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1、血清素在妊娠期糖尿病发病机制中的研究进展王丽君,马雪枫1J梁哥伟L-黎文香1-陈嘉华1馁南大学附属第一医院妇产科工乳腺外科2,广东广州510630域代码已更改第.作莅JMifL15)7年X次.碇I研究研究方向为轩，娠合井内分泌系统依分、胎儿发行异常等，通讯作者：马雪枫，1979年221，男，Bl主任噪/,研究方向为症、胎儿发行异常、妇科肿JF术治疗,【摘要】妊娠期就尿徜,3.theFirstAfiilialedHospitalofJinanUniversity,Guangzhou,GuangdongProvinceAbstractGestationaldiabetesmellitus(GDM)
2、isacommonmetabolicdisorderinmaternity,theprevalenceofwhichisincreasingyearbyyear,withadverseeffectsonmaternalandchildhealth.TheetiologyofgestationaldiabetesiscurrentlyconsideredIoberelatedIogenetic,environmentalandepidemiologicalfactors.Inrecentyears.ithasbeenproposedthatserotonincanregulatematernal
3、metabolichomeostasis.Thispaperreviewstheroleofserotonininmaternalnutritionalmetabolismandclinicaldicsasc.andprovidesanewdirectionfortheunderstandingandtreatmentofgestationaldiabetesmellitus.keywordSerotoninGestationaldiabetesmellitus:Isletcells;Insulin;Obesity;Placenta.Antidcpressants妊娠期糖尿病(GDM)是以母体
4、胰岛东抵抗增加、胰岛B细胞反应不充分为特点的妊娠期代谢性疾病，患病率逐年增加。妊娠期糖尿病可增加巨大儿、肩难产、早产、先天性畸形、新生儿低血精、高胆.红素血症及用产期死亡等近期并发症风险I1宫内自融环境同样博加后代远期患2型糖尿病、肥胖、精神疾病、心血管疾病及肾脏疾病等可能性。对于母体而言，产后患2型相域病风险增加IO倍，产后抑优的风险增加4倍，也姻加了代谢紊乱及心血管疾病的可能性I叫日前认为脂连素、瘦素、促炎症因子、内脂者、脂肪酸结合蛋白4等循环因子及表观遗传学等因素参与妊娠期精尿病发生。有学者提出5-HT可隔节母体妊娠期营养代谢，本文就S-HT在妊娠期被尿病发病机制中的作用及相关临床研究展
5、开综述.1.4血清素生物学效应血清泰(5-HT)是一种重整的神经递质、激素及生长因子,以自分泌或旁分泌方式在人体多个系统发挥作用在肝脏、胰腺、脂肪细胞、血管平滑肌、胎盘及下丘脑等部位有7种不同血清素受体亚型，15-HT3受体为配体门控离子通道受体.其余的受体均为G蛋白偶联受体,不同的受体信号通路有调节能量代谢、血管活性及内分泌等生物学效应。目前研究最多的为5HT在神经系统调节食欲、睡眠、焦虑、学习能力及情绪方面相关的作用网。人体95%血清素在肠嗜密细胞(EC)合成，色熨酸为血清索合成原料，在限速婚色氨酸羟化悔I(TPHI)及色氨酸-羟化傕2(TPH2)的作用下羟化为5羟茶色找酸(5-HTP),
