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1、结缔组织病相关肺动脉高压的治疗,张卓莉 北京大学第一医院风湿免疫科,结缔组织病是PAH的常见病因,系统性硬化症 混合性结缔组织病 系统性红斑狼疮 干燥综合症 大动脉炎 类风湿关节炎,白塞病 肌炎/皮肌炎 韦格纳肉芽肿 结节性多动脉炎 显微镜下多动脉炎 变应性肉芽肿,结缔组织病导致肺高压的主要机制,炎症自身免疫性肺间质病变 血栓形成或栓塞门静脉高压,结缔组织病相关PAH的特点,与特发性PAH相比多为女性年龄更大心输出量更低预后更差,Arthritis Rheum 2006;54(9):3043-50,IPAH,PAH-Scl,生存率 1年 3年 IPAH 97.4%88.6%PAH-Scl 82
2、.5%48.2%,诊断至死亡时间,结缔组织病相关肺动脉高压的治疗,一般性治疗针对结缔组织病的治疗肺动脉高压特异性治疗肺移植,结缔组织病相关肺动脉高压的治疗,一般性治疗针对结缔组织病的治疗肺动脉高压特异性治疗肺移植,7,强心,利尿,吸氧,抗凝,扩血管,抗凝治疗延长病人 的存活时间 调整 INR=23,钙离子拮抗剂 血管紧张素转化酶抑制剂,减轻腹水和水肿改善心功能状态,维持动脉血氧饱和度90,严重右心功能衰竭(心功能或级),传统 治疗,结缔组织病相关肺动脉高压的治疗,一般性治疗针对结缔组织病的治疗肺动脉高压特异性治疗肺移植,Arthritis Rheum 2008;58(2):521-531,单纯
3、免疫抑制治疗能够改善临床与血流动力学,8/16(50%)PAH-SLE/MCTD对免疫抑制治疗有效,PVR wood U/m2,有效病人 无效病人,Sanchez,O.et al.Chest 2006;130:182-189,免疫抑制治疗对结缔组织病PAH病人 临床与血流动力学参数的影响,心功能状态,Sanchez,O.et al.Chest 2006;130:182-189,免疫抑制治疗对CTD-PAH病人生存率的影响,Sanchez,O.et al.Chest 2006;130:182-189,不同种类PAH-CTD对免疫抑制治疗的疗效不同,结缔组织病相关肺动脉高压的治疗,一般性治疗针对结
4、缔组织病的治疗肺动脉高压特异性治疗肺移植,PAH特异性治疗药物,前列环素类似物,依前列醇、依洛前列醇、曲前列环素,内皮素受体拮抗剂,波生坦、西塔生坦、安倍生坦,磷酸二脂酶-5抑制剂,西地那非、伐地那非、他达那非,6分钟步行距离的改变(米),波生坦治疗SLE-PAH改善6分钟步行距离,Mok MY,et al.Bosentan use in systemic lupus erythematosus patients with pulmonary arterial hypertension.Lupus.2007;16(4):279-85,波生坦改善6分钟步行距离,66例CTD相关PAH病人(SSc
5、/SLE/重叠综合症/UCTD)WHO心功能 III 或 IV级 随机、双盲、安慰剂对照（44例波生坦组，22例安慰剂组）随访12-16周,+19.5m95%CI(3.2 to 42.2),2.6m 95%CI(54.0 to 48.7),The KaplanMeier 生存分析,85.9%,73.4%,波生坦延缓PAH/CTD病人的临床恶化时间和生存率,短期疗效：波生坦在一部分CTD相关PAH病人中的疗效优于安慰剂长期疗效：首选波生坦（在部分疗效不佳的病人中联合其他治疗）安全有效,64例病人进入波生坦长期开放研究平均治疗1.60.9年,Denton CP,et al.Bosentan tre
6、atment or PAH related to connective tissue disease:a subgroup analysis of the pivotal clinical trials and their open-label extensions.Ann Rheum Dis.2006;65:1336-40,PAH特异性治疗药物,前列环素类似物,依前列醇、依洛前列醇、曲前列环素,内皮素受体拮抗剂,波生坦、西塔生坦、安倍生坦,磷酸二脂酶-5抑制剂,西地那非、伐地那非、他达那非,依洛前列醇:提高6分钟步行距离,12周时经安慰剂矫正的差=40米(p0.01),基线值：依洛前列醇组=
7、332米；安慰剂组=315米,Olschewski H et al:Inhaled Iloprost for Severe Pulmonary Hypertension.NEJM 2002;347:322-9,依洛前列醇:改善复合主要终点指标,反应百分数,p=0.0033,6分钟步行距离提高10%，同时NYHA功能改善并且病情没有恶化或发生死亡,43%,25%,4%,19%,26%,8%,13%,4%,0%,10%,20%,30%,40%,50%,6分钟步行距离,吸入30分钟后提高10%,NYHA,心脏功能改善,死亡或加重,复合临床终点,依洛前列醇,安慰剂,Olschewski H et al
