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1、步长脑心通调脂-抗炎症-保护内皮功能和抗动脉粥样硬化的系列研究,西安交通大学医学院第一附属医院王东琦,动脉粥样硬化的进程,Modified from Pepine,CJ,Am J Card,1998,急性心肌梗死,缺血性中风/短暂性脑缺血,不稳定心绞痛,泡沫细胞,脂质条纹,中间阶段损伤,动脉粥样化,纤维斑块,复合病变破裂,从十几岁开始,从30岁开始,从40岁开始,主要为脂肪积聚,平滑肌细胞和胶原,栓塞 出血,内皮功能不全,周围血管疾病,心脏猝死,稳定性心绞痛,无临床症状,极高危,Lipid lowering with statins UpToDate 13.3 Sep 1,2005,调脂粑目标
2、的目的是 AS-CHD-SCD,动脉粥样硬化的发病机制和危害性,动脉粥样硬化 脂代谢紊乱学说 调脂治疗-脂代谢平衡LDL-oxLDL-foam cell,平滑肌移行,泡末细胞形成,T细胞激活,血小板粘附聚集,白细胞粘附侵入,动脉粥样硬化内皮功能障碍学说 1975-1993RossR创立 动物模型-球囊损伤血管内皮,-屏障功能：血管内与内皮 下组织 之间的屏障作用；-分泌功能：分泌 NO ET，促凝抗凝等；-调节功能：调节血管的收收缩和舒张，调节血压；,动脉粥样硬化慢性炎症学说 1999 Ross R 创立 动物模型 衣原体感染,Ross R.Atherosclerosis is an infl
3、ammatory disease.N Engl J Med.1999;340:115-126.,慢性炎症引起内皮的损伤,高血压 糖尿病 高LDL/TG/TC，低HDL 吸烟 肥胖 少动 高龄 高半胱氨酸血症 高尿酸血症 促凝与抗凝紊乱 交感副交感紊乱 衣原体感染 各种病毒感染 遗传因素MEF2A,1、在各种慢性炎症和危险因素的作用下，氧化修饰的低密度脂蛋白（ox-LDLc）致使内皮损伤，内皮功能障碍。,2、损伤的内皮细胞激活，使单核细胞、血小板在血管内膜表面聚集和粘附。,3、炎症性单核细胞迁移进入内皮下。4、炎症细胞单核细胞和巨噬细胞激活，刺激平滑肌细胞、产生基质金属蛋白酶（MMP）。,Dyn
4、amic Balance of atherosclerosisEric J.Topol:Textbook ofCardiovascular Medicine 2003;Atherosclerosis P.5-11,5、平滑肌细胞迁移进入内皮下组织,形成新的粥样斑块的纤维帽。斑块增大,6、平滑肌细胞迁移进入内皮下组织和粥样斑块的纤维帽。6-7、内皮细胞迁移并且在各种保护因素的作用下形成纤维帽。,8-9、纤维帽在各种促炎症因素下破裂或损害，表面血小板聚集，形成血栓，导致急生冠脉事件。纤维帽破裂或损伤后，血栓形成，在各种保护因素的作用下，在血栓的表面形成新的纤维帽，使急性冠脉事件，得到新的平衡。,D
5、ynamic Balance of atherosclerosis:Eric J.Topol:Textbook of Cardiovascular Medicine 2003;Atherosclerosis P.5-11,步长脑心通,中医药是中华文明的宝库，应当在动脉粥样硬化的防治中有更大的贡献。脑心通是中药复方制剂，由黄芪、丹参、川芎、地龙、水蛭等十六味药物制成，具有益气活血、化瘀通脉的功效。现代药理学证明，该药的主要成分地龙、水蛭有抗血栓形成的作用。川芎有扩管、抑制炎症反应的作用。丹参有降脂、抗炎等多种作用步长脑心通可能在多个环节、广泛领域具有抗动脉粥样硬化的作用。我们借鉴西药研究的手段和
6、经验研究步长脑心通抗动脉粥样硬化的作用原理，试图从西药的角度论证中医药理论，为新药研发开拓新的途径。,动脉粥样硬化是炎性细胞（主要是单核巨噬细胞）吞噬“入侵”动脉壁的“病原性”脂蛋白即oxLDL的慢性炎症反应过程。巨噬细胞表面清道夫受体（SR）尤其是SR-A和CD36 均介导巨噬细胞吞噬oxLDL。其表达量与泡沫细胞的多少及AS的发展进程有密切关系。本研究显示阿托法伐他汀明显抑制SR-A和CD36的表达，较对照组分别降低了63.3%和70.5%。脑心通则轻度抑制两者表达，并呈剂量依赖性，1g/L脑心通使CD36及SR-A表达分别降低22.3%和25%，大约是阿托伐他汀的1/3。,Effects
