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1、细菌耐药的分子机制,2023/8/12,新生儿科业务学习资料,2,前言,抗菌药物的发现与应用,使人类寿命至少延长了年。但由于人、畜抗菌药物的过度使用,细菌的耐药率逐年上升,细菌耐药性已成为全球关注的公共卫生问题。专家估计细菌耐药在本世纪对人类生命健康的威胁将不亚于艾滋病、癌症和心血管疾病。,2023/8/12,新生儿科业务学习资料,3,现就细菌耐药分子机制作扼要介绍如下。,2023/8/12,新生儿科业务学习资料,4,一、细菌产抗菌药物钝化酶而致耐药,(一)内酰胺酶类 1.内酰胺酶 2.金属内酰胺酶 3.质粒型头孢菌素酶(二)氨基糖苷类修饰酶,(三)红霉素类钝化酶 红霉素酯酶 红霉素磷酸转移酶
2、 维及尼亚霉素酰基 转移酶(四)氯霉素酰基转移酶,2023/8/12,新生儿科业务学习资料,5,二、细菌产酶(蛋白)保护抗菌药物作用靶位而耐药,(一)核糖体保护蛋白(二)红霉素甲基化酶,2023/8/12,新生儿科业务学习资料,6,三、细菌获得功能取代蛋白(酶)而耐药,(一)(二)连接酶:,2023/8/12,新生儿科业务学习资料,7,四、细菌细胞膜通透性改变导致耐药,2023/8/12,新生儿科业务学习资料,8,五、细菌的主动泵出功能所致耐药,(一)转运蛋白(二)外排泵,2023/8/12,新生儿科业务学习资料,9,六、细菌的抗菌药物作用靶位改变而致耐药,(一)青霉素结合蛋白编码基因突变(二
3、)回旋酶/拓扑异构酶编码基因突变(三)、基因突变,2023/8/12,新生儿科业务学习资料,10,一、细菌产抗菌药物钝化酶而致耐药(一)内酰胺酶类,.内酰胺酶:内酰胺酶最初于世纪年代发现,主要水解青霉素类抗菌药物,由-、-和-基因编码。而后由于内酰胺类药物的过度使用,细菌长期暴露于药物中,编码基因发生突变,产生能同时耐青霉素、头孢菌素代(部分可耐头孢菌素代)药物,被称为超广谱内酰胺酶(ESBLs)。,2023/8/12,新生儿科业务学习资料,11,目前已发现编码基因家族除、外,还有-、等。每个基因家族已发现的基因型有数个、数十个至百余个不等,2023/8/12,新生儿科业务学习资料,12,产菌
4、有大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、产酸克雷伯菌、产气肠杆菌、摩氏摩根菌、奇异变形杆菌、阴沟肠杆菌、鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌等革兰阴性杆菌。,2023/8/12,新生儿科业务学习资料,13,金属内酰胺酶:金属内酰胺酶(MBLs)是数类以金属离子为活性中心的内酰胺酶,能水解青霉素、头孢菌素类和碳青霉烯类药物,能耐内酰胺酶抑制剂。主要编码基因为和基因家族。产菌有鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌和肺炎克雷伯菌。-至-基因表达产物尽管也能水解碳青霉烯类药物,但并不是。,2023/8/12,新生儿科业务学习资料,14,质粒型头孢菌素酶:质粒型头孢菌素酶()能水解青霉素类、头孢菌素类和头霉素类药物。世界各地已发现的酶