8、:NEJM 2002;347:322-9,曲前列环素治疗CTD-PAH12周时6MWD的平均变化,90例CTD相关PAH SLE(n=25)弥漫型SSc(n=25)局限型SSc(n=20)MCTD/重叠综合症(n=20)分组 安慰剂组49人 曲前列环素组 41人 结果 试验组：提高2412 m 安慰剂：提高38m,Oudiz RJ,et al.Treprostinil,a prostacyclin analogue,in pulmonary arterial hypertension associated with connective tissue disease.Chest.2004;12
9、6(2):420-7,磷酸二酯酶-5抑制剂-sildenafil(Viagra),vardenafil(Levitra),tadalafil(Cialis),通过选择性抑制磷酸二酯酶5,使环磷酸鸟苷水平增高，引起血管平滑肌松弛和血管扩张，PAP下降。,西地那非,NO,平滑肌细胞,cGMP,血管平滑肌松弛,PDE-5抑制剂可以防止cGMP的降解,PDE-5,*与对照组相比p 0.01,西地那非治疗12周时6MWD的平均变化(95%CI),Badesch DB.Sildenafil for Pulmonary Arterial Hypertension Associated with Connec
10、tive Tissue Disease.J Rheumatol 2007;34:241722,随机双盲、安慰剂对照278例病人结缔组织病 84例SSc 38例SLE 19例其它 27例治疗方案安慰剂西地那非20mg，tid西地那非40mg，tid西地那非80mg，tid,西地那非治疗12周后心脏功能改善至少1个等级的病人百分数,BADESCH DB.Sildenafil for Pulmonary Arterial Hypertension Associated with Connective Tissue Disease.J Rheumatol 2007;34:241722,西地那非治疗12
11、周后心脏功能状态改善,*与安慰剂组相比 p 0.003,西地那非治疗12周时血流动力学参数与基线的变化(95%CI),与安慰剂相比*p 0.05;*p 0.01,BADESCH DB.Sildenafil for Pulmonary Arterial Hypertension Associated with Connective Tissue Disease.J Rheumatol 2007;34:241722,Galie,N.et al.Tadalafil therapy for pulmonary arterial hypertension.Circulation 2009;119:289
12、4-903,由基线至治疗16周时6-MWD的改变值,他达那非治疗PAH,随机、双盲、双模拟、安慰剂对照、多中心、16周临床试验 405例病人，其中CTD相关PAH 95例,Kaplan-Meier分析：他达那非延缓病人临床恶化时间,Galie,N.et al.Tadalafil therapy for pulmonary arterial hypertension.Circulation 2009;119:2894-903,PAH联合治疗,西地那非与波生坦联合治疗,35例病人，年龄5116岁WHO功能III级IPAH 37%；CHD 29%；CTD 17%；APAH 17%所有病人均服用西地那
13、非20-40mg tid同时联合波生坦125mg bid（3-4个月）6-MWT 373124m 395124m，p=0.02,35例病人的6-MWT,西地那非联合波生坦治疗（n=35）,PAP mPAP CI PVR(mmHg)(mmHg)(L/min/m2)(dyn)西地那非 10463222.20.913601440西地那非 11560202.60.611201280波生坦 P 0.70.0010.0010.001,结 论,结缔组织病是导致PAH的重要常见原因结缔组织病相关PAH的预后很差治疗方法传统治疗：钙离子拮抗剂疗效有限针对原发病的治疗部分结缔组织病相关PAH对免疫抑制治疗有效靶向
14、治疗：波生坦、前列环素类似物、西地那非,治疗步骤（建议方案）,PAH-SLE/MCTD,传统治疗(必要时利尿、吸氧，抗凝治疗，INR 2.0-3.0),NYHA,I/II,IV,III(CI3.3L/min/m2),III(CI3.3L/min/m2),单纯免疫抑制治疗,PAH特异性治疗联合免疫抑制治疗,4-6月后评价临床及血流动力学指标,4-6月后评价临床及血流动力学指标,有效,维持治疗(硫唑嘌呤/骁悉),停止免疫抑制治疗，考虑联合治疗,随访临床和血流动力学改变,停止免疫抑制治疗，考虑PAH特异性治疗,无效,有效,无效,Arthritis Rheum 2008;58(2):521-31,Thank You!,北京大学第一医院风湿免疫科 张卓莉,