6、5-HTP被芳香I-氨基酸脱陵筋氨越酸脱陵筋脱峻成5-HT。TPHl主要分布于胎盘:、胰腺、松果体、T细胞及肠嗜馅(EC)细胞的特殊肠道内分泌细胞和其他并神经元细胞类型,TPH2主要在大脑中缝核及肠神经系统神经元中表达。5-HT可在肝脏、肺内皮细胞等部位被代谢为5-羟呻噪乙酸其限速酿为单股氧化物.经尿液排出体外。2把岛Bia鹿的改变J格式的：字体：加粗2.1 妊娠胰岛细胞的适应PoWCH哨次根据胰岛素分泌能力或胰岛素敏感性缺陷是否占主导地位定义GDM的亚型分为胰岛素分泌缺陷型、胡岛素敏感性缺陷型及两种缺陷混合型。孕期母体通过被动特运将葡萄糖转运至胎儿体内，维持胎儿正常的生长发育，转运速度依赖于
7、胎盘两恻的浓度梯度。随着妊娠周数增加,胎儿生长发育需要的营养物质增加.孕中晚期母体腴岛素抵抗增加、摄食增多及肝轴解的分解增播等维持了葡荷糖梯度及营养物质转运，胰岛B细胞功能和形态适应性的改变补偿生理性的胰岛素抵抗，生母体也清前砧糖浓度I艺。母体调节B细胞功能后分泌的胰岛素仍不足以克服生理性胰岛东抵抗,则引起葡荀精耐依异常及高袱环境，部分产妇体内可产生持续性胰岛素抵抗，例如：肥胖或多囊卵巢综合征等，母体在炎症因子、胎盘激素和其他细胞因子的作用介导，改变受体后胰岛素信号级联反应，外周组织胰岛素敏感性下降，体内腴岛素无法维持朝代谢平衡，导致母体血糖紊乱。2.2 血清素对母体B胰岛细胞的调节妊娠期间朕
8、岛5-HT含量增加，剌激胰岛细胞发生适应性的改变以补偿就腆岛素抵抗。Moon检测胎儿、困产期及老年期等不同阶段的人类胰岛中5HT的含量，国产期测到更多的5-HT阳性细胞.且胰岛中TPHl的mRNA明显高于TPH2.这与怀孕小鼠胰腺观察的结果相似.在B细胞Tphl：1敲除小鼠中，B细胞中血清素及细胞增殖减少，小鼠出现前葡糖耐受不良，5-HTR2b受体在妊娠中期上调，5-HT通过自分泌和旁分泌的模式与G蛋白偶联5-HTR2b受体结合诱导b细胞增殖，改善胰岛素抵抗。有学者提出维生素B6战乏可能是妊娠期精域病的潜在危险因素，实验中缺乏维生素B6的妊娠小鼠胰岛血清素降低，阻碍5-HT2b受体信号传导而减
9、少胰岛细胞增殖，小鼠出现输萄糖耐受不良及胰岛素抵抗。血清素与圈子通道HTR3a受体结合可增加6细胞膜兴奋性，提高胰岛细胞的前荀精敏感性，增加了Ca?依赖性胰岛素细胞的择放。妊娠的状态下，B细胞分泌的5-HT也通过5-HT1F受体以旁分泌方式作用于相邻的。细胞并抑制膜高血糖素分泌，时于胰岛素的释放坦!仍存在乍议.在临产前5-HTRld受体增多,减少B腺岛细胞的增殖,有助于在分娩后B细胞恢发至正常水平。母体胰岛素内的5-HT及其受体功能受杂，血清素失衡可引起代谢素乱，；社“，可究WE5-HT在母体胰岛细胞生理性或病理性改变目前认为高浓度的5-HT可抑制腆岛素的释放-LuisE认为小鼠B细胞中Htr
10、2b的延长激活可能通过增强的PGCIazPPARy表达的机制降低了胰岛索分泌.MeIiSSa发现GDM表型的小鼠模型（雌性新西兰肥胖小鼠NEO的胰岛及血清内5HT含量增加，粗荀糖刺激胰岛无明显反应。NEo小鼠胰岛与高浓度的5-HT购仔,将胰岛转移至妊娠样状态,可见胰岛素的释放减少。考虑这种相反的结果可能是由于实验模型、离体组织环境及实验条件存在差异引起的，也有可能5-HT对咽齿动物胰岛和人类胰岛作用效果与不同5-HT受体表达水平有关，不同的受体作用可能因物种和代谢状态有差异而改变一L仍需要大量精准、严逆的实验探讨具体5HT不同的受体在妊娠期糖尿病及正常妊赧母体中作用。2.3 影响母体6细胞质量
11、的其他因子妊娠期有多种体液因子共同调节B细胞的质量,改善母体内代谢水平。母体的催乳素（催乳素和胎盘催乳素）与受体结合，催乳素信号通过激活JAK27STA5和IRSI/2、PI3K和MAPK通路，导致腴岛B细胞细胞增殖及功能增加.目前研究催乳素影响胰岛索的功能及数量的机制及调节因素仍不清楚，催乳素也可通过Jak2Stat5.Erk和PBK通路的激活使胰岛中TPHl表达增加，TPHl为5-HT合成限速醐,5-HT通过白分泌及旁分泌的枳式诱导B细胞的增殖。L在哺乳期间催乳索透导P细胞产生血清素与5-HT2b受体结合剌激细胞增殖，细胞内血清素可作为抗氧化剂减轻辄化应激并提高B细胞存活率。故有学者IU）
