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1、结 核 病 Tuberculosis,概述病因流行病学发病机制诊断治疗,March 24World TB Day世界结核病日,Introduction,World TB Day24 March 2001 DOTS-TB cure for All DOTS:un traitement antituberculeux pour tous,Stop TB,Fight Poverty.World TB Day 2002,World TB Day,March 24,2004,结核病(tuberculosis)是由结核杆菌引起的慢性感染性疾病。全身各个脏器均可受累，但以肺结核最常见。原发性肺结核是儿童最常
2、见的结核病类型。,定义,结核病现状,WHO1995年报告全球有近20亿人感染结核病,每年新增病人约800万。每年因结核病死亡人数约200万。我国属于高流行区，目前全国3.3亿受到感染，有结核病人600余万，每年至少新增113万结核病人。每年因结核病死亡人数达13万。对儿童调查结果表明儿童结核感染率为4.614.4，患病率为1.732.30。,结核病现状,我国是全球22个结核病流行严重的国家之一，同时也是全球27个耐多药结核病流行严重的国家之一。我国2010年估算的新发病患者数是130万，结核病患病人数居世界第二位，仅次于印度。多药耐药性结核菌株（MDR-TB）的产生，给结核病防治带来了严重问题
3、。WHO提出“结核病控制战略”即“控制传染源”和“DOTS”。,浙江省金华市,2006年-2010年金华市中小学生累计报告活动性肺结核496例，年均登记率为14.10/10万；其中涂阳肺结核176例，占总数的35.48%，年均登记率为5.01/10万496例中小学肺结核中，农村学校学生病例297例，城市199例，登记率分别为16.16/10万和11.84/10万，差异有统计学意义。2006年-2010年金华市发生2起学校肺结核聚集性疫情，均发生在农村高中学校，2起疫情均为首例涂阳肺结核患者未能及时发现，为及时进行学生密切接触者筛查及采取其他防控措施。,苏州、无锡、南京,3市2007年-2010
4、年流动人口活动性肺结核人数由2007年的2895例逐年增加至2010年的5124例，患者数增加77.0%；而本地人口活动性肺结核人数由2007年的8636例逐年下降至2010年的5796例，病人数减少32.9%,湖北潜江市,2010年9月，潜江市某中学（高中）发生一起学校结核病爆发疫情，调查结果5名发病学生在同一班级，患者所在班为该校毕业班中重点班。对发病学生接触者153人筛查，共发现活动性肺结核12例，痰涂片检查均为阴性。,河北省秦皇岛市,2008年1月-2010年12月确诊大学生肺结核患者126例，部分病例是在体检时发现的，这部分学生没有任何或仅有轻微症状，体检拍胸片后才发现。其危险因素分
5、析与每天上网时间、吸烟、体育锻炼、体重指数、饮食习惯、睡眠时间有关说明青壮年目前也已成为肺结核主要发病人群，而大学生又是这一年龄段的一个特殊群体。,深圳南山区,2006年1月-2009年12月全区新发活动性肺结核病例2672例，其中学生肺结核初诊病例182例，而其占全区同期新发活动性肺结核病例的比例逐年增加，分别为0.99%、1.64%、1.88%、3.99%182例初诊肺结核病例中，小学生、中学生和大学生的构成比分别为9.8%、24.2%和65.9%；,上海市闸北区,2005年-2010年共新登记沪籍人口活动性肺结核病人1420例，其中新涂阳484例，累计发病率为33.89/10万；共新登记