5、基因型达种。根据基因同源性可分组或组。常见有、等基因型。产的细菌有肺炎克雷伯菌、大肠埃希菌、奇异变形杆菌等。,2023/8/12,新生儿科业务学习资料,15,以上内酰胺酶绝大多数有质粒、转座子、整合子等可移动性遗传元件介导,因此易于在同种或不同种细菌传播。目前内酰胺酶编码基因命名较紊乱,有以首位感染者的名字命名(源自希腊一名叫的病人名字)、,2023/8/12,新生儿科业务学习资料,16,有以较高水解能力的底物(药物)命名(源自苯唑青霉素,-源自头孢噻肟修饰能强-)、有以首次发现的医院命名(源自沙特医院,源自美国医院)等。,2023/8/12,新生儿科业务学习资料,17,(二)氨基糖苷类修饰酶
6、:,氨基糖苷类修饰酶()可分类:乙酰转移酶,由基因家族编码;核酸转移酶,由基因家族编码;核苷转移酶,由基因家族编码(核苷转移酶曾称腺苷转移酶,由基因家 族编码)。已发现的基因型已超过种。,2023/8/12,新生儿科业务学习资料,18,基因位于多数整合子上,传播迅速。为基因灵敏、特异、快捷的检测方法。,2023/8/12,新生儿科业务学习资料,19,(三)红霉素类钝化酶,红霉素酯酶:肠杆菌可携带、基因表达红霉素酯酶使红霉素酯解失活,基因由质粒介导。此酶产生菌已报道的有大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、变形杆菌等。,2023/8/12,新生儿科业务学习资料,20,红霉素磷酸转移酶:由、基因编码,其表达产
7、物可使红霉素脱氧二甲胺己糖-位置发生磷酸化或糖基化而失活。产此酶菌有肠杆菌和葡萄球菌。,2023/8/12,新生儿科业务学习资料,21,维及尼亚霉素酰基转移酶:此酶在葡萄球菌中由、编码;在肠球菌中有、编码。其表达产物对维及尼亚霉素活性有修饰作用。,2023/8/12,新生儿科业务学习资料,22,(四)氯霉素酰基转移酶:此酶由基因家族编码,其表达产物修饰氯霉素使之失活。+菌、-菌均已发现可产此酶。,2023/8/12,新生儿科业务学习资料,23,二、细菌产酶(蛋白)保护抗菌药物作用靶位而耐药,2023/8/12,新生儿科业务学习资料,24,(一)核糖体保护蛋白,(一)核糖体保护蛋白:核糖体保护蛋
8、白()由基因编码,该蛋白能阻遏四环素与细菌核糖体结合,从而使药物失去作用。淋病奈瑟菌、金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、肺炎链球菌、李斯特菌、加德纳菌均可获得内含基因的质粒而耐四环素。,2023/8/12,新生儿科业务学习资料,25,(二)红霉素甲基化酶,(二)红霉素甲基化酶:红霉素等大环内酯类抗菌药物是通过作用于细菌核糖体基因,抑制细菌蛋白质合成而达到抑菌目的。当细菌获得基因表达红霉素甲基化酶,导致细菌核糖体基因甲基化,红霉素对其作用失效而耐药。,2023/8/12,新生儿科业务学习资料,26,基因家族已超过种基因型。其中是最常见的基因型,已报道有从葡萄球菌属、肠球菌属、奈瑟菌属、链球菌属和肠杆
9、菌属检出该基因。,2023/8/12,新生儿科业务学习资料,27,三、细菌获得功能取代蛋白(酶)而耐药,(一):正常情况下金黄色葡萄球菌只拥有青霉素结合蛋白()。内酰胺酶类药物通过与结合从而阻断细菌细胞壁的合成导致细菌破壁死亡。金黄色葡萄球菌获得基因可表达。与一样具转肽酶活性,在细菌细胞合成中起重要作用,但与内酰胺类药物的结合力极低。,2023/8/12,新生儿科业务学习资料,28,当细菌获得基因并表达后,使用内酰胺类药物尽管可阻断介导的细胞壁合成,但不能阻断的细胞壁合成,细菌仍可生存和繁殖。基因源自松鼠金葡菌,由转座子介导。目前除金黄色葡萄球菌外,表皮葡萄球菌、溶血葡萄球菌也可获得基因而耐全
