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1、宫内发育迟缓(IUGR)回顾与进展简介,上海交通大学医学院瑞金医院儿内科,主要内容,IUGR(SGA)定义与病因 生长与促生长治疗 胰岛素抵抗 肾上腺 性腺,国内报道：1992年 124万出生婴儿SGA 2.65.4%高原地区为12.5%国外报道：2000年美国406万出生婴儿SGA 7.6%黑人 17.1%平均1015%,SGA发生率,新生儿与胎盘,新生儿(正常、IUGR）,正常与IUGR胎盘,SGA概念,IUGR定义,BW和/或BL 正常适于胎龄标准的-2SD以上（对称/不对称）,体重,身长,不同胎龄出生新生儿的身长,SGA病因及其病理机制？,目前尚未完全明确,遗传因素,环境因素,SGA病
2、因,母源因素营养不良疾病：产前子痫毒素胎盘因素血流屏障异常胎盘功能缺陷梗塞胎盘早剥胎盘畸形,染色体及基因异常多胎妊娠染色体异常先天畸形生长因子突变遗传因素父母身高孕母年龄,病因 病因 吸烟 吸烟 多胎/人工受孕 孕妇营养不良 低龄孕妇 低龄孕妇 高龄孕妇 过度疲劳 胎盘功能不良综合征 感染表现表现 新生儿疾病/死亡 新生儿死亡 肥胖发生风险 婴儿死亡率 智能发育受损 智能发育受损 生长迟缓 矮小 加速成熟 营养吸收不良 心血管病/2DM/骨质疏松风险 心血管病/2DM风险,Gluckman P.D,Hanson M.A.2006,发达地区 发展中地区,影响IUGR患儿生长的相关基因,IGF-I
3、相关 Igf I Y Y Y 低 EMK-PK PKC PERKY Y 低IGF-ll相关 Igf2 N？正常 Igfbp4 N？正常 Pappa(IGFBP蛋白酶)N？IGF功能相关 Igf1r Y Y Y 正常 Insr Y Y Y 正常 Irs1N？Y 正常,Randhawa R,Cohen P Mol Genet Metab 2005,基因 人类 智力Ins抵抗 血IGF-I,印迹基因与胎儿生长,印迹基因对胎儿-胎盘发育具有重要作用 调控胎儿生长所需的营养给予 Igf2-H19复合体研究热点 印迹基因表达异常影响胎儿发育程序宫内起源成年病,印迹基因与胎儿生长,目前认为,主要内容,IUG
4、R(SGA)定义与病因 生长与促生长治疗 胰岛素抵抗 肾上腺 性腺,年龄（岁）体重（kg）身高（cm)HtSDS-THtSDSBMI（kg/m2),（2.5年）,（5.5年）,影响成年身高,Cianfarani S,Ladaki C,Geremia C.2006,出生身长（cm）,FHt SDS,BL与FH相关,BW与BMI相关,SGA,SGA,SGA,8590%SGA生后 出现追赶生长,SGA患儿出生后生长,1015%SGA生后 无追赶生长,3-4岁未实现追赶 FHt-2SD,占成人矮小症的 20%,生后血清GH和生长因子,IGF1,IGF2,BP3,GH,GH抵抗,Dutch-SGA st
5、udy:Growth response,GH治疗,2001美国FDS批准2003欧洲EMEA批准,治疗指征 BW或BL 正常适于性别和胎龄-2SD以上,rhGH 100g/kg/d for 1 yr,治疗前GH水平影响促生长疗效,治前夜间GH峰值,Ht SDS,Cianfarani S,Ladaki C,Geremia C.2006,治前IGF1/BP3水平影响促生长疗效,rhGH 100g/kg/d for 1 yr,GH在不同年龄始治2年的Ht变化,始治年龄（岁）,HtSDS,早期干预疗效佳,药物剂量影响促生长疗效,不同GH剂量/疗程的促生长疗效比较,较大剂量疗效佳长程治疗有助改善FHt,
6、药物剂量与BA增长,Cutfield WS et al.,J Pediatr 142:113;2003,GH 治疗降低SGA患儿Ins敏感性,N:12 SGA Age:9.31.0 ysr-hGH:0,7 IU/Kg/w,治疗时血糖无明显变化,目前认为,GH治疗 OGTT正常 Ins敏感性降低影响因素 始治年龄 GH/IGF1 剂量未见严重不良反应仍需大样本观察GH治疗SGA-安全、有效,主要内容,IUGR(SGA)定义与病因 生长与促生长治疗 胰岛素抵抗 肾上腺 性腺,时间(min),血糖(mmol/L),Insulin Resistance in IUGR,IUGR,对照组,Hofman
7、P,J Clin Endocrol Metab 1997,血胰岛素(mcU/L),10,20,50,40,30,90,80,70,60,10,20,50,30,90,IUGR患儿的胰岛素抵抗,Peroxisome proliferative activated receptor,gamma（PPAR、PPARG）3p25 9 Ex DNA 146kbRNA 1846bp 表达蛋白：505aa 57.6 kDa主要表达：肾、前列腺、骨骼 肌肉、脂肪组织,PPAR过氧化物酶体增殖物激活受体,细胞内信号转导负调节因子受GH调控 细胞转导因子“受体”GH诱导的PPAR下调可抑制SOCS2表达间接参与调