6、流动人口活动性肺结核病人454例，其中新涂阳119例，累计发病率为58.32/10万,概述病因流行病学发病机制诊断治疗,结核杆菌,Acid-Fast bacillus,AFB(Robert Koch,1882)抗酸染色为红色-抗酸杆菌人型、牛型、鸟型、鼠型人型结核杆菌和牛型结核杆菌是对人类致病的最主要的两型结核杆菌。,结核杆菌特点,抗酸性需氧菌革兰氏阳性菌抗酸染色呈红色分裂繁殖缓慢，在固体培养基上需4-6周才出现菌落，其分裂繁殖周期约18-22小时,概述病因流行病学发病机制诊断治疗,流行病学,结核的主要传播途径为呼吸道，小儿吸入带结核菌的飞沫或尘埃后即可引起感染，经消化道、皮肤和胎盘少见。常见
7、的传播源为家庭成员、密切接触的亲属、保姆、邻居，尤其是哺乳期母亲患开放型肺结核。,an open active TB patient,Transmission,易感人群 生活贫困、居住拥挤、营养不良、社会经济落后等人群；新生儿对结核菌非常易感。儿童感染后是否发病取决于：细菌的数量、菌群的毒力；机体抵抗力的强弱；遗传因素(双胎、人种、身材）。HLA有关，HLA-BW35抗原者危险性高于一般小儿7倍。发生结核性脑膜炎的相对危险性高达1倍多。,概述病因流行病学发病机制诊断治疗,抗酸杆菌进入体内（胞内寄生）致敏T淋巴细胞（细胞免疫，48周）释放cytokines/lymphokines激活巨噬细胞吞噬
8、和杀灭结核杆菌,发病机制,Immunity Response,Allergy,同一细胞免疫免疫过程中的两种不同表现,Pathogenesis,1、细胞介导的免疫反应,吞噬和消化结核菌THIL-12CD4+TH1分泌和释放IFN-,增强CTL、CD8+和NK细胞活性,促进单核细胞聚集、激活、增殖和分化大量反应产物、释放氧化酶及其他杀菌素,消消灭,消灭结核菌,同时可致宿主细胞和组织破坏。当细胞免疫反应不足以杀灭结核菌，结核杆菌可通过巨噬细胞经淋巴管扩散到淋巴结。,2、迟发型变态反应,是一种超常免疫反应，由T淋巴细胞介导，以巨噬细胞为效应细胞。一定条件下，局部聚集抗原量较低时，反应有利于预防外源性再
9、感染和在局部消灭结核菌，不使血源播散；大多数，迟发变态反应可直接和间接作用引起细胞坏死和干酪样改变。甚至形成空洞。,病理变化,结核病是一慢性炎症，具有增殖、渗出和变性三种基本病理变化。,概述病因流行病学发病机制诊断治疗,诊断,病史 结核中毒症状 结核接触史 卡介苗接种史 既往病史 结核过敏表现,结核中毒症状 低热轻咳盗汗 乏力食欲减退消瘦,病史,结核接触史 尤其是与活动性开放性肺结核病人的密切接触。年龄越小，意义越大。,病史,卡介苗接种史,病史,卡介苗接种史 检查有无卡痕,既往病史,病史,结核麻疹水痘其他（如百日咳）,结核过敏表现,病史,结节性红斑疱疹性结膜炎,临床特点,儿童患者主要表现为低热
10、和结核中毒症状，呼吸系统症状多不明显。如出现咳嗽、多痰、咯血或呼吸困难等，多为病情已经严重的表现。体检：肺部体征多不明显，与肺内病变不成比例，在病灶范围广泛或有空洞时，可有相应体征。浅表淋巴结轻度或中度肿大，肝脾可轻度肿大。,诊断,病原学诊断：结核菌检查（查痰液、胃液等、脑脊液、胸腔积液）分为涂片、培养是确诊手段,生长缓慢：在一般培养基上分裂一代需要10多小时，一般10-30天肉眼可见菌落生长。菌落形态（罗氏培养基）：粗糙、凸起、致密，有表面皱折，呈颗粒、结节或菜花样，浅黄色或米色，不透明。,全国结核病耐药性监测培训班,41,全国结核病耐药性监测培训班,42,收集：即时痰、夜间痰、晨痰保存：4
11、 保存,全国结核病耐药性监测培训班,43,涂阳肺结核定义,符合以下条件之一：有2份痰标本直接涂片镜检抗酸杆菌阳性；1份痰标本直接涂片镜检抗酸杆菌阳性，且符合活动性肺结核的影像学表现；1份痰标本直接涂片镜检抗酸杆菌阳性，另1份痰标本MTB培养阳性,菌阳肺结核定义,符合以下条件痰涂片和痰培养均为阳性痰涂片阴性、痰培养阳性，且结核抗酸染色（MTB）鉴定结果为MTB复合菌群,诊断,免疫学检查：结核菌素试验(PPD or OT test)；ELISA检测TB-IgM、IgG病理诊断：淋巴结穿刺（结核结节、干酪样坏死）、组织活检、纤维支气管镜（支气管内膜结核、支气管淋巴结结核）分子生物学方法：核酸杂交、P