7、 of Naoxintong and Atorvastatin on on SR-A expression,P0.05 vs.control；P0.05 vs.each group of NXT；P0.05 vs.other groups of NXT,在AS慢性炎症反应过程中，IL-6和TNF-是两个传统的细胞炎症因子，主要由单核巨噬细胞分泌。脑心通抑制IL-6和TNF-分泌，最大抑制效果分别为1mol/L阿托法他汀的32%和33.9%。,P0.01vs.control；P0.01vs.each group of Naoxintong；P0.01vs.other groups of Naox
8、intong,Influences of Naoxintong and Atorvastatin on cell inflammatory reaction promoted by oxLDL,VSMC增殖是AS发生、发展过程中最重要的环节之一。ox-LDL通过诱发一系列与细胞增殖有关的反应，包括增加原癌基因的表达，刺激白细胞介素-1及血小板源性生长因子的产生等，促进VSMC的增殖。本研究结果显示10mg/L的ox-LDL可刺激VSMC增殖，脑心通具有抑制ox-LDL诱导VSMC增殖的作用。,不同药物对VSMC增殖的影响,）,与ox-LDL组相比*P0.01，*P0.05,血管内皮损伤及功能障
9、碍的特征表现为由内皮细胞产生的NO水平降低及所介导的内皮依赖性血管舒张功能受损，同时伴有ET-1含量的增加。脑心通不但能够促进正常状态下的血管内皮细胞NO的表达与释放，而且能够促进损伤状态下的内皮细胞NO表达与释放，在高剂量组尤为明显，呈现出剂量依赖性的趋势和效应。说明脑心通能够促进血管内皮细胞的NO的表达释放而发挥保护性作用，,脑心通对ox-LDL损伤HUVEC前NO分泌量的影响,*P0.01 vs对照组比较；*P0.05 vs对照组比较；a P0.01 vs其余脑心通组比较.,脑心通对ox-LDL损伤HUVEC后NO分泌量的影响,*P0.01 vs ox-LDL组比较；*P0.05 vs
10、ox-LDL组比较；b P0.05 vs其余脑心通组比较,各组动物血脂水平的比较,a 为p0.05，b为p0.01，与8周时相比较;c为p0.05,d为p0,01,与高脂组相比较;e为p0.05,f为p0,01,与辛伐他汀组相比较,图C,图B,图A,肉眼观察可见高脂组腹主动脉内膜苏丹染色显示阳性区广泛,有明显粥样斑块形成,脂质斑块增厚卷曲，弥漫至整个腹主动脉管壁。脑心通治组可见斑块成颗粒状，较薄，面积虽多辛伐他汀组，但显著少于高脂组。,兔腹主动脉苏丹染色（1）A为高脂组，B为脑心通组，C为辛伐他汀组。红色区为粥样脂纹和斑块。,图A,图B,图C,40倍,40倍,40倍,可见高脂组粥样斑块形成，内
11、皮细胞消失，粥样斑块明显增厚，大量无定形坏死物聚集，并可见灶状泡沫细胞及炎细胞浸润，病变累及肌壁浅肌层（图A）。脑心通组斑块厚度较辛伐他汀组增厚，但明显较高脂组薄，由少量泡沫细胞聚集，肌层及外膜无明显异常（图B）。辛伐他汀组斑块最少。,光镜Massons 三色染色（图-3）可见高脂组胶原细胞分布不均，有部分溶解（图A），脑心通组胶原细胞分布较为均匀，几乎没有溶解(图B)，辛伐他汀组胶原细胞分布均匀，位于内膜表面，没有溶解（图C）。,兔腹主动脉切片Massons 三色染色（1040）A为高脂组，B为脑心通组，C为辛伐他汀组。,透射电镜高脂组可见有大量的泡沫细胞形成，胶原纤维排列紊乱，有溶解坏死（图A），脑心通组泡沫细胞较少，胶原纤维排列基本正常（图B）,辛伐他汀组几乎没有泡沫细胞，胶原纤维排列纹理清楚（图C）。,兔腹主动脉透射电镜 A为高脂组，B为脑心通组，C为辛伐他汀组。,谢谢!,