12、提出母体照乳通过血清索介导作用对女性代谢健康有长期有益影响.腴岛B细胞对催乳素的反应有异质性，但B细胞异质性发生的原因及调节的因素仍用要研究。在实验围观察到怀孕小鼠胰岛细胞在接受催乳素剌激后，只有部分胰岛细胞分泌了血清素“妊娠期勉尿病孕妇体内的脂联素明显降低SLL在腑联素茶因破除的怀孕小鼠中观察到腆岛细胞培殖异常且小鼠催乳素mRNA水平显着降低，发展为妊娠期糖尿病，脂联素可通过催乳素表达影响8细胞的嫡殖及作用.生长激盍M（GH）可以介导TPHl的表达，剌激朗腺B细胞中5HT的产生，促进胰岛素B细胞的增殖.体液因子维持血糖的动态平衡及相互影响关系现仍需不断的探索.4血清素对母制;谭的影响.1（招
13、赢：字体：加粗3.1 外周血清素时母体代谢的影响与正常妊娠的产妇相比，妊娠期的尿病母体内血清、尿液中5-HT及其代谢产物水平较高。血清素的代谢改变为GDM的危险因素之，血浆代谢组学和尿液中血清素的靶向代谢组学的联合分析提高了GDM预测准确性%血清素对组织的影响主要取决于外周游氏5-HT的浓度、局部组织产生5.HT的水平及血小板样放5-HT的量，外周中的5-HT大都来自于肠嗜粘细胞分泌，5-HT可通过不同的血清素受体在多种代谢组织中发挥作用。肝脏不合成5-HT.但外周的5-HT浓度与肝脏病理性改变有关，妊娠糖尿病产妇血清中5-HT浓度升高可能致肝脏胰岛素抵抗增加。MeIiSSa闾发现在原代NZO
14、肝细胞中，5-HT加重肝葡萄糖生成、降低葡萄糖摄取及糖原含量。在妊娠中，升高的5HT对骨储肌、脂肪等外周组织器官的代谢影响仍需要设计合理及严谨的实验探究.血清5-HT的升高在母体的代谢失衡中是“因”还是“果”,是发挥补偿作用还是损害作用需进一步探讨.3.2 中枢加清索对母体代谢的影响中枢神经系统可利用色熨酸合成IflL清素.外周合成的5-HT不可通过血脑屏障发挥生物学作用。中枢神经系统的5-HT可以通过与P0MC/CART神经元内的5-HTR2c受体结合或与NPYZAgRP神经元中的S-HTRlb受体言降低食欲和增强饱腹感，大脑中的5-HT减少可引起肥胖及暴饮暴食，实验中1闷使用TPH抑制剂氯
15、米丙钗酸抑制小中枢5-HT合成增加小鼠食欲，相反增加突触间隙5-HT的生物利用度可产生厌食作用，例如使用选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRk）舍曲林可以加速大鼠饱腹感的速度且减少食物的摄入。中枢5-HT信号增担可也以改善外周胰岛素抵抗，5HT与阿片黑皮质素中的5-HT2C受体结合,可改善肝脏胰岛素敏感性及维持前髭糖的稳态,目前研究认为中枢神经系统血消素通过改变摄食行为及外周的组钮胰岛素敏感性影响母体代谢平衡，妊娠期飘尿病产妇神经中枢5-HT系统稳态的改变尚未展开研究.3.3 胎盘血清素对妊娠期产妇的影响胎盘部位5-HT主要来源为胎盘合成、脂儿及个体转运,其调节滋养层细胞的生长、分化和凋亡，维
16、持母胎界面的平衡，5HT浓度过高或过低均可能会引起胎盘发生病理性变化.C。CdyI工；&SERT基因敲除及TPHl基因敲除小鼠的胎盘滋养细胞凋亡及胎盘巨细胞层有坏死带及粗纤维化。胎盘界面的SERT可以调节母体血液及胎盘中的5-HT浓度，-Jgnl;3用i出芥血的SERT及5-H1%R&达卜降!.胎盘滋养细胞5-HT的摄取率降低，产加血浆5-HT水平增离GDM的产妇体内胰岛素信号传导缺陷，导致SERT无法与内质网的ERP44分离转移到质膜上，且损害SERT的正常糖基化，影响其摄取效率“5-HT2a受体表达卜降具体意义尚未研究清楚，例如：5HT2a受体改变是否可以改变胎盘前荀精转运体的转运而影响母
17、儿代嗡水平。SERT转运体及5HT2aR的表达下降与妊娠期高血压、胎儿生长受限等并发症及胎儿生长发育之间的关系仍需进一步探索.胎盘中SERT编码的基因为SLC6A4基因，胎盘SLC64基因甲基化与24-28周之间血糖浓度呈负相关，甲基化降低可能影响胎儿的神经系统发育、出生体童及母体的抑郁状态等1阴，仍需要进一步探究不同的甲基化位点改变对母体和胎儿近期及远期影响.Jiudd则认为胎盘部位5HT可能作为种内分泌因子在远处调节母体的啻养物加转运及代谢，在实验中SERT基因敲除小鼠胎盘中的糖转运蛋白也因基（Slc2a5、Slc2a7、Slc5a9和Slc5al0）及脂质代谢基因（APoC）水平上调，且