12、CR,结核菌素试验结果判断,硬结直径(mm)结果判断 5(-)5(+)10(+)20(+)强阳性 局灶坏死或水疱(+)强阳性,阳性反应意义:接种过卡介苗(BCG)4-8周后，人工免疫所致阳性反应；儿童，无临床症状，呈一般阳性反应,表示受过结核感染，但不一定有活动病灶；婴幼儿，尤其未接种卡介苗的，阳性反应多表示体内有新的结核病灶，年龄越小，活动性结核可能性越大；呈强阳性反应提示体内有活动性结核病；由阴性转为阳性反应或硬结反应由原来10mm增大至10mm，且增幅6mm表示近期有结核感染。,接种卡介苗与自然感染结核，阳性反应的区别,接种卡介苗后 自然感染硬结直径 多为59mm 多为1015mm硬结颜
13、色 浅红 深红硬结质地 较软、边缘不整 较硬、边缘清楚阳性反应持续时间 较短，23天即消失 较长，达710天以上阳性反应变化 有较明显的逐年减弱倾 短时间内反应无减弱 向，一般35年内逐渐 倾向，可持续若干年 消失。甚至终身。,（2）阴性反应意义 未感染过结核；结核变态迟发反应前期（初次感染后48周内）；假阴性反应，由于机体免疫功能低下或受抑制所致，如部分危重结核病；急性传染病如麻疹、风疹、百日咳、水痘等；免疫抑制剂治疗时、免疫缺陷病、重度营养不良、细胞免疫功能低下者；技术误差或结素效价不足，或所用结核菌素已失效。,结核性肉芽肿,结核特征性病变：中央为干酪样坏死，周围为增生的上皮样细胞，其内散
14、在Langerhans巨细胞。,诊断,胸部X线检查：应拍正、侧位片。检出结核病的范围、性质、类型、活动、进展情况。亦可观察治疗效果。胸部CT：有利于发现隐蔽区病灶。尤其是高分辨CT。,活动性肺结核诊断标准,痰结核菌检查阳性病人痰结核菌检查阴性病人,如果痰结核菌检查阴性，需具备下列情况之一,X线检查肺部有渗出性病变、干酪性病变并周边渗出性病变、空洞、增殖性病变，从未抗结核治疗过的病人；X线检查肺部有渗出性病变、干酪性病变并周边渗出性病变、空洞、增殖性病变，正在进行规律抗结核治疗未完成规定疗程的病人；,原痰结核菌检查阳性病人，正在进行规律抗结核治疗未完成规定疗程的病人，此次痰结核菌检查已阴性者；原
15、菌阴病人抗结核治疗3个月，或原菌阳病人，初治者抗结核治疗5个月，复治者抗结核治疗6个月，中断治疗2个月，此次痰结核菌检查已阴性者,原菌阴病人抗结核治疗3个月，或初治菌阳抗结核治疗5个月、复治菌阳抗结核治疗6个月，中断治疗2个月，本次痰结核菌检查阴性，但X线检查肺部结核病变较上一次胸片病灶明显增多，或/和新的空洞形成，或结核中毒症状明显，血沉增快者；如仅有本次胸片至少观察3个月后若新发现活动性病变、病变较前增多、新出现空洞、痰菌转为阳性，均视为活动性肺结核。,治疗,一）一般治疗 发热及明显结核中毒症状患儿，应卧床休息治疗。轻症中毒症状不明显者，可适当进行户外活动，居室空气要流通，阳光充足；加强营
16、养，选用富含蛋白质和维生素的食物。,二）抗结核治疗治疗目的：杀灭病灶中的结核菌；防止血行播散。治疗原则：早期治疗、适宜剂量、联合用药、规律用药、坚持全程及分段治疗。,1、目前常用抗结核药物,（1）杀菌药物全杀菌药：异烟肼INH：为小儿结核的首选药。10-20mg/kg.d(300mg/d)，全日量清晨空腹顿服或静滴，因短时间高峰浓度比在长时间内维持较低浓度疗效更好。大剂量可致神经兴奋、多发性神经炎、肝损害、过敏、发热、皮疹。利福平RFP：是用于耐药菌感染和短程治疗的主要药物，宜与INH配合使用。10-15mg/kg.d(450mg/d)，睡前或清晨空腹顿服，与INH合用时两者剂量最好不超过10
