 减少、固缩 染色质 凝聚成半月形 细胞器 无明显变化 溶酶体 保持完整 细胞形状 形成凋亡小体 基因组DNA 有控降解 大分子合成 一般需要 基因调控 有 后果 不引起炎症反应 意义 生理死亡方式,apoptosis,坏死细胞,凋亡细胞,4、细胞凋亡与细胞坏死的区别,细胞坏死与凋亡的形态区别,二、细胞凋亡形态学改变及生化特征,细
9、胞调亡有许多特定的形态学和生化特征 主要：（1）调亡小体（2）DNA片段化,（1）凋亡小体,电镜观察凋亡细胞体积变小，细胞质浓缩。凋亡期的细胞核内染色质高度盘绕，出现许多称为气穴现象的空泡结构。细胞凋亡的晚期，细胞核裂解为碎块，产生凋亡小体。,图15-8 左，正常胸腺细胞；右，凋亡胸腺细胞（注意凋亡小体）,（2）DNA片段化,由核酸内切酶将核小体间的连接DNA降解 形成长度为180200bp整倍数的寡聚核苷酸片段 在琼脂糖凝胶电泳中呈特征性的“梯状”条带,1细胞色素c诱导0 h 2细胞色素c诱导1 h 3细胞色素c诱导2 h 4细胞色素c诱导3 h 5细胞色素c诱导4 h 6阴性对照 7Mar
10、ker,细胞色素c诱导的凋亡细胞DNA电泳图,三、细胞凋亡的生物学意义和作用,1、在发育中，幼体器官的缩小和退化 如蝌蚪尾巴的消失 神经细胞数量的调节（约50凋亡，使神经细胞数量与需要神经支配的靶细胞数量相适应）官腔结构形成，指（趾）、视网膜的发育等,2、成熟个体中，组织细胞的自然更新 如骨髓和肠中，每小时约有10亿个细胞凋亡,3.清除多余的、发育不正常的细胞（如大脑中没有正确连接的神经元）4.清除对机体有害的细胞（如对自身抗原起反应的胸腺T细胞）5.清除受损的、有癌前病变或受病毒等感染的细胞,四、细胞凋亡的调控基因,（一）ced基因家族 线虫（caenorhabditis elegans，C
11、E）称细胞死亡变异基因（cell death abnormal，ced）15个,（二）bcl-2家族,哺乳动物中 bcl-2是一种癌基因 bcl-2是B细胞淋巴瘤/白血病-2（B-cell lymphoma/leukemia-2,bcl-2）的缩写 13种,（三）ICE基因家族,白细胞介素1转化酶（interleukin-1 converting enzyme,ICE）家族 哺乳类中 ICE有5个成员,（四）p53基因 抑癌基因（五）其它癌基因 myc、jun、fos、myb、fas、bcr/abl等,Key terms,Cellular aging necrosiscell apoptosis,思考题,什么是细胞衰老？有哪些特征？何谓细胞凋亡？它与细胞坏死有什么区别？,