8、控GH-IGF-I轴,PPAR（2）,PPAR与GH-IGF1轴,GH,IGF-1,生长,代谢调节,SOCS2,PPAR,PPAR与GH-IGF1轴,GH,IGF-1,生长,代谢调节,SOCS,PPAR,X,X,Pro12Pro(n),84(56),Mean Fasting Insulin Concentration and HOMA-IR Index According to PPAR-gene polymorphism and birthweight,空腹胰岛素(pmol l-1),Eriksson JG et al.,Diabetes 2002,出生体重(g),-3000,P,-3500
9、,3500,Pro12Ala/Ala12Ala(n),P,71(161),65(107),60(37),60(67),65(48),0.008,0.02,0.99,0.003,0.31,主要内容,IUGR(SGA)定义与病因 生长与促生长治疗 胰岛素抵抗 肾上腺 性腺,IUGR胎儿肾上腺功能,脐血浓度,正常发育胎儿,CRH200pmol/L,CRH 200 pmol/L,ACTH(pmol/L),Cortisol(nmol/L),DHEAS(mmol/L),(n=21),(n=7),(n=28),3.3 0.7,7.0 2.2,200 50,5.3 1.3,437 100,7.7 0.6,6.
10、1 0.6,2.3 0.7,220 40,生长迟缓胎儿,Goland et al.,J Clin Endocrinol Metab 1993,5.5,-6.5,-7.5,-8.5,-9.5,9.5,300-,350-,400-,450-,出生体重与肾上腺早现（F）,出生体重BW(lbs),血浆皮质醇F(nmol),Phillips et al.,J Clinical Endocrinol Metab,1998,Cianfarani S,Ladaki C,Geremia C.2006,主要内容,IUGR(SGA)定义与病因 生长与促生长治疗 胰岛素抵抗 肾上腺 性腺,SGA男孩的性腺功能Age
11、range:15.2 20.8,Inhibin B(pg/mL),p0.0001 Vs.*,Cicognani A et al.,J Pediatr 2003,Mean AGA SGABirthweight(Kg)3.3 2.3 FSH(U/L)4.0 6.7Insulin(mU/L)8.3 13.0DHEAS(mcg/dL)157 257,Francois I,et al.Pediatr Res 42:899-901 1997,SGA男孩与成年性腺功能,SDS,出生体重,生殖正常 n=128,生殖低功 n=32,p=0.012,生殖低功:精液分析缺陷,SGA女孩的青春期,Ibanez L e
12、t al.2006,IU/L,IU/L,cm2,cm3,LH,FSH,子宫大小,卵巢容积,p=0.01,p=0.005,p 0.0001,p 0.0001,n=27,n=20,Ibanez L et al.,J Clin Endocrinol Metab 1998,IUGR女孩乳房早发育与出身体重,Ibanez L et al.,J Clin Endocrinol Metab 1998,乳房早发育-+卵巢高雄激素血症-+胰岛素抵抗-+n=31 n=25 n=12 n=11,Std Dev.Std Err.Mean*p=0.01,*,*,*,出生体重 SDS,Ibanez L,et al.Hor
13、m Res 2006,SGA女孩卵巢排卵率Mean age:15.5 yr,3 yr post-menarche,Ibanez L,et al.Horm Res 2006,SGA女孩的月经初潮,初潮年龄提前,Barker 1992年调查2万名新生儿（1911-1930年出生）提出代谢综合症与出生体重有关RR（相对危险率）5.2倍 低体重 7.1倍 低身高,IUGR胎儿程序与成人代谢综合症,代谢综合症的发病率与出生体重的关系,SGA在不同年龄期的临床表现,胎儿期 围青春期 青少年/成人期 老年期,小胎儿综合征 IUGR,肾上腺 增大 激素水平增高:-肾上腺雄激素-Ins 高雄激素血症,多囊卵巢综合征 无排卵 多囊卵巢 肥胖(50%),代谢综合征 糖尿病 高血压 血脂异常,生长受损,性发育,生殖功能缺陷,生命质量,生长缺陷 代谢紊乱,宫内起源的成人病已引人关注 IUGR与生后生长滞后代谢紊乱相关 发病机制及多重干预仍需研究 早期监测是日后儿科医师的责任 GH治疗有效、安全改善成年身高,小结,