17、mg/kg.d。副作用：恶心、呕吐、流感样症状，有时可出现可逆性肝损。,半杀菌药吡嗪酰胺PZA：杀灭在酸性环境中细胞内结核菌及干酪病灶内代谢缓慢的结核菌，2030mg/kg.d(0.75g/d)，副作用为肝损害、高尿酸血症、关节痛过敏和发热。链霉素SM：杀灭在酸性环境中生长、分裂、繁殖活跃的细胞外结核菌。2030mg/kg.d(0.75g/d)，肌注，副作用为听神经损害,肾毒性、过敏、皮疹和发热。,（2）抑菌药物乙胺丁醇EMB：适用于年长儿，与其他抗结核药物合用可延迟耐药性产生。15-25mg/kg.d(0.75g/d)，口服。副作用为球后视神经炎，停药后可消失，皮疹。乙硫异烟胺ETH：10-
18、15mg/kg.d，口服。胃肠道反应，肝毒性，末稍神经炎，过敏、皮疹，发热。,2.针对耐药菌株的几种新型抗结核药,老药复合剂型：Rifamate(INH 150mg和RFP300mg)；Rfater(INH，RFP和PZA)老药衍生物：Rifapentine(长效利福霉素的衍生物，对利福霉素以外仍耐药结核分枝杆菌有较强的杀菌作用。其他还有Rifabutin。杀菌效果不如利福平。新的化学制剂：力排肺疾，是耐受性较好的INH类制品，可延迟INH抗药性，不易产生耐药性。作用比异烟肼强。,抗结核治疗方案,（1）标准疗法：一般用于无明显自觉症状的原发性肺结核。每天服异烟肼、利福平和(或)乙胺丁醇，疗程9
19、-12个月。（2）两阶段疗法：用于活动性原发性肺结核、急性粟粒性结核及结核性脑膜炎。分强化治疗和巩固治疗两个阶段。,1）强化治疗阶段 目的迅速杀灭敏感菌和生长繁殖活跃的与代谢低下的结核菌，防止或减少耐药菌株的产生。联用3-4种杀菌药物在长程化疗时此阶段需3-4个月，短程化疗需2个月。2）巩固治疗阶段 继续消灭剩余的结核菌，巩固疗效，防止复发。联用包括异烟肼在内的2种抗结核药物。在长程疗法时，此阶段可达12-18个月；短程疗法一般为4个月。,（3）短程疗法：为结核病现代治疗的重大进展，在直接监督下服药与短程化疗是WHO治愈结核病人的重要策略。作用机制是快速杀灭机体处于不同繁殖速度的细胞内、外结核
20、菌群，使痰菌早期转阴并持久阴性，且病变吸收、消散快，远期复发少。,2个月异烟肼、利福平、吡嗪酰胺4个月异烟肼、利福平（2HRZ/4HR）；2个月异烟肼、利福平、链霉素、吡嗪酰胺4个月异烟肼、利福平（2SHRZ/4HR）；2个月异烟肼、利福平、乙胺丁醇、吡嗪酰胺4个月异烟肼、利福平（2EHRZ/4HR）如无PZA则将疗程延长至9个月。,可选用6-9个月短程化疗方案：,预防,1、控制传染源 结核菌涂片阳性是小儿结核病主要传染源，早期发现涂片阳性病人是根本措施。2、普及卡介苗接种 卡介苗接种是预防小儿结核的有效措施。我国计划免疫要求在全国城乡普及新生儿卡介苗接种。,卡介苗接种禁忌征：先天性胸腺发育不
21、全或严重联合免疫缺陷病患者；急性传染病恢复期；注射局部有湿疹或全身性皮肤病；结核菌素试验阳性。,结核病的三大干预措施-卡介苗接种、积极发现并治愈肺结核病人、预防性化疗预防性化疗：通过对与结核病患者有密切接触史者，或已感染结核菌者进行化学药物预防，从而减少获得潜在感染的危险，或使其减少发生临床结核病的危险。,预防性化疗：目的：预防儿童活动性肺结核；预防肺外结核病发生；预防青春期结核病复燃。,适应症：密切接触家庭内开放性结核者；3岁以下未接种卡介苗而结素试验阳性者；结素试验新近由阴性转为阳性；结素试验阳性伴结核中毒症状者；结素试验阳性，新患麻疹或百日咳小儿；结素试验阳性需长期使用肾上腺皮质激素或其他免疫抑制剂者。,预防性化疗方法：INH 10mg/kg.d（300 mg/d），qd po，疗程6-9个月。或联合RFP 10mg/kg.d（300mg/d），疗程3个月。,谢谢,