10、部内酰胺类药物。,2023/8/12,新生儿科业务学习资料,29,(二)连接酶,(二)连接酶:万古霉素等糖肽类药物可与细菌细胞壁成分-丙氨酰-丙氨酸结合,抑制细菌壁肽聚糖的合成。,而耐万古霉素菌株中所获得的或或基因可表达一组功能相似的连接酶,导致合成-丙氨酰-乳酸取代正常的胞壁肽聚糖成分-丙氨酰-丙氨酸,结合至肽聚糖机构中造成对万古霉素耐药。,2023/8/12,新生儿科业务学习资料,30,四、细菌细胞膜通透性改变导致耐药,亚胺培南等抗菌药物需穿透铜绿假单胞菌细胞膜上的微孔方能到达作用的靶位。当铜绿假单胞菌编码微孔蛋白的基因发生缺失突变时,细胞膜上微孔缺失,亚胺培南无法进入胞内而失去作用。其他
11、-杆菌也有类似现象。,2023/8/12,新生儿科业务学习资料,31,五、细菌的主动泵出功能所致耐药,(一)转运蛋白:一些细菌获得编码转运蛋白的基因,如、基因等。它们的编蛋白分别能将四环素、红霉素、氯霉素、喹诺酮类物泵出细菌细胞外而致耐药。此类基因由质粒介。检测阳性即提示为耐药菌。,2023/8/12,新生儿科业务学习资料,32,(二)外排泵:目前对铜绿假单胞菌存在的种外排泵系统研究较多。它们分别为、-外排药物有四环素、喹诺酮类、氯霉素、大环内酯类、新生霉素、利福霉素、浅蓝霉素及内酰胺类(碳青霉烯类除外);、-(外排四环素、氯霉素、喹诺酮类、大环内酯类、第四代头孢、浅蓝霉素);,2023/8/
12、12,新生儿科业务学习资料,33,、-(外排氯霉素、喹诺酮类、碳青霉烯类);、(功能尚不清)。上述系统中编码基因突变、表达异常,均可导致药物外排而耐药。,2023/8/12,新生儿科业务学习资料,34,六、细菌的抗菌药物作用靶位改变而致耐药,(一)青霉素结合蛋白编码基因突变:内酰胺类药物必须先与青霉素结合蛋白()结合方能起抗菌作用。的编码基因()突变导致构象改变,与内酰胺类药物结合力下降而耐药。+和-菌中均存在这一耐药机制。,2023/8/12,新生儿科业务学习资料,35,(二)回旋酶/拓扑异构酶编码基因突变:喹诺酮类药物主要作用于细菌的回旋酶或拓扑异构酶而起抗菌作用。当编码回旋酶的、基因,编
13、码拓扑异构酶的、基因突变,其表达产物的构象改变即可致耐药。,2023/8/12,新生儿科业务学习资料,36,(三)、基因突变:细菌的基因发生突变,氨基糖苷类药物将对其失去作用;基因发生突变,红霉素类将对其失去作用。,2023/8/12,新生儿科业务学习资料,37,一、细菌产抗菌药物钝化酶而致耐药,(一)内酰胺酶类 1.内酰胺酶 同时耐青霉素、头孢菌素代(部分可耐头孢菌素代)药物,被称为超广谱内酰胺酶(ESBLs)2.金属内酰胺酶 MBLs 3.质粒型头孢菌素酶 pAmpC(二)氨基糖苷类修饰酶(),(三)红霉素类钝化酶 红霉素酯酶 红霉素磷酸转移酶 维及尼亚霉素酰基 转移酶(四)氯霉素酰基转移
14、酶,2023/8/12,新生儿科业务学习资料,38,二、细菌产酶(蛋白)保护抗菌药物作用靶位而耐药,(一)核糖体保护蛋白(二)红霉素甲基化酶,2023/8/12,新生儿科业务学习资料,39,三、细菌获得功能取代蛋白(酶)而耐药,(一)(二)连接酶:,2023/8/12,新生儿科业务学习资料,40,四、细菌细胞膜通透性改变导致耐药,2023/8/12,新生儿科业务学习资料,41,五、细菌的主动泵出功能所致耐药,(一)转运蛋白(二)外排泵,2023/8/12,新生儿科业务学习资料,42,六、细菌的抗菌药物作用靶位改变而致耐药,(一)青霉素结合蛋白编码基因突变(二)回旋酶/拓扑异构酶编码基因突变(三)、基因突变,2023/8/12,新生儿科业务学习资料,43,完,