18、小鼠肠道吸收葡葡树和肽的能力增加.但仍需要泮逆的实险、代谢组学及蛋白组学支持该理论.AIm井OUgluW的作用JH式的：字体：加.J孕前肥胖被认为是妊娠期糖尿病的危险因素,且孕期体重增加是妊娠期勉尿病可以改变的风险因素之一,FaridI在荟萃分析中指出，妊娠期相堀病的风险随着孕前BMl的增加而增加L兆胖产妇体内产生慢性、低浓度炎症,体内的TNF及IL4等炎症因子升高可致母体发生胰岛素抵抗.GDM产妇体内炎症反应的增加可能会上调胎盘色氨酸代谢的犬嗦吟途经，影响胎盘血清素合成，转运至胎儿体内的血消素的变化可影响胎儿的神经系统发育.有学者提出，GDMELL5HT合成限速符TPHI的遗传变异与好廉期的
19、体重增加密切相关，且正常产妇TPHl的SNP与腰围及BMI相关，但TPHl的遗传变异影响妊娠体重的机制尚需要继续研究母体中枢血清素被认为是厌食性神经递成，中板5-HT的失调可改变食欲影响母体肥胖“外周血清本调节脂肪的代谢.肥胖人群中白色脂昉组织表达的HTR2b的信号增加，其可促进脂肪分解，增加外周脂肪的胰岛素抵抗，内脏脂肪细胞中激素敏感性脂肪倍的磷酸化直接激活脂肪分解，胰岛素抵抗增强。Choi因观察到脂肪细胞特异性H（r2b敲除小队对高脂饮食诱导的腴岛素抵抗、内脏脂肪组织炎症和肝脂昉变性具有抵抗力。5HT有待成为治疗孕前肥胖及靛岛素抵抗新的靶点，期待相关药物可改善BMI偏大的人群妊娠结局。3清
20、素相关的抗弊部药物对好娓8尿病的影”带格式的：字体：加租二）目前用产期抑郁症的患病率为6%43%,对与母儿造成了不良的后果。妊娠期间使用抗抑郁的物山类药物主要为选择性5HT再掇取抑制剂LSSRl类药物3去甲肾上腺素和5-HT再摄取双重抑制剂LSNRIS类药物：_及非选择性单胺摄取抑制剂（TCAS）等热物维的作用机制均可以抑制SERT对5-HT的再摄取，维持突触前血清素的浓度，AD类药物也可以改变她E外周内命环5HT水平，抗抑侈药物通过改变外周器官腆岛素抵抗状态、抑制胰岛素分泌等方式影响母体代谢“DandjinOUE在加京大省级数据库妊娠队列中进行奥式病例对照研究中指出使用AD的使用与GDM风险
21、增加相关（ORl.19,95%CI1.08至1.30）.文拉法辛（SNRI）会产妇患好嫌期播尿病的风险蟠加（ORl.27,95%CI1.09至1.49）,在统计学上SSRl类药物与GDM没有观察到明显美联，但Wartko尚在回顾性分析调整混杂偏倚后，认为SSRl类药物舍曲林可髓时妊娠期魄尿病产生影响（RR：1.30,95%CI：0.90-1.88）.日前AD类药物对GDM影响数据的来自于欧美国家，我国需展开大规模研究及荟萃分析探索两者之间关系，为我国孕期使用AD类药物的安全使用提供依据.（,结语一柘福天字体：加粗血清素可通过自分泌、旁分泌及神经体液调节在母体的代谢系统中发挥着更要的作用，对产妇
22、中枢神经系统摄食行为调节、胰岛的适应性改变及外周组织朕岛素抵抗均有影响。血清素的受体种类、功能及调节因素复杂,仍需探索不同受体信号传导在电版母体代谢的作用.日前临床已广泛使用5-HT相关的抗抑例药物治疗用产期抑俄症,其可引起母体Iin糖水平改变，故需产科医生及精神科医生共同评估风险后规范使用。物有更多的基础研浣及检床实验探索血清素在妊娠期糖瓜病发病机制及母儿预后的影响，期待未来有相关药物改善母体代谢平衡.【参考文献】1. MITANCHEZD.YzydorczykC,SiddeekB,e(al.TheOfrSPringOflhediabeticmother-short-andlong-term
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